CKD患者甲状旁腺功课件

CKD患者甲状旁腺功能亢进症的综合治疗

一.概念：甲状旁腺分泌过多甲状旁腺素(PTH)而引起的钙磷代谢失常。简称甲旁亢。主要表现为骨骼改变、泌尿系结石、高血钙和低血磷等。二.分类：可分为原发性、继发性、三发性和假性四种.原发性甲旁亢病因不明。有报告颈部放射治疗后，发生良性或恶性甲状旁腺和甲状腺瘤发生率为11～25%。有的家族中父女、母子、兄妹均患此病。故本病的发生与放射性照射和遗传有关。三发性甲旁亢系在继发性甲旁亢的基础上，甲状旁腺受到持久和强烈的刺激，增生腺体中的一个或几个可发展为自主性腺瘤，可见于慢性肾功能衰竭。假性甲状旁腺功能亢进症又称异源性或异位PTH增多症。指非甲状旁腺分泌类PTH物质，而产生与原发性甲旁亢相类似的高血钙、低血磷生化改变。既往认为不存在异位分泌PTH，但近来确有个别异位PTH病例报告，系肺小细胞癌、卵巢癌、胸腺癌所致。不论怎样，假性甲状旁腺机能亢进症较罕见。病因及机制和所有的肿瘤一样，病因不明。肺鳞癌、肾细胞癌、卵巢癌、胰腺癌与本病有关。腮腺未分化癌，肾上腺癌、脾淋巴瘤、硬化性血管瘤和间质瘤偶尔也可引起本病。三.发病率终末期肾病目前的发病率快速上升,全球透析人群已从1990年的42万增长为2000年的106万(翻一番),预计20104年将达240余万;而且耗资巨额,80年代2000亿,90年代4500亿,预计20104年将达万余亿，透析患者的依从性和长期生存质量不高，每年透析死亡率仍高过20%。

四.继发性甲状旁腺功能亢进症（SPHT）是CKD患者常见的严重并发症之一：CKD患者长期透析死亡原因主要是慢性并发症,其中继发性甲状旁腺功能亢进又是早发、多发,危害大、治疗难度大的一个并发症。PTH过高严重危害多个靶器官五.CKD：1.什么叫CKD，根据美国KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative(K/DOQI),CKD是基于肾损伤的证据和肾小球滤过率(GFR),而与病因无关。其定义为:①肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3月,可以有或无GFR下降:病理学检查异常;肾损害指标:包括血、尿成分的异常或影像学检测的异常;②GFR<60ml/min/1.73m2≥3月(无论有或无肾损害证据)。符合上述两项标准中的任一项即可诊断。3.CKD常见并发症—继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)1.高磷和低钙的联合作用持续刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低导致PTH的合成和分泌的增加。2.由于肾1,25(OH)羟化酶的下调加重了骨化三醇的缺乏，导致FGF-23的表达升高，也是SHPT诱发因素。3.在SHPT发生的早期，钙敏感受体和维生素D受体的下调所致甲状旁腺细胞不能对钙和/或骨化三醇的缺乏发生相应反应综合作用，这些因素的综合作用导致PTH的升高和SHPT的发生5.CKD时各项指标总的控制目标：2003年K/DOQI指南中指出CKD时矿物质治疗的靶目标值为:血磷控制在1.1～1.8mmol/L,血钙控制在2.14～2.4mmol/L,钙磷乘积<55mg2/dl2，PTH控制150～300pg/ml。其中在25588例HD患者中进行的国际性DOPPS研究发现：PTH≤100pg/ml与心血管死亡增加有关，PTH大于600pg/ml与全因死亡风险增加4-5倍。因为适度增高的PTH对CKD患者维持正常的骨转化非常重要,过度抑制PTH分泌会导致低转运性骨病,反而增加转移性钙化的风险。1.2高磷血症治疗目标值：3～4期CKD血磷在0.9～1.5mmol/L;5期CKD或血液透析、腹膜透析:血磷在1.1～1.8mmol/L。1.3高磷血症治疗规范：1.限制磷摄入:指每日饮食中磷限制在800～1000mg。K/DOQI主张:3～4期CKD时，当血磷>1.5mmol/L、5期肾衰竭血磷>1.8mmol/L时就应限制磷的摄入。2.磷结合剂：CKD3～4期，经限磷后血磷水平不能控制在靶目标内;CKD5期血磷>1.8mmol/L者。主要包括①含钙磷结合剂:首选碳酸钙<1.5g/d,钙总摄入量<2.0g/d,但可致高血钙;②不含钙磷结合剂:当血钙>2.6mmol/L、并伴有严重血管和(或)软组织钙化时可使用。其主要有铝盐(氢氧化铝),使用时应注意铝中毒,需慎用;镁盐(碳酸镁、氢氧化镁),耐受性可能较差;铁盐(右旋糖酐铁、柠檬酸亚铁钠),降磷又补铁可治肾性贫血,有一定应用前景，交联多聚烯丙基胺盐酸盐-司维拉拇(Sevelamer(Renagel)),临床已证明是通过抑制肠道P-Na转运体降低磷吸收而有效降低血磷,耐受性好,副作用小,无致高血钙副作用,是一有价值的新药，但费用较贵，Niceritrol(烟酸戊四醇脂):一种降脂药,也能抑制小肠的钠-磷转运体的活性,降低血磷水平，另外还有碳酸镧(Lanthanum-chroride-hydrate)等。2.低血钙及处理：1.当低钙时，在数分钟内可致甲状旁腺分泌泡中PTH释放增加、PTH泡内降解下降、降解片段重新利用增加及泡内贮存PTH动员增加,从而使PTH释放增加;在数小时或数天内,低钙可致PTH的mRNA转录增加而致蛋白合成增加,这主要是由于PTH基因启动子中负性钙反应元转录后调节,使mRNA稳定性加强所致;在数周或数月内,低钙可使甲状旁腺细胞数目增多,从而引起组织增生。2.当血钙<2.6mmol/L时应予补钙。摄入量:1.0～1.5g元素钙/天。常用钙剂有:①CaCO3:含元素钙40%,可纠正酸中毒,常用;②醋酸钙(结磷钙):含元素钙25%,效果好;③酮酸钙(开同):含酮酸钙,副作用少。1996年,钙敏感受体(CaR)激动剂(calcimimetics)研制成功,此类药物能模仿甚至增强胞外钙离子，对甲状旁腺细胞的作用,属苯烷基胺类化合物,以NPSR-467及NPSR-568为代表。本单位在严重继发性甲状旁腺功能亢进手术切除的甲旁腺细胞中证实CaR的mRNA及蛋白表达明显减少,且在结节性增生中更甚,而用CaR激动剂可使患者SHPT细胞分泌PTH明显降低。美国一些临床研究已证明此药能快速降低高PTH血症,因此是一种有希望的新药。以往的观点，认为补钙就可以预防骨质疏松，目前认为是错误的，据美国，瑞士等6国老人院经过5年的研究，补钙不仅不能降低骨折的发生率，相反经高钙治疗后，患者髋部骨折的发生率上升了50%。人体内钙的平衡可通过低剂量的骨化三醇补充而保持，骨质疏松时骨化三醇的缺乏比钙的不足更为重要，钙剂只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用，而且骨化三醇还可以促进肠道钙的吸收。3.活性VitD的应用：1.VitD在肝脏转化为25-(OH)D3,在肾脏生成1.25(OH)2D3,作用于甲状旁腺细胞,通过细胞核膜上的VitD受体(VDR),调节PTH合成分泌，患慢性肾脏病时,肾合成1.25(OH)2D3能力下降,而且PT细胞VDR明显减少。2.CRF时存在不同程度的1，25-（OH）2D3的不足，使用1，25-（OH）2D3对严重的继发性甲旁亢有效。因为该药还能提高肠钙的吸收。新近还发现，其人工合成的类似物22-氧-1，25-（OH）2D3也能明显地降低实验性肾功能衰竭的大鼠发生继发性甲旁亢时PTH的mRNA水平，可望成为治疗继发性甲旁亢的又一有前途的药物。5.5期CKD、或进行血液透析或腹膜透析患者iPTH>300pg/mL，并且血总钙<2.4mmol/L及血磷<1.5mmol/L时,则可使用活性VitD冲击治疗。1.PTH300-600pg/ml罗盖全®0.5-1.5μg,每周2次,透析后当晚空腹服用。2.PTH600-1000pg/ml罗盖全®1.0-2.0μg，每周2次，3.PTH>1000pg/ml罗盖全®2.0-4.0μg,每周2次。治疗期间血钙>10.2mg/ml,血磷>6.0mg/ml停用骨化三醇，血钙在9.5-10.2mg/ml,减少含钙的磷结合剂用量。血磷5.5-6.0mg/ml,加用碳酸钙餐中口服，iPTH下降到150pg/ml停用罗盖全，iPTH在150-300pg/ml之间，罗盖全®可维持剂量，减量或停用。另外经美国和日本研究，间断性静脉注射钙三醇与口服冲击治疗PTH效果相近。使用VitD的剂量调整：1.PTH低于靶目标或血总钙>2.4mmol/L时,暂停活性VitD,直至iPTH高于靶目标或血总钙<2.4mmol/L,再用原剂量的1/2继续治疗。2.血磷>1.5mmol/L,加用磷结合剂直至血磷降至1.5mmol/L,再用原量的活性VitD治疗。3.如VitD降至最低剂量,则减为隔日1片。4.透析方案调整

1.透析液中钙成份要因人而异,有高钙血症者用低钙透析液有益。2.采用每日短时透析,即每周6天,每天2小时透析,及每日夜间透析,即每周6天,每次8小时,可降低血磷。3.应用透析性能较好聚丙烯透析膜，还能清除未能很好降解的PTH产物。CAPD（腹膜透析）也是治疗高磷血症的好方法。4.透析疗法不仅可以使血中尿素氮、肌酐降低，还可纠正血中钙磷变化，透析液中适宜的钙浓度，可以提高血钙，抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期应用，否则可产生软骨病和精神失常。5.一般常规HD主要清除尿素氮，肌酐等小分子水溶性毒物，不能清除中分子，大分子以及蛋白结合毒素等，PTH的分子量为9000，并且在血中的浓度偏低，浓度梯度较小，通过扩散的清除效果差，所以HD的清除效果差，而HP（血液灌流）的主要成分是活性炭，可通过大孔树脂吸附PTH，并且有很大的表面积，故而吸附作用十分强大，对PTH有很强的吸附作用，二者的联合可以清除大部分的尿毒症毒素，而且操作简单，只要在透析器前串联上一个灌流器即可，每月接受一次就可以。5.手术治疗-甲状旁腺切除术(PTX)：1.手术指征:K/DOQI规定严重甲状旁腺功能亢进患者持续性血iPTH>800pg/mL,伴高钙和(或)高磷血症,且对药物包括活性VitD冲击治疗抵抗者。2.甲状旁腺超声、ECT、MRI检查证明甲状旁腺增大者。3.PTX方式推荐用甲状旁腺全切加自体移植术,其优点是复发率较次全切除明显低(5%比25%)。4.一般血iPTH可在术后24小时迅速下降至100pg/mL,骨痛、皮肤瘙痒明显改善,长期随访贫血、心功能、血脂均有明显好转,最长已达7年以上,效果良好。5.术后血钙的检测，①血离子钙<0.9mmol/L或总钙<1.8mmo/L时,开始以1～2mg/kg/h元素钙的速率静脉补葡萄糖酸钙,使离子钙维持在1.2～1.4mmo/L。②当血钙稳定时应逐渐减少葡萄糖酸钙用量;③同时给予碳酸钙1～2g/次,3次/天及钙三醇0.25～2.0μg/d,维持离子钙在正常范围;④如术前使用磷结合剂,需按血磷水平停药或减量,少数磷过低时,甚至需补充磷制剂;⑤术后行无肝素血液透析1～2周。6.手术并发症不多见,主要有:①喉返神经损伤;②手术切除不完全,近期内复发;③全切后移植片成活不满意,造成低PTH。这些在有经验单位多数可避免。6.小结1.继发性甲状旁腺功能亢进在CKD早期GFR<60ml/min时就可有