胆固醇代谢平衡调控课件

胆固醇代谢平衡调控胆固醇代谢平衡调控1胆固醇的化学结构式Nobellaureates:1928Windans阐明胆固醇的结构1964Bloch&Lynen阐明胆固醇从头合成途径1985MichaelS.Brown&JosephL.Goldstein发现低密度脂蛋白受体，阐明胆固醇代谢的调节机制胆固醇的化学结构式Nobellaureates:2胆固醇的生物学功能PhospholipidModifiedfromMolecularBiologyoftheCell,1994SaturatedUnsaturatedFattyAcidPolarheadgroup胆固醇的生物学功能PhospholipidModified3caveolaecaveolae4胆固醇代谢异常与疾病CardiovasculardiseaseObesity

Gall-stoneAbnormalofcholesterolmetabolism胆固醇代谢异常与疾病Cardiovasculardisea5脂肪肝-Fattyliver脂肪肝-Fattyliver6胆固醇代谢平衡CholesterolPool~100gAcetylCoA600-900mgDietaryCholesterol300-500mgBileAcids500-600mg600mgBiliaryCholesterolCholesterolPool~100gCholesterolPool~100gAcetylCoA600-900mgDietaryCholesterol300-500mgBileAcids500-600mg600mgBiliaryCholesterol胆固醇代谢平衡CholesterolPool~100gA7胆固醇代谢平衡调控途径一.胆固醇合成途径(负反馈调控)二.胆固醇吸收途径三.胆固醇外排途径1.SREBPs转录水平调控2.胆固醇合成关键限速酶HMGCR蛋白降解调控1.低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的胆固醇吸收2.NPC1L1介导的肝肠内游离胆固醇的吸收胆固醇代谢平衡调控途径一.胆固醇合成途径二.胆固醇吸收途径三8一.胆固醇合成途径一.胆固醇合成途径9WangX,BriggsMR,HuaX,YokoyamaC,GoldsteinJL,BrownMS.Nuclearproteinthatbindssterolregulatoryelementoflowdensitylipoproteinreceptorpromoter.II.Purificationandcharacterization.JBiolChem.1993Jul5;268(19):14497-504.YokoyamaC,WangX,BriggsMR,AdmonA,WuJ,HuaX,GoldsteinJL,BrownMS.SREBP-1,abasic-helix-loop-helix-leucinezipperproteinthatcontrolstranscriptionofthelowdensitylipoproteinreceptorgene.Cell.1993Oct8;75(1):187-97.WangX,SatoR,BrownMS,HuaX,GoldsteinJL.SREBP-1,amembrane-boundtranscriptionfactorreleasedbysterol-regulatedproteolysis.Cell.1994Apr8;77(1):53-62.胆固醇合成负反馈调控:SREBPs-膜结合的转录因子WangX,BriggsMR,HuaX,Yoko10SREBPs调控的目的基因SREBPs调控的目的基因11胆固醇代谢平衡调控课件12(HMGCR)胆固醇合成途径限速酶－HMGCRHMGCR(HMGCR)胆固醇合成途径限速酶－HMGCRHMGCR13Lanosterol是调节HMGCR的内源分子SongBLetal,CellMetab,2005Lanosterol是调节HMGCR的内源分子SongBL14HMGCR通过泛素蛋白酶体途径降解SeverN*,SongBL*,YabeD*etal.,JBC,2003SongandDebose-boyd,JBC,2004ACNoAddition+SterolBHMGCR通过泛素蛋白酶体途径降解SeverN*,Son15泛素蛋白酶体途径泛素蛋白酶体途径16甾醇调控HMGCR降解的分子机制Cao,J.,Wang,J.,etal.,CellMetab,2007甾醇调控HMGCR降解的分子机制Cao,J.,Wang,17二.胆固醇吸收途径二.胆固醇吸收途径18胆固醇代谢平衡调控课件19细胞内胆固醇的动态运输平衡FrederickR.MaxfieldandIraTabas,Nature,2005细胞内胆固醇的动态运输平衡FrederickR.Maxf20家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体突变）(FamilialHypercholesterolemia,FH)杂合子患者血清总胆固醇较正常人高出1～2倍纯合子患者血清总胆固醇较正常人高出6～8倍杂合子患者发生率为1/500纯合子患者发生率为1/1,000,000杂合子患者男性30～40岁时，患CAD，23%患者在50岁以前死于CAD，>50%患者在60岁时明显的CAD症状；纯合子患者十几岁时，有严重的心血管事件甚至死亡家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体突变）杂合子患者血清总胆21LDLR突变----黄色瘤LDLR突变----黄色瘤22FH患者LDLR突变----眼底脂质渗出正常人FH患者LDLR突变----眼底脂质渗出正常人23LDL来源胆固醇在溶酶体中的运输HyockJooKwon,etal.,Cell,2009LDL来源胆固醇在溶酶体中的运输HyockJooKwon24JoannaP.Davies,JBC,2000NPC1的拓扑结构JoannaP.Davies,JBC,2000NPC25EugeneD.Carstea,etal,Science,1997NPC疾病的细胞学表型EugeneD.Carstea,etal,Scie26NPC疾病

(Niemann-PickDiseaseTypeC)临床表型NPCisoneofseveralinheriteddiseasesofcholesterolmetabolism.Symptom:1)Enlargedliverandspleen2)Progressivelossofmotorskills,learningproblems,feedingdifficulties,dementia,andseizures3)ProgressivecentralnervoussystemdegenerationThemajority(~95%)ofthepatientshavebeenclassifiedasnpc1.NPC疾病(Niemann-PickDiseaseTy27NPC1L1在胆固醇吸收过程中发挥重要作用ScottW.Altmann,etal,Science,2004ABCXieetal.,JLR,2012NPC1L1在胆固醇吸收过程中发挥重要作用ScottW.28NPC1L1介导的胆固醇在小肠中的吸收过程NPC1L1介导的胆固醇在小肠中的吸收过程29NPC1L1的拓扑结构Wang,J.,Chu,B.B.,et,al.,JLR,2009NPC1L1的拓扑结构Wang,J.,Chu,B.B.30NPC1L1在细胞内循环转运与介导胆固醇吸收的分子机制WangandSong,2012,BBAXieetal.,2012,JLRGeetal.,2011,PNASXieetal.,2011,JBCZhangetal.,2011,JBCChuetal.,2009,JBCWangetal.,2009,JLRGeetal.,2008,CellMetabolismNPC1L1在细胞内循环转运与介导胆固醇吸收的分子机制Wan31谢谢！谢谢！32胆固醇代谢平衡调控胆固醇代谢平衡调控33胆固醇的化学结构式Nobellaureates:1928Windans阐明胆固醇的结构1964Bloch&Lynen阐明胆固醇从头合成途径1985MichaelS.Brown&JosephL.Goldstein发现低密度脂蛋白受体，阐明胆固醇代谢的调节机制胆固醇的化学结构式Nobellaureates:34胆固醇的生物学功能PhospholipidModifiedfromMolecularBiologyoftheCell,1994SaturatedUnsaturatedFattyAcidPolarheadgroup胆固醇的生物学功能PhospholipidModified35caveolaecaveolae36胆固醇代谢异常与疾病CardiovasculardiseaseObesity

Gall-stoneAbnormalofcholesterolmetabolism胆固醇代谢异常与疾病Cardiovasculardisea37脂肪肝-Fattyliver脂肪肝-Fattyliver38胆固醇代谢平衡CholesterolPool~100gAcetylCoA600-900mgDietaryCholesterol300-500mgBileAcids500-600mg600mgBiliaryCholesterolCholesterolPool~100gCholesterolPool~100gAcetylCoA600-900mgDietaryCholesterol300-500mgBileAcids500-600mg600mgBiliaryCholesterol胆固醇代谢平衡CholesterolPool~100gA39胆固醇代谢平衡调控途径一.胆固醇合成途径(负反馈调控)二.胆固醇吸收途径三.胆固醇外排途径1.SREBPs转录水平调控2.胆固醇合成关键限速酶HMGCR蛋白降解调控1.低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的胆固醇吸收2.NPC1L1介导的肝肠内游离胆固醇的吸收胆固醇代谢平衡调控途径一.胆固醇合成途径二.胆固醇吸收途径三40一.胆固醇合成途径一.胆固醇合成途径41WangX,BriggsMR,HuaX,YokoyamaC,GoldsteinJL,BrownMS.Nuclearproteinthatbindssterolregulatoryelementoflowdensitylipoproteinreceptorpromoter.II.Purificationandcharacterization.JBiolChem.1993Jul5;268(19):14497-504.YokoyamaC,WangX,BriggsMR,AdmonA,WuJ,HuaX,GoldsteinJL,BrownMS.SREBP-1,abasic-helix-loop-helix-leucinezipperproteinthatcontrolstranscriptionofthelowdensitylipoproteinreceptorgene.Cell.1993Oct8;75(1):187-97.WangX,SatoR,BrownMS,HuaX,GoldsteinJL.SREBP-1,amembrane-boundtranscriptionfactorreleasedbysterol-regulatedproteolysis.Cell.1994Apr8;77(1):53-62.胆固醇合成负反馈调控:SREBPs-膜结合的转录因子WangX,BriggsMR,HuaX,Yoko42SREBPs调控的目的基因SREBPs调控的目的基因43胆固醇代谢平衡调控课件44(HMGCR)胆固醇合成途径限速酶－HMGCRHMGCR(HMGCR)胆固醇合成途径限速酶－HMGCRHMGCR45Lanosterol是调节HMGCR的内源分子SongBLetal,CellMetab,2005Lanosterol是调节HMGCR的内源分子SongBL46HMGCR通过泛素蛋白酶体途径降解SeverN*,SongBL*,YabeD*etal.,JBC,2003SongandDebose-boyd,JBC,2004ACNoAddition+SterolBHMGCR通过泛素蛋白酶体途径降解SeverN*,Son47泛素蛋白酶体途径泛素蛋白酶体途径48甾醇调控HMGCR降解的分子机制Cao,J.,Wang,J.,etal.,CellMetab,2007甾醇调控HMGCR降解的分子机制Cao,J.,Wang,49二.胆固醇吸收途径二.胆固醇吸收途径50胆固醇代谢平衡调控课件51细胞内胆固醇的动态运输平衡FrederickR.MaxfieldandIraTabas,Nature,2005细胞内胆固醇的动态运输平衡FrederickR.Maxf52家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体突变）(FamilialHypercholesterolemia,FH)杂合子患者血清总胆固醇较正常人高出1～2倍纯合子患者血清总胆固醇较正常人高出6～8倍杂合子患者发生率为1/500纯合子患者发生率为1/1,000,000杂合子患者男性30～40岁时，患CAD，23%患者在50岁以前死于CAD，>50%患者在60岁时明显的CAD症状；纯合子患者十几岁时，有严重的心血管事件甚至死亡家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体突变）杂合子患者血清总胆53LDLR突变----黄色瘤LDLR突变----黄色瘤54FH患者LDLR突变----眼底脂质渗出正常人FH患者LDLR突变----眼底脂质渗出正常人55LDL来源胆固醇在溶酶体中的运输HyockJooKwon,etal.,Cell,2009LDL来源胆固醇在溶酶体中的运输HyockJooKwon56JoannaP.Davies,JBC,2000NPC1的拓扑结构JoannaP.Davies,JBC,2000NPC57EugeneD.Carstea,etal,Science,1997NPC疾病的细胞学表型EugeneD.Carstea,etal,Scie58NPC疾病

(Niemann-PickDiseaseTypeC)临床表型NPCisoneofseveralinheriteddiseasesofcholesterolmetabolism.Symptom:1)Enlargedliverandspleen2)Progressivelossofmotorskills,learningprobl