抗菌药物的合理应用(辛华雯)课件

抗菌药物的合理应用广州军区武汉总医院辛华雯我国抗菌药物使用现状1.抗菌药物临床应用品种多

我国已上市抗菌药物共计1800余个品种。美国仅批准6种喹诺酮类药物上市，我国为20余种，其中多数在美国和欧洲被严重风险警示。2.使用率高三级医院：70%二级医院：80%一级医院：90%Ⅰ类切口：96.9%英国：22%,美国：20%3.使用强度大

DDDs>804.用药水平低，药物应用结构和用药方法不合理我国抗菌药物使用总量前三位:喹诺酮类、三代头孢和二代头孢欧洲国家主要品种：青霉素、红霉素、阿莫西林、哌拉西林、头孢呋辛等。新型抗菌药物使用量与应用频率非常低抗菌药物不合理使用的危害诱导细菌耐药产生，导致治疗失败。导致大量ADR，危及生命安全。浪费医疗资源，增加患者的负担。抗菌药物临床疗效降低青霉素、磺胺类、红霉素等抗菌活性不足过去的20%。头孢菌素类抗菌活性与上市初比较降低了20-80%，三代头孢降低了40%以上，在世界范围罕见。喹诺酮类：临床应用极为广泛，耐药现状非常突出，其疗效仅为上市初的30%-40%。有关文件《抗菌药物临床应用指导原则》

2004年8月颁布卫医发〔2004〕285号卫生部开展抗菌药物专项整治活动！（2011-2013年）有关文件2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案

2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案《抗菌药物临床应用管理办法》（卫生部令第84号）2012年4月24日发布有关文件抗菌药物临床应用专项整治活动成效

1.医疗机构抗菌药物临床应用管理制度不断完善。

医疗机构普遍建立了比较完善的抗菌药物临床应用管理制度，落实“院长是第一责任人”要求，层层落实工作目标；加强相关学科建设，完善抗菌药物临床应用技术支撑体系；建立抗菌药物动态监测和预警机制。抗菌药物临床应用专项整治活动成效2.医务人员用药行为进一步规范，抗菌药物合理应用水平不断提高

门诊、住院患者抗菌药物使用率明显下降，使用强度有所降低，微生物送检率逐步提高；清洁切口手术预防使用抗菌药物比例下降明显，品种选择、用药时机和疗程合理率明显提高，一代头孢菌素使用比例明显上升，三、四代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物使用比例明显下降。医务人员抗菌药物使用行为进一步规范。疾病治愈抗菌药物不合理应用：不良反应增多细菌耐药性增长治疗失败

抗菌药物、致病原与机体相互关系机体抗菌药物致病原抗菌作用耐药吸收分布代谢排泄感良反应不染吞噬免疫主要内容1.抗菌药物的分类2.抗菌药物品种的合理选择3.PK/PD理论与抗菌药物的合理应用4.不同致病原感染的治疗5.外科手术的预防用药6.特殊病理状况下抗菌药物的合理应用7.抗菌药物的不良反应抗菌药物的分类抗菌药物的分类1.β-内酰胺类2.氨基糖苷类3.四环素类4.大环内酯类5.氯霉素类6.糖肽类7.林可霉素类8.喹诺酮类9.多粘菌素类10.磺胺类11.硝基咪唑类12.硝基呋喃类13.其他抗菌药物品种的

合理选择发病情况发病场所原发病灶基础疾病病原菌选药细菌耐药状况经验用药（≠随意用药）铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌属鲍曼不动杆菌其它医院获得性肺炎第二代或第三代头孢菌素±大环内酯β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类±大环内酯轻中症氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林广谱β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）碳青霉烯类重症经验用药（≠随意用药）药物抗菌作用特点抗菌谱抗菌活性各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌对β-内酰胺酶的稳定性一代＋＋＋＋耐青霉素酶二代＋＋＋＋耐青霉素酶+头孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋AmpC酶+部分ESBLs经验用药（≠随意用药）

各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋新头孢西丁头孢他定头孢噻肟头孢吡肟金葡菌++++++++++++++化脓链球菌+++++++++++++++肺炎链球菌+++++++++++++粪肠球菌－－－－－－－－大肠埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌属++++++++++++++++肠杆菌属－－－－－+++++粘质沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血杆菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不动杆菌属－－－－－+-+铜绿假单胞菌－－－－－++-+++嗜麦芽窄食单胞菌－－－－－+-+类杆菌－－－－++-+－碳青霉烯类四代泰能美平克倍宁头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１

帕尼培南/倍他米隆２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋

G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不动＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厌氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超广谱酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特点血血肝胆肝胆毒副作用神经、肾脏轻肾脏>美平轻出血肝损引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用剂量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5

几种强有力广谱抗菌药物的比较经验用药（≠随意用药）吸收体内过程特点分布代谢排泄第三代头孢菌素比较头孢他啶CAZ头孢曲松CTRX头孢噻肟CTX头孢哌酮CPZ半衰期（hr）1.7821.7蛋白结合率（%）10-179535-4590抗肠杆菌科+++++~++++++++抗铜绿假单胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厌氧菌—+++排泄肾肝、胆体内代谢和肾肝、胆组织浓度高部位骨、腹腔、皮肤、CSF皮肤、CSF、肝、胆、腹水骨、CSF肝、胆、子宫、副鼻窦对β-内酰胺酶稳定性耐耐耐不耐

骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度

前列腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度

浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物体内特殊生理屏障经验用药（≠随意用药）严重感染（败血症

等）：降阶梯治疗，先选择强烈、广谱、有效的抗菌药物。重拳出击，全面覆盖根据药敏结果选药尽早留取标本，查明感染病原。获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。广谱：改用窄谱、敏感的药目标治疗了解细菌耐药情况1熟悉抗菌药物的天然耐药谱2了解国内、本地区、本单位的细菌耐药情况3避免使用耐药性高的药物革兰阳性菌（63085株，30.3%）2009年全国细菌耐药监测结果革兰阴性菌(145123株，69.7%）金黄色葡萄球菌(18588株)耐药率(%)

MRSA和MSSA耐药率比较2006-2009年金黄色葡萄球菌耐药率比较粪肠球菌(7045株)耐药率(%)嗜麦芽窄食单胞菌在全国检出率较高，可能跟碳青霉烯类使用较多有关，需要引起警惕。常见阴性杆菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌）对氟喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星）呈现高耐药率（30%-70%），38号文件特别提出对该类药物临床使用指导意见。不同抗菌药物对不同致病菌耐药率相差较大，因此临床药敏检测及药物选择非常重要。

细菌耐药的临床对策

寻找新的抗感染药物限制人以外的使用加强抗感染药物临床管理合理使用抗感染药物加强医院感染的管理新药越来越少减少对人类的影响分级使用减少抗生素选择性压力减少耐药菌株院内传播《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发（2009）38号氟喹诺酮类药物的临床应用肠道感染社区获得性泌尿系统感染社区获得性呼吸系统感染经验性治疗其余感染参照药敏或本地区耐药监测结果采取干预措施细菌耐药率＞30%＞40%＞50%＞75%通报本院暂停使用慎重经验用药参照药敏品种更换一般观察72h重症观察48h品种和方案调整某医院外科治疗一胆囊炎患者，7天使用了5种抗菌药，有的仅用一天就换药。品种更换抗菌药物的联合应用指征

1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5.由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。

抗菌药物错误联用

两者有相同毒性，两者抗菌谱等同，两者作用于细菌同一靶位。PK/PD理论与

抗菌药物的合理应用AUCCmaxCminT1/2PK参数药动学/药效学（Pharmacokinetics/PharmacodynamicsPK/PD）MICMBCPAEPD参数不能反映抗菌药物杀菌的动态过程PK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMIC根据PK/PD特点选药抗菌药物浓度依赖型时间依赖型Cmax/MIC依赖型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基苷类抗生素属此类，基于此，每日一次用药。AUC/MIC和峰浓度依赖型：AUC0-24h/MIC＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹诺酮类药物属此类。浓度依赖型抗菌药物抗菌药物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg365左氧氟沙星500mg3-624-48加替沙星400mg17140莫西沙星400mg27302四种喹诺酮类药物在肺等组织中的药物浓度与血浆浓度之比大于1四种喹诺酮对肺炎链球菌的PK/PD参数时间依赖型抗菌药物抗菌作用主要决定于药物浓度超过MIC的时间，即T>MIC越大,抗菌作用越好。如β内酰胺类。只有血中药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T＞MIC）超过给药间隔的40%（如青霉素，每天三次，间隔时间8小时，8小时的40%为3.2小时）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。如何使β-内酰胺类达到最大药效？增加剂量多次给药延长输注时间？！！！！头孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰浓度有所增加，但疗效并未成倍增加，因为T>MIC没有增加β-内酰胺类关注对细菌作用的时间无效，血培养持续阳性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液体，VD，3/日有效，血培养阴转金葡菌感染氯唑西林6g+1000ml液体，VD，1/日T＞MIC延长剂量和给药间隔不变输注时间：0.5→3hT>MIC延长30－40％如何使β-内酰胺类达到最大药效？特点与分类代表药物投药方法时间依赖杀菌作用非浓度依赖无PAE青霉素类第一、二、三代头孢菌素，氨曲南缩短投药间隔，尽量延长T>MIC时间浓度依赖有较好PAE氨基苷类喹诺酮类提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日应用一次（氨基苷类）介于二者之间杀菌作用非浓度依赖有一定PAE碳青霉烯类，第四代头孢，大环内酯，林可霉素，万古霉素介于二者之间时间与浓度依赖性抗菌药物的区分克林霉素1.8g，VD，1/日。哌拉西林/舒巴坦，9g，VD，1次/日。临床实例剂量和给药间隔错误给药剂量和给药间隔错误头孢唑林2g，VD，1/日头孢唑林3g，VD，1/日头孢地嗪3g,VD，1/日头孢甲肟3g,VD，1/日头孢孟多3g,VD，1/日头孢匹胺3g,VD，1/日替卡西林/克拉维酸6.4g,VD，1/日患者，男，76岁，因“腰腿痛伴活动受限2月，加重伴不能行走2天”入院。入院第5天行“后路减压椎弓根螺钉系统矫形术”。手术当天胸片示：左侧胸水，疑左下肺感染。手术当天始给予克林霉素1.8g，VD，1/日，头孢地嗪钠3g，VD，2/日。应用抗生素4天后临床药师会诊。典型病例治疗天数12345678910111213克林霉素1.8g,VD,1/日0.6g,VD,3/日（t1/23h）头孢地嗪3g,VD,2/日1.5g,VD,3/日（t1/22.5h）体温（℃）37.0-37.5体温正常白细胞11.3，N：89.6%14.8，N：82.2%11，N：66.8%会诊不同致病原感染的治疗

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）多重耐药：β-内酰胺类，氨基糖苷类，喹诺酮类，大环内酯类。耐药机制：①靶位青霉素结合蛋白（PBP）发生了变异；②产生大量的β-内酰胺酶。MRSA感染的药物治疗万古霉素疗效肯定。时间依赖性抗生素为了减轻耳肾毒性，避免短时高浓度滴注，静脉滴注时间不应短于1h，如有可能可延长至2-4h。有条件时应进行血药浓度监测。MRSA感染的药物治疗替考拉宁：疗效同万古霉素，毒副作用小，半衰期长（45-100h）。中枢感染无效。万古霉素可与磷霉素、利福平、氨基糖苷类、喹诺酮类合用。夫西地酸利奈唑胺产超广谱β-内酰胺酶G-杆菌（ESBLs）院内感染的主要原因与头孢菌素类的过度使用有关产AmpCβ-内酰胺酶G-杆菌ESBLs菌株治疗方法不能使用β-内酰胺类抗生素使用β-内酰胺类抗生素+酶抑制剂氨基糖苷类、喹诺酮类头霉素类（头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦）氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢）最有效的是碳青霉烯类产AmpC酶G-杆菌感染的治疗使用第四代头孢菌素，不能使用其他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素+酶抑制剂效果不佳碳青霉烯类氨基糖苷类、喹诺酮类？铜绿假单胞菌院内感染的常见致病菌耐药率高耐药机制复杂可选的药少治疗困难13720株铜绿假单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟铜绿假单胞菌感染的治疗药敏试验指导用药酰脲类抗生素（哌拉西林）氨基糖苷类（庆大、妥布、阿米卡星）三代头孢（头孢哌酮、头孢他啶）四代头孢喹诺酮类碳青霉烯类外科手术预防用药清洁手术（Ⅰ类切口）

手术野为人体无菌部位,局部无炎症,无损伤,也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术野无污染，通常不需预防应用抗菌药物。卫生部等检查必查的Ⅰ类切口手术甲状腺手术乳腺手术疝修补术清洁-污染手术（Ⅱ类切口）

上下呼吸道、上下消化道、泌尿生殖道手术、或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经直肠手术、开放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，此类手术需预防应用抗菌药物。病例上误写成Ⅰ类切口声带息肉摘除术全喉切除术+气管切开术鼻侧切开鼻窦肿瘤切除术痔切除术剖腹探查术病例上误写成Ⅰ类切口输尿管切开取石术膀胱切开取石术经尿道膀胱颈扩张术输尿管镜碎石术经尿道前列腺切除术输尿管探查术病例上误写成Ⅰ类切口肺叶切除术肺脓肿引流术食管癌根治术剖宫产术等妇产科手术污染手术（Ⅲ类切口）由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创已造成手术野严重污染的手术。需预防应用抗菌药物。感染手术（Ⅳ类切口）术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔、腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防用药范畴。不同切口感染率Ⅰ类切口：1%Ⅱ类切口：7%Ⅲ类切口：20%Ⅳ类切口：40%外科手术预防用药目的

预防手术后切口感染清洁-污染或污染手术后手术部位感染术后可能发生的全身性感染。抗菌药物的选择为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。

外科手术预防用药基本原则

给药方法：接受清洁手术者，在术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。外科手术预防用药基本原则

给药方法：手术时间较短(<2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术用药3-7天。外科手术预防用药基本原则

常见手术预防用抗菌药物表手术类型预防用药选择心脏手术头孢唑啉或头孢拉定；头孢呋辛神经外科手术头孢唑啉或头孢拉定；头孢曲松血管外科手术头孢唑啉或头孢拉定乳房手术头孢唑啉或头孢拉定头颈外科手术头孢唑啉或头孢拉定经口咽部黏膜切口的大手术头孢唑啉（或头孢拉定）+甲硝唑腹外疝外科手术头孢唑啉或头孢拉定应用植入物或假体的手术头孢唑啉或头孢拉定；头孢呋辛矫形外科手术头孢拉定或头孢唑啉；头孢呋辛胸外科手术（食管、肺）头孢唑啉或头孢拉定；头孢呋辛；头孢曲松胃十二指肠手术头孢呋辛；头孢美唑胆道手术头孢曲松或头孢哌酮；头孢呋辛阑尾手术头孢呋辛或头孢噻肟；+甲硝唑结、直肠手术头孢曲松或头孢呋辛或头孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科手术头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑特殊病理状况下

抗菌药物的合理应用1尽量避免用肾毒性抗菌药物。2选用无肾毒或肾毒性低的抗菌药物。3调整给药剂量及方法。肾功能减退患者抗菌药物的应用

肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量

红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者

青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用

氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者

四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外典型病例患者，女，85岁，呼吸机相关肺炎。痰培养+药敏：粪肠球菌，对万古敏感。BUN17.5mmol/L，Cr149μmol/L简化MDRD公式：GFR（ml/min）=175×Pcr-1.234（mg/dl）×age-0.179×0.79计算GFR：32.66ml/min万古霉素日剂量0.5g/24h治疗天数123456789万古霉素0.5VD1/日

0.5VD1/日

0.5VD1/日

Cr（μmol/ml）149

123万古霉素浓度

峰39.3μg/ml

谷18.3μg/ml

谷10.8μg/ml抗菌药物的不良反应

湖北省2010年药品不良反应监测报告2010年ADR总计15085例湖北省2010年ADR报告涉及给药途径湖北省2010年ADR报告前6位药品不良反应的表现例数皮疹11肝功能异常5肾功能异常7（急性肾衰4例）胃肠道反应2发热1静脉炎12008年某医院19例克林霉素不良反应的表现5例克林霉素相关严重ADR的情况用法不良反应名称后果克林霉素1.8g+250mlNS，VD，1/日×2天血尿；皮疹；肝功能损害导致住院克林霉素+帕珠沙星，静滴3天，剂量不详急性肾衰；皮疹导致住院克林霉素1.8g，VD，1/日×2天，联用氨曲南2g，VD，2/日×2天急性肾衰住院时间延长克林霉素1.8g，VD，1/日×2天肝功异常、血尿、急性肾衰住院时间延长克林霉素1.8g+10%GS250ml，VD，1/日×1天，联用头孢甲肟2g，VD，2/日溶血性贫血，急性肾衰住院时间延长案例克林霉素1.8g+250ml溶媒0.5h内滴注完毕滴注结束时猝死滴速60mg/min滴速20mg/min可致死正确用法：0.6g+100mlNS或5%GS，VD，2-3/日案例配伍禁忌头孢曲松钠含钙剂白色浑浊液静滴后死亡+抗菌药物ADR监测的部分图片典型病例

环丙沙星＋诺氟沙星

过敏性紫癜急性肾功能衰竭病情概述患者，女，67岁。急性胃肠炎入院。晚间23:00用0.2%环丙沙星注射液100ml静滴，口服诺氟沙星0.2g，3/日。次日8:00再用环丙沙星静滴。第1次输液时感手背及面部发痒，第2次输液后即刻出现双面颊、双手背、双下肢、双足对称性出血性紫癜，尿量减少（<500ml/24h）。白细胞12.3×109/L，中性91%，Plt37×109/LBUN20.25mmol/L，Cr278.7μmol/L。大便潜血试验阳性。诊断：①药物性血小板减少性紫癜②急性肾功能衰竭③急性胃肠炎分析喹诺酮Ⅱ型变态反应（细胞毒型变态反应）过敏性紫癜累及皮肤、胃肠道、关节、肾1去除致敏原。2合理使