第二十一章-药物制剂的稳定性课件

概念稳定性：指药物在体外发生变化的难易程度。物理稳定性：结晶成长、乳剂分层化学稳定性：含量变化、色泽变化生物学稳定性：微生物污染腐败研究意义保证制剂的安全有效；合理设计剂型；预测制剂的有效期；提高经济效益。第一节概述

一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。

随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。二、研究药物制剂稳定性的任务

药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章节已作了介绍，故本章不再赘述。1.反应级数：

-dC/dt=kcn零级反应：n=0,C=C0-k0t一级反应：n=1，lgC=kt/2.303+lgC0

基础2.温度对反应速率的影响：

Arrhenius方程：k=Ae-E/RT

lgk=E/2.303RT+lgA三、药物稳定性的化学动力学基础

（一）反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。1.零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为

（21-2）

积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t式中，Co——t=0时反应物浓度；C——t时反应物的浓度；ko——零级速率常数，其量纲为[浓度].[时间]-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。2.一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为 （21-4）积分式为lgC=+lgCo或C=Coe-kt

式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。

通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。

(21-6)对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。

(21-7)如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。（二）温度对反应速率的影响与药物稳定性预测

1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式

(21-8)式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为lg

k=+lgA或

lg (21-9)化学动力学基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指药物分解一半时所需时间有效期是指制剂中的药物分解10％所需时间（三）药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg

k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表11-1动力学数据表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg

k=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃时的k

lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定，详见本章第六节。水解酯类、酰胺类、甙类氧化酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物其他异构化反应、光学异构化几何异构化第二节制剂中药物化学降解途径一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。

盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。

对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反应来处理。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2O+COOH2HCl++HOCH2CH2N(C2H5)2

H2NH2N（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。

氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。在pH2~7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定。在pH2以下或8以上水解作用加速。而且在pH>8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合。（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。

本品在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步：第二步链传播：RO+O2ROO第一步

链开始形成

过氧化根ROO从有机物中夺取H形成氢过氧化物：ROO+RHROOH+R金属离子能催化此传播过程。第三步为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。（一）酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。（二）烯醇类药物维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。（三）其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。三、其它反应（一）异构化

异构化一般分光学异构化(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。

1.光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。

差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。2.

几何异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。（三）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。

第三节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界因素两个方面来讨论。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。

（一）pH的影响许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：

lgk=lgkH+

pH一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值，对此可用醌与氢醌的例子说明.根据Nernst方程

E=E0+pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的pH见表21-1。

表21-1一些药物的最稳定pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0（二）广义酸碱催化的影响按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。

为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。（三）溶剂的影响对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方程可以说明非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性的影响。

lgk=lgk

式中，k——速度常数；——介电常数；k——溶剂=时的速度常数。对于一个给定系统在固定温度下K是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙二醇（60%），可使注射液稳定性提高。25C时的t0.9可达1年左右。（四）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：

lgk=lgko+1.02ZAZB(21-10)式中，k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(=0)时的速度常数；——离子强度；ZAZB——溶液中药物所带的电荷。以lgk对作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。根据(11-15)式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图11-3中①线），如青霉素在磷酸缓冲液中（pH=6.8）的水解速度

随离子强度的增加而增加。如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低（即图21-1中③线）。如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响（图21-1中②线）。lgk-lgk0图21-1.离子强度对反速度的影响（五）表面活性剂的影响一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH—进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。

一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。如表21-2所示，硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。

润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表21-230C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。（一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程（见本章，式11-5），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。

（二）光线的影响光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，临床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降[2]。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。硝普钠的光降解过程，有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2—、NO3—等。光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。（三）空气（氧）的影响大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。因此，对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表11-5，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。

此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性药液中可析出硫的细粒：

S2O32-+2H+H2SO3+S故只能用于碱性药液中，如磺胺类注射液。

油溶性抗氧剂如BHA、BHT等，用于油溶性维生素类（如维生素A、D）制剂，有较好效果。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂精制时若将其除去，就不易保存。抗氧剂的研究进展，可参看有关综述[3]。

抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%水溶性抗氧剂

亚硫酸钠Na2SO30.1~0.2亚硫酸氢钠NaHSO30.1~0.2焦亚硫酸钠Na2S2O50.1~0.2甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1硫代硫酸钠Na2S2O30.1硫脲0.05~0.1维生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂

叔丁基对羟基茴香醚(BHA)0.005~0.02二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02培酸丙酯(PG)0.05~0.1生育酚

0.05-0.5使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。早有报道亚硫酸氢盐可以与邻对-羟基苯甲醇衍生物发生反应。如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物[4]。有人建议肾上腺素注射液处方中用焦亚硫酸钠用量由0.2%降低到0.02%，并将pH由3.4调到3.0，则产品稳定性可以提高。此外亚硫酸钠在pH5左右可使维生素B1（盐酸硫胺）分解失效，亚硫酸氢盐也能使氯霉素失去活性。还应注意甘露醇、酚类，醛类、酮类物质可降低亚硫酸盐类的活性。

（四）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。为方便起见，我们也在外界因素的影响这部分讨论。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10000倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。

要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。（五）湿度和水分的影响湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%[5]，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。研究水分对药物稳定性影响的实验设计，关键是加入水的方法，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的水分含量。然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。（六）包装材料的影响包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品。药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要，在注射剂一章中，将进一步讨论。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题，有透气性、透湿性、吸着性。包装材料的选择十分重要,高密度聚乙烯,刚性、表面硬度、拉伸强度增大，熔点、软化点上升,水蒸汽与气体透过速度下降,一般片剂,胶囊剂的包装,可采用高密度聚乙烯定型容器。但装液体制剂要慎重,曾有药厂用高密度聚乙烯塑料瓶盛装清热二号口服液发生药品变质情况,应引起注意橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择。三、药物制剂稳定化的其它方法前面结合影响因素对药物制剂稳定化也作了相应的讨论，但有些方法还不能概括，故在此作进一步的讨论。（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成膜剂。例如将硝酸甘油做成片剂，易产生内迁移现象，降低药物含量的均匀性，国内一些单位将其试制成膜剂，增加了稳定性。2.制成微囊或包合物某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，一些药厂采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。（二）制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。一、稳定性试验的目的和基本要求（一）稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验测定药品的有效期。第四节药物制剂稳定性试验方法（二）稳定性试验的基本要求1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；2.原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10000片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应达25000-50000片,有条件的研究单位也可考虑。3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。二、稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目见表21-2：

剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。酊剂性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。三、稳定性试验常用方法（一）影响因素试验影响因素试验（强化试验stresstesting）在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。1.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。2.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.5~60C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25C）。3.强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。

（二）加速试验加速试验(Acceleratedtesting)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25~40C相对湿度64%~61.5%）进行加速试验，时间仍为