天然药物化学-第二十九章-胰岛素及口服降血糖药课件

本次课的主要内容：一、胰岛素的药理作用、临床用途、不良反应二、常用的口服降糖药三、磺酰脲类、双胍类降糖药的临床应用第二十九章胰岛素及口服降血糖药糖尿病：是胰岛素分泌障碍或是胰高血糖素过多所致的代谢紊乱性疾病。以慢性高血糖为主要表现，伴有糖尿、多饮、多尿、多食、消瘦的一种临床综合症可分为：①Ⅰ型糖尿病（IDDM，胰岛素依赖型）。胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏。必须用胰岛素治疗。②Ⅱ型糖尿病（NIDDM，非胰岛素依赖型）。由于β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗，多数经严格控制饮食或用口服降血糖药。占患者总数的95%以上。药物：胰岛素、口服降糖药（磺酰脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药）概述：第一节胰岛素是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素。【体内过程】易被肠道消化酶破坏，口服无效，必须注射给药（皮下、静脉注射）。皮下吸收迅速，尤以前臂外侧和腹壁明显。与血浆蛋白结合率低，起效快，半衰期约10分钟，作用可维持数小时。按作用时间长短分三类：短效类：普通胰岛素。中效类：无定形胰岛素锌悬液、低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素。长效类：精蛋白锌胰岛素、结晶胰岛素锌悬液。胰岛素调节糖代谢，使血糖维持正常水平，对脂肪和蛋白质代谢也有影响。1.对糖代谢的影响：使血糖去路增加、来源减少，从而降低血糖。加速葡萄糖的氧化和酵解促进糖原的合成和贮存抑制糖原分解和异生【药理作用】【临床应用】糖尿病：①I型糖尿病（IDDM，胰岛素依赖型）。②II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者，以及口服降糖药不能耐受者，最终需用胰岛素作联合治疗或替代治疗。③合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。给药后应随时根据血糖、尿糖的变化调整用量。2．糖尿病急性并发症

如糖尿病酮症酸中毒或糖尿病性昏迷。酮症酸中毒应立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常。对昏迷患者的治疗原则是立即静脉滴注足量短效胰岛素，以纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾。3.其他：与ATP及辅酶A组成能量合剂用于Ⅱ型糖尿病合并肺结核、肿瘤、肝硬化、心衰等消耗性疾病患者的辅助治疗，以增加食欲、恢复体力。【不良反应】低血糖反应：原因：胰岛素过量，未按时按量进餐或运动过多，多见于消瘦或病情严重者。水平：正常水平100mg%降到70~80mg%时，出现饥饿感、脉频、出汗、心悸、烦躁等先兆症状；当降到2.77mg%以下可出现共济失调、震颤、昏迷或惊厥、休克，甚至死亡。注意及早发现和摄食，或饮用糖水等。严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。2.过敏反应

胰岛素制剂有抗原性，可产生相应抗体及过敏反应。必要时用H1-R阻断剂或糖皮质激素处理。轻者出现注射部位瘙痒、肿胀、红斑，少数出现荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克。3.胰岛素耐受性（胰岛素抵抗）病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但胰岛素的生物效应明显降低。分为：（1）急性型：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态时，血中抗胰岛素物质增多引起的。（2）慢性型：指每日需要胰岛素200u以上且无并发症者。5．局部反应皮下注射时，会发生表面发红，久用皮下脂肪萎缩、硬结。4.反应性高血糖用量略超，引起调节机制的代偿反应，如生长激素、AD、胰高血糖素和糖皮质激素分泌增加而形成高血糖，也可出现糖尿至酮尿，易被误认为胰岛素用量不足而得不到正确处理。药物分类：磺酰脲类药、双胍类药、α葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药及非磺酰脲类胰岛素促分泌药共五类。特点：口服易吸收，作用慢而弱，只适合用于轻、中度糖尿病病人，不能完全代替胰岛素。第二节┃口服降血糖药

一、磺酰脲类药

药物：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特（达美康）。体内过程：口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高。肝内代谢，经肾排泄。但氯磺丙脲由肾小管分泌排泄，作用时间长。【药理作用】降血糖特点:（1）直接作用胰岛β细胞，刺激内源性胰岛素释放。对胰岛功能完全丧失者或切除胰腺的无效。（2）增强靶细胞对胰岛素的敏感性，减少胰高血糖素分泌。机制：与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，促钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐作用及胰岛素的释放。2.抗利尿作用：氯磺丙脲促抗利尿激素分泌，有抗利尿作用，用于尿崩症。甲苯磺丁脲无此作用。3.对凝血功能的影响：第三代磺酰脲类（格列齐特）使BPC数目减少，粘附力减弱，纤溶酶原活性增加。对预防或减轻糖尿病微血管并发症有一定作用。【临床应用】1.糖尿病：用于胰岛功能尚存在的II型糖尿病饮食控制无效者。2.尿崩症：氯磺丙脲【不良反应】1.常见有胃肠道反应，过敏反应、血小板减少、溶血性贫血、肝损害等，需要定期检查肝功能和血象。老年及肾功能不良的糖尿病不宜用氯磺丙脲。2.中枢反应：大剂量出现嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱。3.低血糖：少见，但易突发严重低血糖，引起不可逆的脑损伤，由于引起的低血糖属持久性，需要反复注射葡萄糖解救。药物相互作用

血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖代表药物：苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵，）、甲福明（二甲双胍）。体内过程：甲福明口服易吸收，不与血浆蛋白结合，肝代谢少，大部分以原型从尿中排出。半衰期2-3小时。作用特点：对正常人几乎无作用，对糖尿病人使血糖明显降低。其降糖作用不依赖胰岛β细胞的功能。二、双胍类可能机制：①

增加组织对G.S的摄取和利用。②

减少肝细胞糖异生，降低G.S吸收。③

增加胰岛素与其R结合。④

降低血中胰高血糖素水平。临床应用：轻、中度糖尿病。主要对单用饮食控制无效，尤其是肥胖病例。常与磺酰脲类或胰岛素合用。若单用磺酰脲类无效者加用本药。【不良反应】较磺酰脲类多见。1.一般反应：厌食、口苦、口腔金属味、胃肠刺激，减量或停药后消失。2.低血糖症：初期用药可出现，因此宜从小剂量开始逐渐加大剂量。3.乳酸血症及酮症：发现酮尿立即检查血糖，以区别是病情加重还是双胍类的毒性。【禁忌症】

慢性心、肝、肾疾病患者及孕妇禁用。由于本类药物毒性大，现已少用。三.

葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药:阿波卡糖（拜糖平）等机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量单独应用或与其他降糖药合