毒理学 第五讲课件

药物毒理学杨芳青海大学医学院药学系

天然药物化学硕士研究生联系电话五讲第七章药物对呼吸系统的毒性作用第一节呼吸系统毒性的生理基础第二节药物呼吸系统毒性作用机制第八章药物对神经系统的毒性作用第一节神经系统结构、功能与特点

第二节神经系统毒性作用类型与机制LOGO一、药物引起呼吸系统毒性的生理基础三部分（图7-1）：鼻咽部气管-支气管部分呼吸部分（包括鼻甲、会厌、声门以及咽和喉）（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）LOGO呼吸膜（图7-2）分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮图7-2呼吸膜示意图一、药物引起呼吸系统毒性的生理基础LOGO肺脏对药物易感的因素1.肺与外界有很大的接触表面；2.肺的血流量大，不经呼吸道吸收的药物，也可随血液到达肺部；3.在肺组织中氧的浓度极高，肺脏又能使一些药物代谢转化成活性物质。一、药物引起呼吸系统毒性的生理基础肺毒物作用的主要部位1.毛细血管内皮细胞2.无纤毛的支气管上皮细胞（Clara细胞）3.纤毛上皮细胞4.I、II型肺泡上皮细胞LOGO二、药物引起呼吸系统毒性机制药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。吸收气体毒性作用的形成，取决于它在呼吸道沉积的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）LOGO微粒沉积药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。直径：>10um者鼻粘膜直径：5—10um者气管和支气管直径：1—5um者呼吸道深部小部分肺泡直径：<1um者肺泡二、药物引起呼吸系统毒性机制LOGO影响因素：呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时）气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）清除清除机制清除系统1）鼻咽和支气管纤毛运输系统粘液纤毛清除机制2）肺泡运输系统肺泡巨噬细胞二、药物引起呼吸系统毒性机制LOGO三、药物对呼吸系统毒性作用的分类药物对呼吸系统损害的类型急性：表现为呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水肿慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤等（一）气道反应部位：气管和大支气管应用：支气管激发试验参与介质：cGMP（环磷酸鸟甘）、cAMP（环磷酸腺甘）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质LOGO2、药源性红斑狼疮样肺炎红斑狼疮是一种多系统、多器官受累的自身免疫性疾病。其免疫学病理基础主要为免疫复合物沉积在肺泡壁导致肺实质纤维化，肺间质小血管非特异性炎症及出血，肺透明膜形成及肺毛细血管栓塞性坏死，胸膜渗出等。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类LOGO3、药物间质性肺炎病变部位：肺泡壁及肺泡周围组织。发病机制：变态反应和细胞损伤。肺间质内血管渗透性增加，局部渗液增多造成肺间质水肿。很多化疗药物可引起该损害，包括烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、甲环亚硝脲、博莱霉素、丝裂霉素。抗代谢药物如氨甲喋呤、阿糖胞苷，其他还有长春新碱、长春花碱等。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类LOGO（四）药物性肺纤维化病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多部位：肺泡间质；小气道三、药物对呼吸系统毒性作用的分类（五）药物性哮喘药物性哮喘机制与过敏性哮喘极为相似，主要是患者对某种药物的敏感性。药物以抗原，半抗原参与机体的变态反应过程的，没有机体的敏感性就不容易发生过敏反应。但并非所有的药物性哮喘都是通过对药物产生过敏反应而引起的，如β-受体阻滞剂是通过阻滞β2受体，导致支气管痉挛，哮喘发作。LOGO三、药物对呼吸系统毒性作用的分类（六）药物性肺水肿部位：呼吸膜机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加后果：肺结构和功能的急性损伤；水肿消退后遗留的异常。评价指标：肺含水量的测定（七）药物性肺栓塞某些化疗药物如环磷酰胺、氨甲蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少而形成血栓；口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成

LOGO（八）药物性肺出血抗凝血药如肝素、枸橼酸钠及双香豆素等和酶类药物如链激酶、尿激酶等可引起血液系统凝血异常而导致肺出血。奎尼丁可通过变态反应机制引起血小板减少，也可引起血痰。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类（九）药物性肺癌可能机制：1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；2）活性氧引起DNA损害研究手段：1）肿瘤组织的检测；2）人支气管细胞培养LOGO（十二）中药导致的肺部疾病

中药可致多种药源性肺部疾病，其形成机制较为复杂，主要与过敏反应及毒副作用有关。同一种药物在不同的个体可引起不同的肺损害反应，同一临床表现也可由不同药物所致，各类临床表现之间可相互重叠。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类LOGO呼吸道症状由轻到重主要表现为咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭。

可引起呼吸道症状的中药有：青鱼胆、肉桂、两面针等可引起咳嗽；六神丸、小活络丸、半夏等中毒表现为声嘶、胸闷，呼吸困难；苍耳子、百部、山豆根、瓜蒂可致呼吸衰竭；马钱子、钩吻、藜芦、曼陀罗中毒时可影响延髓呼吸中枢引起呼吸困难至呼吸衰竭；五味子、罂粟壳、全蝎可引起呼吸抑制等。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类LOGO第一节神经系统结构、功能与特点脊髓脑神经系统周围神经系统中枢神经系统控制情绪、思维、运动、神经内分泌和免疫系统的信息LOGO神经元即神经细胞，是神经系统结构与功能的基本单位。

胞体神经元突起树突轴突（神经纤维）中间神经元运动神经元感觉神经元神经内分泌神经元第一节神经系统结构、功能与特点LOGO中枢神经胶质细胞星形胶质细胞少突胶质细胞小胶质细胞与神经代谢、修复和神经元损伤有关具有神经元的维护作用具有吞噬作用

周围神经胶质细胞：神经膜细胞(Schwanncell，雪旺细胞)、卫星细胞(satellitecell)第一节神经系统结构、功能与特点LOGO一、血脑屏障第一节神经系统结构、功能与特点a.血-脑细胞屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑脊液-脑细胞屏障

AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑脊液图8-1血脑屏障示意图

LOGO二、能量需求

神经细胞具有传导电冲动的特点，必须保持和反复重建离子梯度，以适应膜除极化和复极化的需要，需要较高能量，因而神经系统的新陈代谢较快；正常人脑占体重的2.5%，血供占15%，耗氧量占全身的20%，每100g脑组织每分钟供血量50ml，耗氧3.5ml，耗糖5.5mg，故缺氧、缺血和低血糖很容易引起NS功能损伤。

第一节神经系统结构、功能与特点LOGO第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制一、按神经组织结构损害分类神经元损害轴索损害髓鞘损害影响神经递质功能LOGO第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO（一）神经元损害第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO（二）轴索损害以轴索本身做为毒性原发部位引起的中毒性神经障碍。分类：（1）CNS轴索变性：不可再生；原因：受损的髓鞘释放抑制因子，而形成疤痕。（2）PNS轴索变性：可再生；原因：神经胶质细胞和巨噬细胞可营造再生的环境第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO临床症状：在轴索行程最远端的腿和手的感觉和运动功能首先受到损害，随着时间和损害的发展，行程较近的轴索和脊髓长轴索也会受到损害。感觉迟钝、运动障碍。第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制农药：有机磷酸酯类病变：“返死式神经病”---迟发性神经毒性机制：使中枢大分子物质烷基化和磷酸化症状：出现痉挛状态LOGO长春新碱、秋水仙碱机制：与微管蛋白结合，破坏微管结构，导致轴索运输障碍，引起周围神经病。紫杉醇机制：促进微管蛋白聚合

第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO（三）髓鞘损害髓鞘水肿：引起髓鞘层分离；也可演变成脱髓鞘作用脱髓鞘作用原发性脱髓鞘继发性脱髓鞘脱髓鞘(demyelination)是指一类以髓鞘丧失或变薄而轴索相对完好的疾病。

第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制胺碘酮（抗心律失常药）机制：使许旺细胞内出现充满脂质的溶酶体结果：引起周围神经轴索变性和脱髓鞘，导致周围神经病。哌克昔林(双环己哌啶,沛心达,心舒宁,PEXID)为钙拮抗药，临床用于治疗心绞痛有较好疗效。用于室性心律失常亦有效导致周围神经脱髓鞘患者出现周围神经功能障碍、周围神经炎等。LOGO（四）影响神经递质功能

药物可影响神经递质的作用，产生神经功能上的障碍。这类药物的毒理学机制与它们的药理学机制一样影响递质的释放或摄取、激动相关受体、阻断受体等。第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制氯丙嗪作用：阻断中枢多巴胺通路多巴胺受体产生不同作用主要不良反应：锥体外系不良反应1、帕金森综合征2、急性肌张力障碍:3、静坐不能:4、迟发性运动障碍或迟发性多动症LOGO异烟肼（抗结核药）常可引起中毒性精神病，出现精神错乱、不安、欣快、失眠等，成人在服用过程中常出现健忘症。作用机制：异烟肼与维生素B6结构相似，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，产生周围神经炎、产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊撅、诱发精神分裂症和癫痫发作。可服用维生素B6防治。第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO二、按神经系统功能损害分类（一）脑损害和精神异常脑损害可由于药物的直接毒作用和变态反应而发病。药物引起的脑损害，临床上可见脑病、癫痫、脑血管损害等。其病变包括炎性反应、弥散性出血和脱髓鞘性病变。第二节药物对神经系统的毒性作用类型及机制LOGO（二