慢性乙型肝炎的防治

慢性乙型肝炎防治指南

流行病学、预防、自然史和诊断1HBV传播方式HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）母婴及性接触传播。血和血制品传播：由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。经破损的皮肤粘膜传播：主要由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等。2母婴传播：主要发生在围生(产)期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ)，随着乙肝疫苗或和HBIG联合应用，母婴传播已大为减少[18]。性接触传播：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高(Ⅰ)。其他：如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ)。HBV传播方式3HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。HBV传播方式4乙肝预防措施包括

乙型肝炎疫苗预防切断传播途径意外暴露HBV后预防对患者和携带者的管理5现有的国产及进口基因重组乙肝疫苗6新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费1992.01.012002.01.01HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币2005.06.01新生儿HBV疫苗接种完全免费乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法2009.04.09《全国15岁以下儿童乙肝疫苗免疫项目实施方案》：对全国15岁以下人群补种乙肝疫苗2010.12.10《中国成人乙肝免疫应用技术指南》编写工作在北京启动7乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.《2010版慢性乙型肝炎防治指南》.中国病毒病杂志,2011,1:9-23乙型肝炎疫苗的接种对象8“对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早(最好在出生后12h内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37,38](II-3)”新生儿乙型肝炎疫苗免疫“对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5g重组酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗免疫”9“对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5g或10g重组酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20g重组酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗。”中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.《2010版慢性乙型肝炎防治指南》.中国病毒病杂志,2011,1:9-23新生儿乙型肝炎疫苗免疫1020µg与10µg乙型肝炎疫苗接种成人后免疫效果比较*Engerix-BHBV疫苗11不同剂量乙肝疫苗接种成人后阳转率比较国家食品药品监督管理局药品注册批件.60微克重组乙型肝炎(酵母)疫苗说明书12接种乙型肝炎疫苗后抗-HBs持续阳性人群的比例(随访18年)*为接种18年后抗-HBsGMT值1000为高应答，占76.5%100-999为中应答，占35.4%10-99为低应答，占23.5%抗-HBs持续阳性的人群比例(%)204060801002468101214161820年1000*100~999*10~99*76.5%35.4%23.5%13

HBsAg阳性母亲能否哺乳？《指南》指出：“新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40-41](III)。”AlthoughHBsAghasbeendetectedinmultiplebodyfluids,onlyserum,semen,andsalivahavebeendemonstratedtobeinfectious(40,41)研究表明，HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染HBV的危险性14HBVDNA,(IU/mL)>2x105

>大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg阳性阳性阴性阴性ALT正常增高或者波动正常增高或者波动慢性HBV感染的自然史肝组织学无明显异常,或轻度炎症纤维化中度或严重炎症、纤维化快速进展无炎症或仅有轻度炎症中度或严重炎症、肝纤维化临床诊断慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活动性HBsAg携带者HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化发生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg阴转无无1-2%/年无15慢性HBV感染免疫耐受期可能长期稳定06121824303642485460随访（月）平均HBVDNA载量(Log10拷贝/mL)108642084.2%感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维化分期香港57例免疫耐受期患者的5年随访HuiCK,etal.Hepatology,2007,46:395-40116免疫清除期-慢性乙型肝炎

HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎17高ALT水平获得更高的

HBeAg自发血清清除>60%ALT>5xULN的患者随访18个月获得自发HBeAg清除随访(月)x≤1xULN1-1.5xULN1.5-2.5xULN2.5-5.0xULN5.0-10.0xULN10.0-25.0xULN>25.0xULNxx自发HBeAg清除(%)03691215181009080706050403020100-10xxx18肝硬化例数

%/年HBeAg(+)1

509 3

35 2.4(+)(+)2

134

6.8

3.5(+)(-)2

74

6.8

1.5HBeAg血清转换3

269

8.6

21

0.9状态例数随访(年)免疫清除期-非活动（低复制）期HBeAg清除和转换降低了肝硬化发生的几率19慢性乙型肝炎肝硬化

代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：比较和诊断代偿性肝硬化CTPA生化学或肝细胞合成功能障碍血液学检查脾功能亢进影像学门静脉高压症组织学肝硬化代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期2040岁以后发生的HBeAg血清学转换仍有较高的肝硬化化发生率对240例基线ALT正常的HBeAg阳性的患者HBeAg血清学转换的自然过程的长期研究21慢性HBV感染中严重的炎症活动

促进了疾病的发展3233例香港慢性HBV感染者，随访29月肝硬化相关并发症:腹水，自发性细菌性腹膜炎,食道静脉曲张出血,HCC*P<.0001vsALT<0.5xULN.†P<.05vsALT<0.5xULN.并发症发生的危险(%)3020100随访(月)030609012015018040ALT>1to2xULN*ALT>2to6xULN*ALT0.5-1.0xULN*ALT>6xULN†ALT<0.5xULN22低复制期部分感染者HBsAg阴转随访初始年龄(岁)例数随访人年HBAg阴转人数HBsAg阴转率(年)<305105936460.77%30-3989098691061.07%40–493943880641.65%501711582291.83%总计1965212672451.15%23未治疗的HBV感染者25-年存活率0806040200510152025低复制再活动的HBeAg阴性慢性乙型肝炎持续HBeAg阳性慢性乙型肝炎时间(年)存活率(%)100

低复制期HBV感染者预后良好240 2 4 6 8101214Years未发生HBsAg阴转20406080HBsAg阴转P<0.001309例慢性乙型肝炎肝硬化患者，随访5.7年0100存活率(%)

HBsAg阴转改善了存活率25未治疗的HBV感染者25-年存活率0806040200510152025低复制再活动的HBeAg阴性慢性乙型肝炎持续HBeAg阳性慢性乙型肝炎时间(年)存活率(%)100低复制期，部分HBV感染者再活动26HBeAg血清转换后的不同结局24%HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBVDNA阳性5%不确定67%持续缓解33%ALT增高

(>2xULN)4%逆转为HBeAg阳性自发性HBeAg清除(N=283)27HBVDNA,(IU/mL)>2x105大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg阳性阳性阴性阴性ALT正常增高或者波动正常增高或者波动慢性HBV感染的自然史肝组织学无明显异常,或轻度炎症纤维化中度或严重炎症、纤维化快速进展无炎症或仅有轻度炎症中度或严重炎症、肝纤维化临床诊断慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活动性HBsAg携带者HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化发生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg阴转无无1-2%/年无抗病毒治疗抗病毒治疗28影响肝硬化或肝细胞肝癌的危险因素宿主因素年龄>40岁男性家族史临床肝硬化HCV共感染病毒因素HBVDNA高载量HBeAg

阳性基因型C其他嗜酒肥胖,糖尿病29HBVDNA高载量是肝硬化发生的重要相关因素§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.0011.0×106cps/ml1.0-9.9×105cps/ml1.0-9.9×104cps/ml300-9.9×103cps/ml300cps/ml30HBVDNA载量促进HCC的发生血清HBVDNA

(copies/mL)感染者数随访人年发生HCC数发生率(/100,000)调整HR*

(95%CI)<300(LOQ)87310,154111081.0300–9.9x103116113,518151111.1(0.5–2.3)1.0–9.9x1046437404222972.3(1.1–4.9)†1.0–9.9x1053493845379626.6(3.3-13.1)‡≥1.0x10662768587911526.1(2.9-12.7)‡*根据性别，年龄，饮酒和吸烟的嗜好†P=0.02‡P<0.001P<0.001ChenCJetal.JAMA2006;295(1):65-73.311.0×105cps/ml1.0-9.9×104cps/ml

1.0×104cps/mlHBVDNA高载量是肝癌发生的重要相关因素3653例感染者，30-65岁HBsAg阳性1991和1992开始随访32HBeAg、ALT与慢性HBV感染中

肝癌的发生有关

HBsAg HBeAg ALT RelativeRisk

-- -- 正常 1 -- -- 升高 5.4 + -- 正常 10.3 + -- 升高 29.3 + + 正常 61.3 + + 升高 10933HBVDNA,(IU/mL)>2x105大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg阳性阳性阴性阴性ALT正常增高或者波动正常增高或者波动慢性HBV感染的自然史肝组织学无明显异常,或轻度炎症纤维化中度或严重炎症、纤维化快速进展无炎症或仅有轻度炎症中度或严重炎症、肝纤维化临床诊断慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活动性HBsAg携带者HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化发生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg阴转无无1-2%/年无抗病毒治疗抗病毒治疗监测监测34HBV基因型对疾病进展的影响基因型C与基因型B比