《药剂学》第三章 灭菌制剂和无菌制剂课件

药剂学

第三章灭菌制剂和无菌制剂药剂学

第三章灭菌制剂和无菌制剂第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂第七节其他灭菌与无菌制剂第一节概述第一节概述灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（thetechniqueofsterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术基本概念第一节概述灭菌（sterilization)：系指用物理无菌（sterility)：系指在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作（asepictechnique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。基本概念无菌（sterility)：系指在人一指定物体、介质或环境中防腐（antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒（disinfection)：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。基本概念防腐（antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制微生物一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂规定无菌制剂：

不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）：

限定染菌的种类与数量。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂规定无菌制剂：非规定义灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。定义灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂止血海棉、骨蜡无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法

无菌操作法二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性目的灭菌法物理灭菌法化（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性1.干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。包括：灭菌温度和时间：

135~145℃灭菌3~5h；

160~170℃灭菌2~4h；

180~200℃灭菌0.5~1h

火焰灭菌法干热空气灭菌法1.干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。火焰灭菌法干火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。2.湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法2.湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：

115℃(67kPa)、30min；

121℃(97kPa)、20min；

126℃(139kPa)、15min湿热灭菌法热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量

耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体微生物数量灭菌时间影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量蒸气性质影响湿热灭菌因素蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率蒸气性质影响湿热灭菌因素蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量影响湿热灭菌因素药物性质和灭菌时间

灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。影响湿热灭菌因素药物性质和灭菌时间灭菌温度愈高，灭影响湿热灭菌因素其他介质pH值介质的营养成分中性最耐热碱性次之酸性最弱抗热性强营养高影响湿热灭菌因素其他介质pH值介质的营养成分中性最耐流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30~60min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。湿热灭菌法流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。湿热灭菌法低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加3.过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22µm的微孔滤膜器和0.3µmG6垂熔玻璃滤器。3.过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械4.射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法4.射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的（1）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5×104Gy。本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。射线灭菌法（1）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）（1）辐射灭菌法优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。射线灭菌法（1）辐射灭菌法优点：射线灭菌法（2）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz~300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。射线灭菌法（2）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz~300kMHz（2）微波灭菌法热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。微波杀菌机理非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。低温（70~80℃）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。射线灭菌法（2）微波灭菌法热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。微波杀菌（3）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。射线灭菌法（3）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢（3）紫外线灭菌法灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。射线灭菌法（3）紫外线灭菌法灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方（二）化学灭菌法气体灭菌法该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。药液灭菌法该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。（二）化学灭菌法气体灭菌法该法适用于环境消毒和不耐热的（三）无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。（三）无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方1.无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。常用甲醛溶液加热熏蒸法。气体发生装置（蒸气加热夹层锅）液态甲醛甲醛蒸气鼓风机无菌室关闭熏蒸12~24h湿度﹥60%温度﹥25℃25%氨水除气1.无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操2.无菌操作无菌操作的场所无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。无菌操作的所用物品、器具、环境操作人员2.无菌操作无菌操作的场所（四）灭菌参数（F值和F0值）

D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。1.D值

在一定温度下，杀灭90%位身无（或残存率为10%）所需的灭菌时间。lgN0-lgNt=kt/2.303微生物死亡的速度:D=t=2.303/k(lg100-lg10)（四）灭菌参数（F值和F0值）D值为降低被灭不同灭菌法不同微生物的D值

灭菌方法微生物温度介质或样品D值（min）蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌121注射用水3.0蒸气灭菌产芽胞梭状芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液1.3干热灭菌枯草芽胞杆菌135纸16.6红外线灭菌枯草芽胞杆菌160玻璃板18秒不同灭菌法不同微生物的D值

灭菌方法微生物温度介质或样品D值灭菌参数Z＝T2－T1／logD2－logD12.Z值

降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需提高的温度.灭菌参数Z＝T2－T1／logD2－logD12.Z值在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（To）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：min。

F=△t∑10灭菌参数3.F值T－T0Z在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。4.F0值灭菌参数F0=△t∑10T-121Z物理F0值数学表达式：生物F0值数学表达式：F0=D121℃×(lgN0-lgNt)为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率。在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121F0值F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值的50%。F0值F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌三、空气净化技术空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术系指为达到毛中净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。三、空气净化技术空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施空气净化标准1.含尘浓度是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化主要指标采用的技术温度、湿度温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求初效过虑初、中效二级过滤初、中、高效三级过滤空气净化标准1.含尘浓度是指单位体积空气中所含粉尘的个洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允空气净化技术1.过滤方式：（1）表面过滤（2）深层过滤2.过滤机理：（1）拦截作用（2）吸附作用3.影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。空气净化技术1.过滤方式：空气过滤器空气过滤器的种类板式过滤器、契式过滤器、袋式过滤器、折叠式过滤器。空气过滤器的特性

1）过滤效率

2）穿透率和净化系数

3）容尘量空气过滤器空气过滤器的种类四、冷冻干燥技术是指将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体。在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，得到干燥产品的一种技术。亦称升华干燥。冷冻干燥机四、冷冻干燥技术是指将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成第二节注射剂一、注射剂的定义注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。第二节注射剂一、注射剂的定义注射剂的分类(1)溶液型注射剂

对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。(2)混悬型注射剂

水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。注射剂的分类(1)溶液型注射剂(三)乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。(四)注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。注射剂的分类(三)乳剂型注射剂注射剂的分类注射剂的给药途径

(1)

皮内注射[intradermal(ID)route]

皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。注射剂的给药途径

(1)皮内注射[intradermal注射剂的给药途径

(2)皮下注射[subcutaneous(SC)route]

注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。注射剂的给药途径

(2)皮下注射[subcutaneous(3)肌内注射[intramuscular(IM)route]

注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。注射剂的给药途径

(3)肌内注射[intramuscular(IM)rou注射剂的给药途径

(4)

静脉注射[intravenous(IV)route]

静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径＜1μm的乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。

注射剂的给药途径

(4)静脉注射[intravenous注射剂的给药途径

(5)

脊椎腔注射[vertebrocavalroute]

注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.0~8.0之间，注入的速度应缓慢。注射剂的给药途径

(5)脊椎腔注射[vertebroca（6）动脉内注射（intra-arterialroute)

注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。（7）其他

包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。注射剂的给药途径

（6）动脉内注射（intra-arterialroute)注射剂的特点

(1)药效迅速，作用可靠

药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。注射剂的特点(1)药效迅速，作用可靠

(2)适用于不能口服给药的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。(3)适用于不宜口服的药物某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。注射剂的特点

(2)适用于不能口服给药的患者注射剂的特点(4)

发挥局部定位作用

局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。(5)注射给药不方便且注射时疼痛(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。注射剂的特点

(4)发挥局部定位作用注射剂的特点注射剂的质量要求

(1)无菌

注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。

(2)无热原

无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。注射剂的质量要求(1)无菌

(3)澄明度

注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。(4)安全性

注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。注射剂的质量要求

(3)澄明度注射剂的质量要求(5)渗透压

注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。(6)pH

注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。注射剂的质量要求

(5)渗透压注射剂的质量要求(7)稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。(8)降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。注射剂的质量要求

(7)稳定性注射剂的质量要求二、注射剂的处方组成注射液用原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节二、注射剂的处方组成注射液用原料注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。注射用溶剂包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。注射用溶剂包括：

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。1.注射用水制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

注射用水的质量要求

注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.0~7.0,氨含量不超过0.00002%.还必须通过热原检查。制备后12h内使用。注射用水的质量要求

注射用水的质量要求在《中国药典》2002.注射用油

注射用油的质量要求，《中国药典》2000年版二部附录有明确规定:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。

2.注射用油

注射用油的质量要求，《中国药典》2000年版二碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸

植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。

植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接3、其他注射用溶剂

(1)乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。3、其他注射用溶剂

(1)乙醇(2)甘油本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。常用浓度一般为1～50%。其他注射用溶剂

(2)甘油其他注射用溶剂

(3)丙二醇即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。常用浓度为1%～50%。(3)丙二醇(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,（三）注射剂的附加剂

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。（三）注射剂的附加剂

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0聚维酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2《药剂学》第三章灭菌制剂和无菌制剂课件

缓冲剂：用量

醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06缓冲剂：

助悬剂：用量

明胶2.0甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75果胶0.2助悬剂：用量

螯合剂：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧剂：用量亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1螯合剂：抑菌剂：用量苯甲醇1～2对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01抑菌剂：

稳定剂：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸钠0.4稳定剂：（四）注射剂的等渗与等张调节

等渗溶液（isoosmoticsolution）：与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液（isototlicsolution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。（四）注射剂的等渗与等张调节

等渗溶液（isoosmotic《药剂学》第三章灭菌制剂和无菌制剂课件调节渗透压的方法冰点降低数据法

氯化钠等渗当量法W=0.52-ab

氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。调节渗透压的方法冰点降低数据法W=0.52-ab

(三)热原

热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。(三)热原

热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多型核白细胞(polymorphonuclerleucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenouspyrogen)，虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯完，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热[1]，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接1.

热原的组成

热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。1.

热原的组成

热原是微生物的一种内毒素，它存在1.

热原的性质

(1)耐热性一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意；1.

热原的性质

(1)耐热性一般说来，热原在(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器4.

热原的除去方法

(1)高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原；(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3)吸附法常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%～0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；4.

热原的除去方法

(1)高温法对于注射用的(4)离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；(5)凝胶滤过去国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水；(6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超滤法也能除去热原。(4)离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂1(四)原水处理

原水处理方法有离子交换法与电渗析法及反渗透法，离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带有乳光。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。(四)原水处理

原水处理方法有离子交换法与电渗析法及反渗1.

污染热原的途径

(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；(2)从原料中带入容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；(3)从容器、用具、管道和装置等带入因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；1.

污染热原的途径

(1)从溶剂中带入这是1.

污染热原的途径

(4)制备过程中的污染制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；(5)从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致。1.

污染热原的途径

第三节

注射剂的制备

第三节注射剂的制备一、注射剂车间的设计与生产管理

注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生产区、控制区、洁净区。一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为>10万级或10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级或100级。控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。一、注射剂车间的设计与生产管理

注射剂生产车间按生产工艺及产

内部结构室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。100级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室采用空调，不设计窗户。门要求光滑，关闭严密。开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。

内部结构室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，

二、注射剂的容器和处理方法(一)注射剂容器种类和式样注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。

粉末安瓿系供分装注射用粉末或结晶性药物之用。故瓶的口颈粗或带喇叭口，便于将药物装入，这种瓶的瓶身与颈同粗，在颈与身的连接处吹有沟槽，以便临用时锯开，灌入溶剂溶解后注射。

目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。

二、注射剂的容器和处理方法(一)注射剂容器种类和式样(二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系

若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象。不耐碱或不耐侵蚀的容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。。(二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系若玻璃容器含有过如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于瓶壁的麻点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往往脱落而成废品。外形规格差别大的安瓿，不利于机械自动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现象。如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。玻璃容器的要求1)安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；(2)应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂；(3)要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所造成的破损；(4)应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀；(5)熔点较低，易于熔封；(6)不得有气泡、麻点及砂粒。玻璃容器的要求1)安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～10.5)。含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。除玻璃组成外，安瓿的制法、贮藏、退火等技术条件，也在一定程度上影响安瓿的质量。目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃(三)安瓿的检查

一般必须通过物理和化学检查。物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。(三)安瓿的检查一般必须通过物理和化学检查。(四)安瓿的切割与圆口

手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存时不得重压。(四)安瓿的切割与圆口手工切割适于小量生产，采用安瓿切割

(五)安瓿的洗涤

安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以100℃30分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。蒸瓶的目的是使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。安瓿的洗涤方法一般有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。

(五)安瓿的洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。(六)安瓿的干燥或灭菌

安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌一个半小时。大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250～350℃，一般350℃经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。经过350℃的高温，很快就完成了干热灭菌，而且安瓿极为洁净。灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。(六)安瓿的干燥或灭菌安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120

三、注射液的配制与滤过(一)注射液的配制

1.原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药，必须符合《中国药典》2000年版所规定的各项杂质检查与含量限度。医疗上确实需要，必须将普通药用原料进行精制，使之符合注射原料标准，并经有部部门批准后方可使用。活性炭要使用针剂用炭。

三、注射液的配制与滤过(一)注射液的配制

在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌

2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。

2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装

3.配制方法

配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。另外还有全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。

3.配制方法配液方式有两种，一种是将原料加入对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用，对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制。配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭

2.滤器的种类与选择(1)垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号，由于生产厂不同，代号亦有差异，国内有上海玻璃厂，长春玻璃总厂生产，其一般规格详见第十五章第二节。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，以上海玻璃厂为例，3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。

2.滤器的种类与选择(1)垂熔玻璃滤器这种滤器系微孔滤膜微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜[4]、核微孔滤膜[5]等。①微孔滤膜的性能测定；，通常主要测定孔径大小，孔径分布、流速等。孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。微孔滤膜微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜微孔滤膜测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆盖一层水，从滤过器下端通入氮气。当压力升高至一定值，滤膜上面水层中开始有连续气泡逸出时，此压力值即为该滤膜气泡点。流速的测定；常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。微孔滤膜测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆微孔滤膜②微孔滤膜的物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260℃的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。微孔滤膜②微孔滤膜的物理化学性质：

滤过装置(1)高位静压滤过装置(3)加压滤过装置：(2)减压滤过装置

滤过装置(1)高位静压滤过装置(3)加压滤过装置：(2)减压滤过装置减压滤过装置加压滤过装置加压滤过装置

四、注射液的灌封(一)手工灌封

四、注射液的灌封(一)手工灌封

(二)机械灌封①移动齿档送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。四个动作顺序进行，而且必须协调，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的。

(二)机械灌封①移动齿档送安瓿；《药剂学》第三章灭菌制剂和无菌制剂课件

(三)通气问题，常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，

(三)通气问题，常用的有氮气和二氧化碳，纯度差的氮气缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%的高锰酸钾安瓿纯度差的氮气缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%的高锰酸钾安瓿二氧化碳浓硫酸硫酸铜溶液1%的高锰酸钾溶液50%甘油溶液安瓿二氧化碳浓硫酸硫酸铜溶液1%的高锰酸钾溶液50%甘油溶液安

五、注射剂的灭菌和检漏(一)注射剂的灭菌对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。

五、注射剂的灭菌和检漏(一)注射剂的灭菌

(二)检漏检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。当真空度达到85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停止抽气。将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏气安瓿。也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出

(二)检漏检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕

六、注射剂的质量检查(一)澄明度检查白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。国内生产的BY-1型澄明度检测仪可以用于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。

六、注射剂的质量检查(一)澄明度检查

(二)热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反应。

(二)热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。

鲎试验法鲎试剂(一般0.1～0.2ml)供试品(一般0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分钟37C水浴中培育60分钟观察结果鲎试验法鲎试剂(一般0.1～0.2ml)供试品(一般0

(三)无菌检查

任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看《中国药典》。

(三)无菌检查任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定

(四)降压物质检查有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质，以猫为实验动物。

(四)降压物质检查有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物

八、注射剂的举例(一)盐酸普鲁卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)

处方0.5%2%：盐酸普鲁卡因5.0g20.0g

氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml

制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。

作用与用途

本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。注解(1)本品为酯类药物故易水解。影响本品稳定性的因素及解决办法参看第五章有关部分。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。

(2)氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。

(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25%普鲁卡因溶液0.1ml)。

八、注射剂的举例(一)盐酸普鲁卡因注射液(procain制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。

作用与用途

本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐注解(1)本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。

(2)氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。

(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25%普鲁卡因溶液0.1ml)。注解(1)本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键

维生素C注射液(抗坏血酸)(VitaminCinjection

处方维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g

注射用水加到1000ml

维生素C注射液(抗坏血酸)(VitaminCinjec制法在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。制法在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。。

(3)本品稳定性与温度有关。，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸

第四节

输

液输液(infusionsolution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求，生产工艺等均有一定差异，本节就输液有关特点进行讨论。

第四节输液输液(infusionsolution)

(一)输液的种类1.电解质输液用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2.营养输液

营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3.胶体输液

胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，

(一)输液的种类1.电解质输液

(二)输液的质量要求

输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。

(二)输液的质量要求输液的质量要求与注射剂基本上是一(三)临床上输液渗透压的计算

临床上用渗透克分子量(简称渗量，osm)或渗透毫克分子量,mosm)作为体液渗透压的单位，1000毫渗量=1渗量。。1毫渗量为1毫克分子(mM)(非电解质)或一毫克离子(电解质)所产生的渗透压。溶液中不同离子的浓度，若以毫克当量表示，则单位容量中阳离子的毫克当量数必然与阴离子的毫克当量数相等。故离子浓度用毫克当量表示比较方便。(三)临床上输液渗透压的计算临床上用渗透克分子量(简称渗正常人体液中阳离子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共产生149mmol/L的渗透压，故体液(包括血浆)渗透压平均为298mmol/L，正常范围为280～310mmol/L。从临床的观点凡输液的渗透压力为298mmol/L，则认为与血浆等渗。所以制备等渗输液，需要基本上符合上述要求。正常人体液中阳离子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5二、输液的生产工艺

二、输液的生产工艺(二)输液瓶的质量要求和清洁处理

一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，国内有些药厂，自已生产输液瓶，而且制瓶车间洁净度较高，瓶子出炉后，立即密封这种情况，只要用过滤注射用水冲洗即可。用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。碱洗法是用2%氢氧化钠溶液(50～60℃冲洗，也可用1%～3%的碳酸钠溶液(二)输液瓶的质量要求和清洁处理一般有直接水洗、酸洗、碱输液瓶所用橡胶塞①富于弹性及柔软性；②针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；③具耐溶性，不致增加药液中的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度化学稳定性；⑥对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；⑦无毒性，无溶血作用。输液瓶所用橡胶塞①富于弹性及柔软性；输液瓶所用橡胶塞处理橡胶塞可用酸碱法处理水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟用注射用水洗净。输液瓶所用橡胶塞处理橡胶塞可用酸碱法处理垫隔离膜,涤纶膜涤纶膜的处理：将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。操作中要严格控制环境，防止污染。对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。垫隔离膜,涤纶膜涤纶膜的处理：

(三)输液的配制输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。根据经验，活性炭分次吸附较一次吸附好。配制用具与安瓿剂基本相同

(三)输液的配制输液配制，通常加入0.01%～0.5%

(四)输液的滤过在预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。滤过过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响滤过质量。精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65m或0.8m。或用加压三级(砂棒-G3滤球-微孔滤膜)过滤装置，也可用双层微孔滤膜过滤，上层为3m微孔膜，下层为0.8m微孔膜，

(四)输液的滤过在预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并(五)输液的灌封

药液灌注

加膜

塞橡胶塞

轧铝