常见肿瘤标志物的临床应用

关于常见肿瘤标志物的临床应用第1页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三本章主要内容Access2检测菜单介绍肿瘤标志物基础知识肿瘤标志物临床应用贝克曼肿瘤标志物检测WHOPSA&HybritechPSA第2页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三什么是肿瘤标志物?肿瘤标志物由肿瘤细胞合成、释放或是机体受肿瘤刺激后产生的大分子物质（大部分是糖蛋白或脂蛋白）。他们在外周血和/或其它体液中的表达和浓度变化与恶性肿瘤的发生、发展关系密切。第3页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物特异性肿瘤标志物正常基本不存在，只在患某种特定肿瘤时，才会显著升高。辅助性肿瘤标志物正常情况下可由某种机体组织产生，而在类似组织发生肿瘤时，含量急剧升高。高危病人的早期筛查、肿瘤确诊病人的疗效观察和预后分析或许可作肿瘤的诊断之用第4页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物在临床上的主要用途临床用途概念解释举例筛查在普通人群中进行，测出可能得肿瘤的人群PSA，AFP早期诊断用一些特征，如年龄，种族，家族史来查出可能的肿瘤病人PSA监测监测患者病情发展和治疗效果CEA预后可预判肿瘤的恶性程度（等级）和病人存活时间PSA，CEA第5页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志用作诊断的几个关键敏感性特异性阳性预期值阴性预期值第6页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肺CEA,SCC/NSE,CA19-9肝AFP,Ferritin血b2-微球蛋白结，直肠CEA,CA19-9,CA50前列腺PAP,PSA睾丸b-hCG,AFP,SP-1甲状腺CEA,降钙素,甲状腺球蛋白

食道SCC乳房CEA,CA15-3,性激素受体胃CA72-4,CA50胰腺CA19-9卵巢CEA,CA125AFP,hCG宫颈SCC神经5-HIAA头，颈SCC第7页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三对理想肿瘤指标的要求高(临床)特异性

高灵敏度组织特异性与肿瘤分型和肿瘤质地有关与预后相关可靠的检测值第8页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物的临床应用基本指南EuropegrouponTumorMarkersNationalAcademyofclinicalBiochemistryAmericanSocietyofClinicalOncology第9页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三例如

NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议

1．雌激素和孕激素受体的状况被用于判断乳腺癌病人是否对激素治疗（如tamoxifen）产生应答。ASCO（美国临床肿瘤协会）临床实践指导原则同意对绝经前和绝经后的乳腺癌病人初次就诊时就定量检测这些受体的水平。只有在活检组织的样品量不可能进行受体定量检测的情况下才进行免疫组织化学分析。不能提供新鲜组织时，也可使用石蜡包埋的组织进行免疫化学分析。

2．雌激素和孕激素受体水平为30～35fmol/mg提取蛋白时，制订临床治疗方案对测定结果总不精确度的要求是10～20%；而雌激素和孕激素受体水平>100fmol/mg提取蛋白时，测定结果总不精确度的要求则为30～40%。

3．ASCO临床实践指导原则认为应对绝经前和绝经后的乳腺癌转移病人进行雌激素和孕激素受体的定量测定，以帮助制订临床治疗方案。只有当活检组织不可能进行受体定量检测时才能进行免疫组织化学分析。

4．CA15-3或BR27.29的测定对于经治疗后无症状的Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者病情复发的早期诊断具有重要意义。乳腺癌病人的高CA15-3水平指示存在肿瘤转移。

5．体循环中CA15-3浓度的降低指示病人的治疗应答良好；而CA15-3浓度的持续或升高则指示患者病情发展或治疗应答不佳。因此建议用CA15-3跟踪乳腺癌病人的临床情况。另外，EGTM还建议同时检测CEA进行肿瘤转移的早期诊断。

6．由于在其他的恶性和非恶性疾病中也可见CA15-3水平的升高，因此ASCO临床实践指导原则规定不能仅使用CA15-3进行乳腺癌的诊断和病情确定。

7．BR27.29的临床应用仅限于有进一步病变的乳腺癌患者的随访。8．应在分离出血清后立即进行CA15-3的检测。血清样本贮存于4℃可稳定24小时。建议将血清贮存于-20℃（短期）或-70℃（长期），以备复试时使用。若需要长期贮存，则不应使用分离胶（CA15-3在分离胶的存在下表现出明显的不稳定）。第10页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三关于筛查由于肿瘤标志物的灵敏度和特异性未达“理想”的标准，因此使肿瘤标志物用于筛查受到限制。肿瘤标志物一般不适宜对无症状的人群进行筛查，但某些肿瘤标志物可考虑用于高危人群的筛查，例如：AFP在乙肝HBsAg携带者和肝硬化患者中，PSA在50岁以上男性人群中。第11页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三实行筛查的原则用肿瘤标志物进行筛查考虑如下原则：应十分清楚该肿瘤的发病率该肿瘤标志物能检测出早期肿瘤测定方法的灵敏度，特异性和重复性良好该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效普查所需费用能被接受第12页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三关于定位由于绝大多数肿瘤标志物无器官特异性，因此基本上不能对肿瘤进行定位但极少数肿瘤标志物如PSA、PAP可考虑对器官定位第13页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三关于确诊第14页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三关于分期大多数肿瘤标志物与疾病分期有关几乎所有肿瘤标志物在癌症晚期时呈现较高的浓度肿瘤标志物浓度与肿瘤大小之间通常存在着关联但是不同期的肿瘤其肿瘤标志物浓度范围极广，且互相重叠第15页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三分期执行的限制不能根据个体测得值来判断肿瘤大小不能以肿瘤标志物浓度来指示各期肿瘤第16页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三关于疗效监测肿瘤标志物最重要的价值是疗效监测。有助于评价手术、放疗或药物等治疗是否有效，并可指导用药由于并非同一器官的肿瘤均表达相同的肿瘤标志物，为了确定何种肿瘤标志物适宜监测治疗，应在手术前检测一组肿瘤标志物，然后选择升高的肿瘤标志物作为监测指标第17页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三疗效监测评价标准目前尚无一种能被普遍认可的、用肿瘤标志物浓度评价治疗有效性的标准，但可参照下列方案无效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降<50%改善：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降>50%有效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降>90%显效：肿瘤标志物浓度下降至临界值以下第18页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三关于预后肿瘤标志物的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关术前肿瘤标志物浓度增加，术后浓度降低，表示这些肿瘤标志物对此肿瘤具有预后价值结肠癌时CEA浓度、非何杰金淋巴瘤（特别是多发性骨髓瘤）时β2微球蛋白、卵巢癌时CA125等有预后价值第19页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物浓度检测的影响因素体内影响因素A肿瘤本身表达、合成、释放和分泌，以及肿瘤的大小及播散B取血时患者体位及肿瘤标志本身代谢程度C肝肾衰竭、胆汁淤积导致肿瘤标志浓度增高D药物和化疗制剂使肿瘤标志释放E特殊如医源性检查对PSA，吸烟对CEA的影响

体外干扰因素A储存条件B取血和离心之间的时间C溶血和黄疸D皮肤与样品管接触E唾液污染标本，尤其对CA199F药物相互作用G人抗鼠Ig抗体（HAMA）：对于某些接受鼠免疫球蛋白注射治疗的个体或是与动物接触密切的人身上产生第20页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物浓度变化的解释浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新提高，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移浓度下降到正常水平一段时间（数月）后，重新增加，提示复发或转移第21页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物浓度变化的解释如化疗、放疗或手术后立即测定肿瘤标志物浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致化疗、放疗或手术后肿瘤标志物重新恒定升高，可能表示治疗无效，应尽可能改用其它治疗方式第22页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三CEA(mg/L)10220102100300500100300500days肿瘤消除肿瘤复发肿瘤转移肿瘤恶化abcd(1020)(63)常见肿瘤标志物变化趋势第23页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物联合检测更有效同一肿瘤可含有一种或多种肿瘤标志物不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的肿瘤标志物，也有不同的肿瘤标志物选择一些特异性较高的肿瘤标志物联合测定某一肿瘤，有利于提高阳性检出率合理选用肿瘤标志物常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移第24页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三常用组合测试的方法顺序检测，即一个实验完成后，根据检测的结果进行另一个实验。在所有实验中皆为阳性结果的患者才算阳性，在此应考虑所选试验的检测顺序，以取得最佳效益平列检测，即同时对所有患者进行所有试验的检测。只要其中一个（或几个）试验为阳性结果的患者即为阳性，第25页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三*有用(1)初步的临床数据**重要(2)同样可用于治疗选择***非常重要(3)较高的灵敏度,在临床复发前提前显示肿瘤标记物的临床使用参照表第26页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物常用组合第27页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三(1)对有发展的肿瘤和预后差的肿瘤需更多频率的监测(2)所有的肿瘤指标一个月内必须复测,不管其值何时升高(3)病人的基准控制值推荐肿瘤病人监测参考时间表第28页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三临界值制定的标准根据金标准确定病人和对照组二组例数相似的人群，并测出各组的实验数据使用该实验室数据的不同区域值来区分阳性和阴性的不同分界点，并分别计算其灵敏度和特异性绘制ROC曲线，最接近左上角的点即为最佳诊断临界值。其灵敏度和特异性最好第29页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三灵敏度/特异性理想状态健康个体肿瘤病人灵敏度100%特异性~60%特异性100%灵敏度~50%灵敏度增加特异性增加假阴性假阳性Cut-off设置cutoff值在此处用于筛查分析设置cutoff值在此处如果错误诊断带来的花费很高设置cutoff值在此处为了最少化错误结果第30页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三标志物A标志物B灵敏度[%]特异性[%]好的区分能力无区分能力ROC曲线第31页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三设置边界区良好的肿瘤标志物的特异性达95%，并以此值来考虑灵敏度如果几种肿瘤标志物对某一肿瘤具有大致相当的灵敏度，应选择最高特异性的肿瘤标志物如考虑良性疾病肿瘤标志物升高的因素，而特异性保持不变，在原临界值外将值略微升高，设置边界区如结果值在边界区内应进一步明确诊断第32页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三有关PPV和NPV的解释PPV：阳性预测值--表示在诊断实验结果为阳性的人群中，真正肿瘤患者所占的百分率。NPV：阴性预测值—表示在诊断实验结果为阴性的人群中，非肿瘤疾病患者所占的百分率。PPV与NPV不仅与灵敏度与特异性有关，还与人群的患病率有关某一肿瘤标志物的灵敏度、特异性、PPV、NPV不是固定不变的，而是依赖于选定的临界值选择临界值时，不能同时提高灵敏度和特异性将临界值提高，可增加特异性，但灵敏度随之降低；反之，将临界值降低，则灵敏度提高，但特异性下降第33页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三关于不同厂家之间试剂的使用同一病人在使用不同试剂盒有时结果差异极大，原因是：标准品的不一致使用的抗体抗同一抗原的不同位点即使同一抗体也可能抗原的异质性（如原发肿瘤转移后，失去原有抗原性而停止分泌原有的肿瘤抗原）基质效应的影响在疗效评价中造成肿瘤缓解或进展的假象（尤其出现在使用前一种试剂盒测定的值作为后一种试剂盒测定的参考值）当使用新试剂盒时应对病人样品进行2~3次对照测定第34页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三Access主要肿瘤标志物参考值AFP<9ng/mlCEA<10ng/mlCA125<35U/mlCA153<31.3U/mlCA199<35U/ml总PSA<4.0ng/ml第35页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物概要名称生化特性分子量发生部位病征说明甲胎蛋白糖蛋白，4%糖－70,000卵黄囊，胚胎肝监测妊娠，诊断及监测原发性肝癌及干细胞肿瘤疗程及疗效肝炎疾病可使短暂升高癌胚抗原糖蛋白，45－60%糖－180,000胚胎及胎儿肠粘膜监测结直肠癌、胃癌、乳腺癌和支气管癌病程及疗效5%吸烟者检测可高出正常，肝炎疾病可使短暂升高前列腺特异性抗原糖蛋白，前列腺分泌－36,000前列腺分泌腺管前列腺癌具有组织特异性，但不是肿瘤特异，癌患者多高于10人绒毛膜促性腺激素糖蛋白激素，由两个非共价结合的亚单位组成α，ßΑ:14,000ß:24,000胎盘合体滋奍层，滋奍层组织中的胚细胞肿瘤，合体滋奍层巨细胞非精原细胞瘤胚芽细胞肿瘤（48－86%）睾丸或胎盘绒毛膜肿瘤（100%)第36页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤标志物概要CA125糖蛋白，以卵巢癌细胞免疫所获单克隆抗体所证实－200,000卵巢癌（膜结合物），胎儿和成人支气管正常上皮细胞监测卵巢癌病程及疗效来源于体腔上皮细胞衍生物的分化抗原，米勒氏管上皮，特异性低CA153糖蛋白，由两个单克隆抗体所证实115D8：400,000DF3：290,000乳腺癌细胞和某些上皮细胞监测乳腺癌疗效与CEA联合检测CA199糖脂，半抗原抗原：36,000粘蛋白：106D各种肿瘤，在胎儿胃肠道上皮细胞，许多粘膜细胞胰腺癌结直肠肿瘤标志的第二选择第37页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三CEACA19.9CA15.3AFPCA125

第一个FDA认可的产品(TPSA和FPSA)

最宽的检测线性范围

极佳的批间重现性(双单克隆抗体检测技术)

准确,可靠的结果(全点定标,等分子检测)

较少的分析干扰(多种分析模式和封闭试剂使用)

最佳的检测灵敏度

BCI肿瘤标志物特点游离PSA总PSA

符合临床使用标准

减少试剂浪费,保证结果准确

符合监测指标的要求

符合比值计算的要求

避免错误结果出现

符合手术治疗判断指标要求第38页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三

2022/10/14PSA和游离PSA的临床应用(Hybritech)第39页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三临床主要用途PSA和fPSA可用于前列腺肿瘤病人的治疗管理PSA和fPSA可用于检测前列腺肿瘤PSA和fPSA可用于区分前列腺肿瘤和良性的前列腺肥大（BPH）第40页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三肿瘤的可能性

基于PSA和%FPSA的结果

(男性没有疑似DRE阳性的结果,任何年龄段)

%FPSA可用于男性，PSA值在4~10ng/mL时的风险分层:PSA肿瘤的可能性%fPSA肿瘤的可能性0-2ng/mL1%0-10%56%2-4ng/mL15%10-15%28%4-10ng/mL25%15-20%20%>10ng/mL>50%20-25%16%>25%8%AdaptedfromCatalonaetal.JAMA1998;279:1542-1547第41页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三PSA是三种腺体激肽释放酶（glandularkallikreins）的一种hK1(肾,唾液，胰腺),与PSA有60%氨基酸同源性hK2(前列腺),与PSA有80%氨基酸同源性hK3(前列腺,PSA)PSA由正常，良性增生或肿瘤前列腺细胞分泌并释放进入精液有少量的PSA会进入血液生理学:PSA可溶解精液中的胶状蛋白质，增加精子的运动能力什么是PSA?第42页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三

组成模式: -- 1-Antichymotrypsin 2-Macroglobulin

（α1-抗凝乳蛋白）（α2-巨球蛋白）

分子量(kDa): 33 100 780

免疫活性?

有 有 无

结构图示:

比例: 5-50% 50-95% ?

又名:

FreePSAComplexedPSA OccultPSA

f-PSAPSA-ACTPSA-AMGPSAMGPSAACTPSA总的免疫活性PSAPSA在血清中存在的形式第43页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三Rittenhouseet.al.,CritRevClinLabSci,35,275-368PSA具有前列腺特异性，但没有肿瘤特异性第44页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三PSA临床应用监测前列腺肿瘤的复发

与直肠指检(DRE)一起辅助检测前列腺肿瘤第45页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三前列腺肿瘤的检测前列腺肿瘤的预后手术控制术后监测PSA的临床意义第46页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三前列腺肿瘤监测图：

举例PSA(ng/mL)0.1时间彻底的前列腺切除术RadicalProstatectomy无疾病迹象复发术前第47页，共53页，2022年，5月20日，13点26分，星期三内容

CEA

PSA组织特异性 无 有相关肿瘤 有 无低值检测范围要求 无临床需要 重要阳性预见值 <<10% >30%肿瘤类型 许多 一种抗原同源性 有 有