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1无菌药品

制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司

孙克刚

《国家药品GMP检查员培训班》

1无菌药品

制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教2无菌生产目的评价无菌生产中最基本的关键要素回顾

GMP对无菌药品生产的基本要求

回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统回顾不同的灭菌方法的选择回顾无菌生产和控制过程中的质量保证

探讨当前我国无菌生产的现状2无菌生产目的3无菌生产原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。3无菌生产原则4无菌生产无菌产品的种类最终灭菌

﹡配制,灌装和灭菌除菌过滤无菌工艺制备4无菌生产无菌产品的种类5无菌生产

最终灭菌产品：

最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺的承受能力强

,比如

:它们受热或辐射时是稳定的

,因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低

,以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。5无菌生产最终灭菌产品：6无菌生产

除菌过滤：

除菌过滤产品不能承受最终灭菌。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产

,在灌装前

,产品经除菌过滤至容器里

,灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶

,在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。

6无菌生产除菌过滤：7无菌生产

无菌工艺制备：

无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌,因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证

(如

:无菌培养基灌封试验

)选择下述的空气洁净等级。

采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌

,生产和灌

/分装都必须在无菌条件下进行。7无菌生产无菌工艺制备：8无菌生产对无菌产品的GMP要求是额外增加而不是取代尽可能减少污染风险的具体要素

﹡微生物的

﹡空气悬浮物

﹡热源8无菌生产对无菌产品的GMP要求9无菌生产对无菌产品的GMP要求无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。9无菌生产对无菌产品的GMP要求10无菌生产对无菌产品的GMP要求应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。10无菌生产对无菌产品的GMP要求11无菌生产对无菌产品的GMP要求在洁净区内生产通过缓冲间进入

﹡人流

﹡物流操作隔离区

﹡内包装材料的准备

﹡产品制备

﹡灌装洁净级别过滤过的空气

11无菌生产对无菌产品的GMP要求12无菌生产

12无菌生产

13无菌生产

（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：

10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。

100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。13无菌生产

（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级14无菌生产

（2）非最终灭菌药品：

100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求14无菌生产

（2）非最终灭菌药品：15无菌生产

（3）其它无菌药品：

10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。15无菌生产

（3）其它无菌药品：16洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(层流台)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO无菌药品生产区空气洁净级别的划分无菌生产16洁净级别

3500B5WHO无菌药品生产区空气洁净17无菌生产空气级区划分

:A、B、C和

D级区层流

﹡气流速度〈水平层流及垂直层流〉

﹡换气次数

﹡空气采样符合标准工作状态及环境全封闭隔离技术和自动控制系统17无菌生产空气级区划分:A、B、C和D级区18无菌生产

最终灭菌产品（WHO要求）配制

:C级区：制后进行立即过滤和灭菌D级区：采用密闭容器配制A级区：在

C级背景环镜下的

A级区内灌装非肠道制剂C级区：软膏和悬浮液的灌装18无菌生产

最终灭菌产品（WHO要求）19无菌生产最终灭菌产品（WHO要求）19无菌生产最终灭菌产品（WHO要求）20无菌生产

除菌过滤产品（WHO要求）原料处理：﹡C级区﹡D级区：密闭容器﹡除菌过滤至产品容器：A级区（B级环境）或B级区（C级环境）20无菌生产

除菌过滤产品（WHO要求）21无菌生产除菌过滤产品（WHO要求）21无菌生产除菌过滤产品（WHO要求）22无菌生产由无菌原料生产的产品（WHO要求）22无菌生产由无菌原料生产的产品（WHO要求）23无菌生产无菌制剂的生产无菌制备工艺

﹡物料的处理

﹡所有作业活动

﹡在B级环境下的A级区内中或

﹡在C级环境下的B级区内中23无菌生产无菌制剂的生产24级别无菌操作A无菌配制和灌装C过滤前药液的配制D清洁后原辅包装材料的处理级别最终灭菌产品的生产操作A高污染风险的产品灌装C高污染风险药液的配制，药液的灌装D灌装前原辅包装材料的准备、药液的配制EU列出了各级区内示例性生产操作无菌生产24级别无菌操作A无菌配制和灌装C过滤前药液的配制D清洁后原25无菌生产厂房设计

﹡避免多余的进口洁净区域

﹡表面光滑、密封、无破损

﹡便于清洁

﹡不存在无法清洁的坑凹、边缘、橱柜和设各

﹡无推拉门

﹡天花板

﹡管道系统

﹡水池和排水25无菌生产厂房26无菌生产厂房更衣室

﹡设备同于缓冲间（气锁）

﹡送入过滤过的空气

﹡进出缓冲间最好分开

﹡洗手设施

﹡联锁系统

﹡可视或可听的警报系统26无菌生产厂房27无菌生产环境卫生洁净区

﹡频率

﹡SOP消毒剂

﹡定期更换

﹡监测微生物污染

﹡稀释、储存和加满熏蒸监测

﹡微生物和微粒27无菌生产环境卫生28欧盟标准*≥5.0μm的微粒最多允许数设定为1/m3，由于电子噪声、光散射及二者并发可造成误报。

级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定无菌生产28欧盟标准*≥5.0μm的微粒最多允许数设定为1/m3，29无菌生产指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。29无菌生产指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/30无菌生产生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是允许的。30无菌生产生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～231无菌生产为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。31无菌生产为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据32无菌生产温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。32无菌生产温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，33各种表示方法的比较无菌生产33各种表示方法的比较无菌生产34国家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(试车、静态)EU(运行、动态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M3.5(100)M3.5A和BAB5频率未说明每个操作班次未说明经常性，使用多种方法经常性，使用多种方法未说明总粒子计数3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未说明0.1CFU/ft3未说明＜1CFU/m3沉降盘φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盘φ=90mm5CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘3CFU未说明＜1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘3CFU未说明＜1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明工作服未说明每个接触盘5CFU未说明未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘3CFU未说明手套印5个手指＜1CFU/手套手套印5个手指5CFU/手套未说明单向气流流速未说明未说明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不适当未说明压差监控频率未说明每个班次未说明持续性持续性未说明接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英制单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。100级监控（列出最大数值）34国家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－135

国家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M5.5(10，000)M5.5CC7频率未说明每个操作班次未说明未说明未说明总粒子计数353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未说明0.5CFU/ft3未说明100CFU/m3φ沉降盘φ=90mm50CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘5CFU未说明25CFU/接触盘

未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明工作服未说明每个接触盘20CFU未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明压差监控频率未说明每个班次2×/week2未说明未说明未说明

10，000级监控（列出最大数值）

接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。

35

国家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等36

国家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M6.5(100，000)M6.5DD8频率未说明2次/周未说明未说明未说明总粒子计数3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未规定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未说明2.5CFU/ft3未说明200CFU/m3φ沉降盘φ=90mm100CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明未说明未说明50CFU/接触盘

未说明沉降菌（地板）未说明未说明未说明未说明未说明压差监控频率未说明每周未说明未说明未说明

100,000级监控（列出最大数值）

接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。36

国家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等37无菌生产人员户外便装与级区相适应

﹡D级区

-头发、胡须和鞋子

﹡C级区

-头发、胡须

-能包住手腕和脖子和外套

-无纤维脱落

﹡B级区

-口罩、手套衣服的清洗和更换37无菌生产人员38无菌生产人员洁净区内人员数应尽可能少

﹡无菌工艺

﹡检查和控制常规培训

﹡生产

﹡卫生

﹡微生物

﹡洁净区以外的员工动物组织和微生物培养38无菌生产人员39无菌生产人员卫生和洁净度

﹡污染物

﹡健康检查SOPs:更衣和清洗首饰和化妆品39无菌生产人员40无菌生产公用设备设施送风：空调系统（HVAC）

﹡在正压状态下过滤空气的产生和供应

﹡气流型式

﹡送风失常

﹡压差的监测和记录传送带设备的有效灭菌保养与维修有计划的保养、验证和监测水处理系统40无菌生产公用设备设施41厂房HVAC系统

有效地阻止室外的污染侵入室内

(或有效地防止室内污染逸至室外)

（主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等）

迅速有效地排除室内已经发生的污染（主要涉及到室内的气流组织）

控制污染源，减少污染发生量（主要涉及到发生污染的设备和进入的人与物的净化）

无菌生产

41厂房HVAC系统无菌生产

42无菌生产环境监测微生物方面

﹡空气

﹡表面

﹡人员42无菌生产环境监测43

微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了洁净区微生物监控的动态参考标准：(a)表中各数值均为平均值。无菌生产43微生物污染限度参考标准(a)级别空气样沉降44无菌生产为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净区造成不良影响。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。44无菌生产为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动45无菌生产环境监测物理要素

﹡悬浮粒子

﹡压差

﹡换气次数

﹡过滤器的完好性

﹡温度/湿度45无菌生产环境监测46无菌生产生产加工将污染风险降至最低无不当的物质存在，如：活的微生物尽量减少活动

﹡操作人员的活动温度/湿度水源和制水系统

﹡监测

﹡记录

﹡纠偏措施46无菌生产生产加工47无菌生产生产加工含菌量的测定

﹡原材料

﹡中间物料

-LVP：灭菌前夕过滤

-密闭容器：压力解除出口内包装材料、材料和容器

﹡产生纤维

﹡清洁后无再次污染

﹡标明状态

﹡在无菌区域内使用的物料都经过灭菌气体经除菌过滤器过滤47无菌生产生产加工48无菌生产生产加工验证

﹡新工艺

﹡再验证：定期和变更之后无菌工艺：无菌培养基灌封

﹡模拟实际操作过程

﹡适宜的培养基

﹡足够数量的灌装单位

-合格标准

-调查

﹡再验证：定期和变更之后48无菌生产生产加工49无菌生产生产加工时间间隔：内包装材料、容器、设备

﹡清洗、干燥和灭菌

﹡灭菌和使用

-时间限度和经验证的储存条件时间间隔：产品制备

﹡配制和灭菌

﹡时间应尽可能短

﹡每一种产品的最长制备时间49无菌生产生产加工50无菌生产生产最后阶段已验证的密封工艺完整性检查受控的真空检查（适用时）肠外用药品：逐个检查

﹡照明和背景

﹡视力检查

﹡休息

﹡验证50无菌生产生产最后阶段51无菌生产讨论---可能出现的问题不合理的厂房设计不合理的系统设计，如：制水系统、空调系统人流物流无验证或资质不能满足当前要求的旧厂房51无菌生产讨论---可能出现的问题52无菌生产讨论---可能出现的问题空气悬浮粒子水平/微生物压差换气次数温度/湿度52无菌生产讨论---可能出现的问题53无菌生产灭菌灭菌方法

﹡热力灭菌：方法选择验证

﹡所有的工艺

﹡非药典方法

﹡非水性或油性溶液适宜性和有效性

﹡装载部位

﹡装载方式

﹡再验证：每年或变更之后53无菌生产灭菌54无菌生产灭菌生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品之间的区分

﹡标记

﹡灭菌指示带54无菌生产灭菌55无菌生产热力灭菌记录每一灭菌过程，如：时间和温度

﹡最冷点经过验证

﹡另一支独立探立

﹡指示剂加热阶段

﹡每次装载测定冷却阶段

﹡无污染

﹡容器泄漏55无菌生产热力灭菌56无菌生产湿热灭菌可被水润湿的材料监测温度、时间和压力记录仪表和控制装置彼此独立独立的指示剂排水和泄漏试验空气排除 蒸汽的质量以及空透性装载的所有部位：接触、时间、温度56无菌生产湿热灭菌57无菌生产干热灭菌腔室内保持空气循环和正压过滤过的空气必须记录温度和时间去热原

﹡验证（用内毒素来做挑战试验）57无菌生产干热灭菌58无菌生产

灭菌-过度杀灭过度杀灭灭菌可以很好地确保无菌保证值超过10-6的概率。例如，FH的过度杀灭程序可导致生物指示剂含菌量下降12个对数值，显示了干热灭菌的高抵抗力。

58无菌生产

灭菌-过度杀灭59无菌生产辐射灭菌适用于对热敏感的原料和产品的灭菌

﹡确认方法对物料的适合性

﹡不得采用紫外灭菌委托灭菌服务剂量测定放射剂量测定仪

﹡定量测定

﹡数量、位置和校验生物指示剂变色指示片59无菌生产辐射灭菌60无菌生产辐射灭菌批记录验证

﹡包装的密度混料：已灭菌与未灭菌的物料剂量：预定的时间段60无菌生产辐射灭菌61无菌生产环氧乙烷气体灭菌仅适用于无其它可行的灭菌方法时气体对产品的影响排气（规定的限度）直接作用于微生物细胞

﹡包装材料的性质和数量湿度和温度的平衡对每一灭菌过程都应监控

﹡

时间、压力

﹡温度、湿度

﹡

气体浓度61无菌生产环氧乙烷气体灭菌62无菌生产环氧乙烷气体灭菌灭菌后贮存

﹡通风

﹡残留气体的规定限度

﹡验证过的工艺安全和毒性事宜62无菌生产环氧乙烷气体灭菌63无菌生产过滤灭菌已灭过菌的容器（名义）孔径≤0.22μm或小于该值

﹡去除细菌和霉素

﹡不能滤除病毒和支原体双层膜过滤或二次过滤无纤维脱落或不含石棉过滤器完整性测试时间和压差经过验证63无菌生产过滤灭菌64无菌生产过滤灭菌使用时间

﹡一个工作日

﹡或验证过的时间滤器和产品的相互作用

﹡组份去除

﹡有脱落物64无菌生产过滤灭菌65无菌生产

质量控制

用于无菌检查的样品应具有代表性,该样品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品,例如:(a)对于无菌灌装产品，所取样品应包括灌装开始、灌装结束以及出现重大干扰后灌装的产品。

(b)对于使用加热灭菌法进行灭菌的最终灭菌产品,应考虑从可能的冷点处取样。65无菌生产

质量控制66无菌生产质量控制称品的无菌检查应当视为确保药品无菌所用的一系列控制措施当中的最后一项措施

,只有结合环境监测以及批加工记录方可解释说明药品的无菌保证状况。

不得根据复检结果而发放无菌检查初检结果不合格的批产品

,除非对污染菌的鉴别、对环境监测和批加工记录的调查证明初检结果无效。成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品的无菌检查法应进行验证。66无菌生产质量控制67无菌生产质量控制对于注射剂

,应考虑使用经过验证的药典方法监测工艺用水、中间物料以及成品的细菌内毒素水平。对于大容量注射剂

,除了按产品许可证的要求进行成品检验外

,工艺用水和中间物料的细菌内毒素水平应经常监测。如果某一样品不合检验要求

,应调查原因并采取必要的补救措施。67无菌生产质量控制68无菌生产讨论---可能出现的问题回顾最合适的灭菌方式.列出每种灭菌方式方式的关键因素.哪些方面应经过验证？68无菌生产讨论---可能出现的问题69以上报告有不妥之處敬請各位领导、同行批評指正

謝謝！69以上报告有不妥之處敬請微软IE7将支持中文域名推动中文域名普及课件品质加效率，大家齐努力。11月-2211月-22Thursday,November3,2022合理搬运运周转，爱惜劳动成果。20:58:3020:58:3020:5811/3/20228:58:30PM质量是安全的保证，安全是生产的基础。11月-2220:58:3020:58Nov-2203-Nov-22建设优质工程，创造优良信誉。20:58:3020:58:3020:58Thursday,November3,2022宁流一身汗，不流一滴血。11月-2211月-2220:58:3020:58:30November3,2022只有不完美的产品，没有挑剔的客户。2022年11月3日8:58下午11月-2211月-22自主保安处处留心，相互保安人人关心。03十一月20228:58:30下午20:58:3011月-22革除马虎之心，提升产品品质。十一月228:58下午11月-2220:58November3,2022麻痹大意事故来，时时警惕安全在。2022/11/320:58:3020:58:3003November2022优质产品，丰厚成果。8:58:30下午8:58下午20:58:3011月-22坚持守则，实践优质。11月-2211月-2220:5820:58:3020:58:30Nov-22质量是企业的生命。2022/11/320:58:30Thursday,November3,2022得到顾客的满意和喜欢，就是好品质。11月-222022/11/320:58:3011月-22谢谢大家！品质加效率，大家齐努力。11月-2211月-22Wednes72无菌药品

制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司

孙克刚

《国家药品GMP检查员培训班》

1无菌药品

制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教73无菌生产目的评价无菌生产中最基本的关键要素回顾

GMP对无菌药品生产的基本要求

回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统回顾不同的灭菌方法的选择回顾无菌生产和控制过程中的质量保证

探讨当前我国无菌生产的现状2无菌生产目的74无菌生产原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。3无菌生产原则75无菌生产无菌产品的种类最终灭菌

﹡配制,灌装和灭菌除菌过滤无菌工艺制备4无菌生产无菌产品的种类76无菌生产

最终灭菌产品：

最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺的承受能力强

,比如

:它们受热或辐射时是稳定的

,因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低

,以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。5无菌生产最终灭菌产品：77无菌生产

除菌过滤：

除菌过滤产品不能承受最终灭菌。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产

,在灌装前

,产品经除菌过滤至容器里

,灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶

,在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。

6无菌生产除菌过滤：78无菌生产

无菌工艺制备：

无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌,因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证

(如

:无菌培养基灌封试验

)选择下述的空气洁净等级。

采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌

,生产和灌

/分装都必须在无菌条件下进行。7无菌生产无菌工艺制备：79无菌生产对无菌产品的GMP要求是额外增加而不是取代尽可能减少污染风险的具体要素

﹡微生物的

﹡空气悬浮物

﹡热源8无菌生产对无菌产品的GMP要求80无菌生产对无菌产品的GMP要求无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。9无菌生产对无菌产品的GMP要求81无菌生产对无菌产品的GMP要求应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。10无菌生产对无菌产品的GMP要求82无菌生产对无菌产品的GMP要求在洁净区内生产通过缓冲间进入

﹡人流

﹡物流操作隔离区

﹡内包装材料的准备

﹡产品制备

﹡灌装洁净级别过滤过的空气

11无菌生产对无菌产品的GMP要求83无菌生产

12无菌生产

84无菌生产

（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：

10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。

100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。13无菌生产

（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级85无菌生产

（2）非最终灭菌药品：

100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求14无菌生产

（2）非最终灭菌药品：86无菌生产

（3）其它无菌药品：

10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。15无菌生产

（3）其它无菌药品：87洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(层流台)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO无菌药品生产区空气洁净级别的划分无菌生产16洁净级别

3500B5WHO无菌药品生产区空气洁净88无菌生产空气级区划分

:A、B、C和

D级区层流

﹡气流速度〈水平层流及垂直层流〉

﹡换气次数

﹡空气采样符合标准工作状态及环境全封闭隔离技术和自动控制系统17无菌生产空气级区划分:A、B、C和D级区89无菌生产

最终灭菌产品（WHO要求）配制

:C级区：制后进行立即过滤和灭菌D级区：采用密闭容器配制A级区：在

C级背景环镜下的

A级区内灌装非肠道制剂C级区：软膏和悬浮液的灌装18无菌生产

最终灭菌产品（WHO要求）90无菌生产最终灭菌产品（WHO要求）19无菌生产最终灭菌产品（WHO要求）91无菌生产

除菌过滤产品（WHO要求）原料处理：﹡C级区﹡D级区：密闭容器﹡除菌过滤至产品容器：A级区（B级环境）或B级区（C级环境）20无菌生产

除菌过滤产品（WHO要求）92无菌生产除菌过滤产品（WHO要求）21无菌生产除菌过滤产品（WHO要求）93无菌生产由无菌原料生产的产品（WHO要求）22无菌生产由无菌原料生产的产品（WHO要求）94无菌生产无菌制剂的生产无菌制备工艺

﹡物料的处理

﹡所有作业活动

﹡在B级环境下的A级区内中或

﹡在C级环境下的B级区内中23无菌生产无菌制剂的生产95级别无菌操作A无菌配制和灌装C过滤前药液的配制D清洁后原辅包装材料的处理级别最终灭菌产品的生产操作A高污染风险的产品灌装C高污染风险药液的配制，药液的灌装D灌装前原辅包装材料的准备、药液的配制EU列出了各级区内示例性生产操作无菌生产24级别无菌操作A无菌配制和灌装C过滤前药液的配制D清洁后原96无菌生产厂房设计

﹡避免多余的进口洁净区域

﹡表面光滑、密封、无破损

﹡便于清洁

﹡不存在无法清洁的坑凹、边缘、橱柜和设各

﹡无推拉门

﹡天花板

﹡管道系统

﹡水池和排水25无菌生产厂房97无菌生产厂房更衣室

﹡设备同于缓冲间（气锁）

﹡送入过滤过的空气

﹡进出缓冲间最好分开

﹡洗手设施

﹡联锁系统

﹡可视或可听的警报系统26无菌生产厂房98无菌生产环境卫生洁净区

﹡频率

﹡SOP消毒剂

﹡定期更换

﹡监测微生物污染

﹡稀释、储存和加满熏蒸监测

﹡微生物和微粒27无菌生产环境卫生99欧盟标准*≥5.0μm的微粒最多允许数设定为1/m3，由于电子噪声、光散射及二者并发可造成误报。

级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定无菌生产28欧盟标准*≥5.0μm的微粒最多允许数设定为1/m3，100无菌生产指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。29无菌生产指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/101无菌生产生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是允许的。30无菌生产生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～2102无菌生产为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。31无菌生产为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据103无菌生产温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。32无菌生产温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，104各种表示方法的比较无菌生产33各种表示方法的比较无菌生产105国家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(试车、静态)EU(运行、动态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M3.5(100)M3.5A和BAB5频率未说明每个操作班次未说明经常性，使用多种方法经常性，使用多种方法未说明总粒子计数3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未说明0.1CFU/ft3未说明＜1CFU/m3沉降盘φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盘φ=90mm5CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘3CFU未说明＜1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘3CFU未说明＜1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明工作服未说明每个接触盘5CFU未说明未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘3CFU未说明手套印5个手指＜1CFU/手套手套印5个手指5CFU/手套未说明单向气流流速未说明未说明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不适当未说明压差监控频率未说明每个班次未说明持续性持续性未说明接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英制单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。100级监控（列出最大数值）34国家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－1106

国家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M5.5(10，000)M5.5CC7频率未说明每个操作班次未说明未说明未说明总粒子计数353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未说明0.5CFU/ft3未说明100CFU/m3φ沉降盘φ=90mm50CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘5CFU未说明25CFU/接触盘

未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明工作服未说明每个接触盘20CFU未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明压差监控频率未说明每个班次2×/week2未说明未说明未说明

10，000级监控（列出最大数值）

接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。

35

国家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等107

国家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO14644－1等级分类M6.5(100，000)M6.5DD8频率未说明2次/周未说明未说明未说明总粒子计数3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未规定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未说明2.5CFU/ft3未说明200CFU/m3φ沉降盘φ=90mm100CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明未说明未说明50CFU/接触盘

未说明沉降菌（地板）未说明未说明未说明未说明未说明压差监控频率未说明每周未说明未说明未说明

100,000级监控（列出最大数值）

接触盘面积为24－30cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO14644－1和14644－2的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。36

国家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等108无菌生产人员户外便装与级区相适应

﹡D级区

-头发、胡须和鞋子

﹡C级区

-头发、胡须

-能包住手腕和脖子和外套

-无纤维脱落

﹡B级区

-口罩、手套衣服的清洗和更换37无菌生产人员109无菌生产人员洁净区内人员数应尽可能少

﹡无菌工艺

﹡检查和控制常规培训

﹡生产

﹡卫生

﹡微生物

﹡洁净区以外的员工动物组织和微生物培养38无菌生产人员110无菌生产人员卫生和洁净度

﹡污染物

﹡健康检查SOPs:更衣和清洗首饰和化妆品39无菌生产人员111无菌生产公用设备设施送风：空调系统（HVAC）

﹡在正压状态下过滤空气的产生和供应

﹡气流型式

﹡送风失常

﹡压差的监测和记录传送带设备的有效灭菌保养与维修有计划的保养、验证和监测水处理系统40无菌生产公用设备设施112厂房HVAC系统

有效地阻止室外的污染侵入室内

(或有效地防止室内污染逸至室外)

（主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等）

迅速有效地排除室内已经发生的污染（主要涉及到室内的气流组织）

控制污染源，减少污染发生量（主要涉及到发生污染的设备和进入的人与物的净化）

无菌生产

41厂房HVAC系统无菌生产

113无菌生产环境监测微生物方面

﹡空气

﹡表面

﹡人员42无菌生产环境监测114

微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了洁净区微生物监控的动态参考标准：(a)表中各数值均为平均值。无菌生产43微生物污染限度参考标准(a)级别空气样沉降115无菌生产为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净区造成不良影响。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。44无菌生产为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动116无菌生产环境监测物理要素

﹡悬浮粒子

﹡压差

﹡换气次数

﹡过滤器的完好性

﹡温度/湿度45无菌生产环境监测117无菌生产生产加工将污染风险降至最低无不当的物质存在，如：活的微生物尽量减少活动

﹡操作人员的活动温度/湿度水源和制水系统

﹡监测

﹡记录

﹡纠偏措施46无菌生产生产加工118无菌生产生产加工含菌量的测定

﹡原材料

﹡中间物料

-LVP：灭菌前夕过滤

-密闭容器：压力解除出口内包装材料、材料和容器

﹡产生纤维

﹡清洁后无再次污染

﹡标明状态

﹡在无菌区域内使用的物料都经过灭菌气体经除菌过滤器过滤47无菌生产生产加工119无菌生产生产加工验证

﹡新工艺

﹡再验证：定期和变更之后无菌工艺：无菌培养基灌封

﹡模拟实际操作过程

﹡适宜的培养基

﹡足够数量的灌装单位

-合格标准

-调查

﹡再验证：定期和变更之后48无菌生产生产加工120无菌生产生产加工时间间隔：内包装材料、容器、设备

﹡清洗、干燥和灭菌

﹡灭菌和使用

-时间限度和经验证的储存条件时间间隔：产品制备

﹡配制和灭菌

﹡时间应尽可能短

﹡每一种产品的最长制备时间49无菌生产生产加工121无菌生产生产最后阶段已验证的密封工艺完整性检查受控的真空检查（适用时）肠外用药品：逐个检查

﹡照明和背景

﹡视力检查

﹡休息

﹡验证50无菌生产生产最后阶段122无菌生产讨论---可能出现的问题不合理的厂房设计不合理的系统设计，如：制水系统、空调系统人流物流无验证或资质不能满足当前要求的旧厂房51无菌生产讨论---可能出现的问题123无菌生产讨论---可能出现的问题空气悬浮粒子水平/微生物压差换气次数温度/湿度52无菌生产讨论---可能出现的问题124无菌生产灭菌灭菌方法

﹡热力灭菌：方法选择验证

﹡所有的工艺

﹡非药典方法

﹡非水性或油性溶液适宜性和有效性

﹡装载部位

﹡装载方式

﹡再验证：每年或变更之后53无菌生产灭菌125无菌生产灭菌生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品之间的区分

﹡标记

﹡灭菌指示带54无菌生产灭菌126无菌生产热力灭菌记录每一灭菌过程，如：时间和温度

﹡最冷点经过验证

﹡另一支独立探立

﹡指示剂加热阶段

﹡每次装载测定冷却阶段

﹡无污染

﹡容器泄漏55无菌生产热力灭菌127无菌生产湿热灭菌可被水润湿的材料监测温度、时间和压力记录仪表和控制装置彼此独立独立的指示剂排水和泄漏试验空气排除 蒸汽的质量以及空透性装载的所有部位：接触、时间、温度56无菌生