生物利用度和生物等效性

关于生物利用度和生物等效性第1页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO一.生物利用度的概念

1.Bioavailability/BA——Indicatesameasurementoftherateandextent(amount)oftherapeuticallyactivedrugthatreachesthegeneralcirculation.——表示药物被吸收进入血液循环的速度与程度

includes:

extentofbioavailability(EBA，生物利用度的速度)andrateofbioavailability(RBA，生物利用度的程度).第2页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO广义的生物利用度——包括药物的吸收速度和吸收程度狭义的生物利用度——仅考虑药物的吸收程度第3页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO2.生物利用度研究的主要参数和评价指标

血药浓度―时间曲线下面积(AUC)：反映药物的吸收程度

达峰时间（tmax）：反映吸收速度峰浓度（Cmax）：反映吸收程度第4页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO3.影响药物生物利用度的因素

生理因素：病人的生理特点如胃肠道结构、胃肠pH、肝肠血流灌注、首过作用等

制剂因素:药物的理化性质如粒径、表面积、溶解度、溶出速率、晶型等第5页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO4.生物利用度的分类RelativeAvailability

（相对生物利用度）

Absoluteavailability（绝对生物利用度）

T:受试制剂R:参比制剂第6页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO5.研究生物利用度的意义是新药研究与开发的内容之一制剂进行剂型改革而不改变给药途径时,可用生物利用度研究代替临床研究仿制产品、改变制剂处方或生产工艺的产品要与原制剂比较生物利用度预防和治疗严重疾病的药物、治疗指数小的药物，生物利用度的差异会引起严重后果第7页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO6、需要进行生物利用度研究的药物预防或治疗严重疾病的药物治疗指数窄的药物，如地高辛和苯妥英钠溶解度小或胃肠中形成不溶性的药物晶型、溶剂化物、粒度等物理性质影响吸收的药物第8页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO主药所占比例小，赋形剂的性质影响药物吸收的制剂含有促进或干扰药物吸收的成分的制剂在胃肠道特定部位吸收的药物在胃肠道不稳定,需要制成特殊剂型的药物如包衣片、肠溶片等第9页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO7.生物利用度的研究方法血药浓度法尿药浓度法药理效应法第10页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO

血药浓度法F=F=F=F=第11页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO

E.g.1：18个志愿者进行某药的生物利用度研究，每个受试者分别给予口服200mg的10ml糖浆剂和静脉注射含药50mg的5ml注射剂。给药后定时测定血药浓度，得到平均AUC0→t数据列于下表中。某药三种制剂给药后的数据第12页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为:F=89.3/92.8×100%=96.23%片剂的绝对生物利用度为:

第13页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGOAUC的计算：其中，Ct:t时的血药浓度k:总消除速度常数第14页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO尿药浓度法

——大多数药物经尿排泄，且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变第15页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO

药理效应法建立时间-效应关系建立剂量-效应关系绘制相对药物浓度-时间曲线绘制剂量标准化曲线求算药动学参数由上述不同剂量的时-效曲线读取某时刻（一般为峰时间）的效应强度，从而绘制剂量（一般为对数剂量）-效应曲线。第16页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO8.生物利用度研究的基本要求研究单位的基本要求供试品的基本要求参比制剂的选择受试者的选择

性别：以男性为宜（有特殊情况）；年龄：18-40岁；体重：标准体重范围健康状况：健康受试者人数：≥18第17页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO生物样本中药物浓度测定方法

——生物样品的特点：样品量少且浓度低、干扰因素多、个体差异大、样本量大

——分析要求：灵敏度、特异性、精密度、准确度、标准曲线范围、样品的稳定性

——可供选择的方法：实验方案

双周期的交叉试验设计、三制剂三周期的3×3拉丁方试验设计、洗净期第18页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO如试验制剂与参比制剂二种比较：采用双制剂双周期随机交叉试验设计，以抵消试验周期和各体差异对结果的影响。两周期间称洗净期，一般相当于个10半衰期，通常一周或两周。如有二种试验制剂，一种参比制剂，可采用三制剂三周期的3×3拉丁方试验设计。洗净期一般1-2周第19页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO给药剂量：一般与该制剂临床治疗剂量一致，试验制剂与参比制剂总剂量相等受试者禁食10h后，早晨空腹以200ml水服药，服药2h后饮水，服药4h用统一标准餐采样安排：一个完整的血浓-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。服药前取空白样、峰前至少取4点、峰后6-8点，总的至少12点；采样时间3-5个半衰期或取血浓至1/20-1/10Cmax第20页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO实验数据的处理

提供血浓数据、平均值及标准差、血浓曲线提供AUC、Cmax、tmax、F、MRT、t1/2等参数异常值的考虑可能原因：

产品不合格、亚群存在第21页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO9.影响生物利用度试验的因素剂型因素药物在胃肠内的代谢分解肝首过作用生物因素受试者的性别、年龄、体重、身体状况、食物、饮水量、运动等第22页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO二.生物等效性的概念

药剂等效性(pharmaceuticalequivalence)生物等效性(bioequivalence)相同剂量的同一药物制成同一剂型,其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质药物临床、疗效不良反应与毒性的一致性第23页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO化学等效(ChemicalEquivalence)生物等效(Bioequivalence)治疗等效(TherapeuticEquivalence)临床等效(TherapeuticEquivalence)第24页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO三.生物等效性评价方法1、临床随机对照试验评价方法

给予患者两种或多种药物制剂后,通过观察药物的疗效,不良反应与毒性之间的差异来进行评价。2、生物利用度评价方法

评价指标:CmaxTmaxAUCCmaxTmaxAUC与k、ka的关系第25页，共27页，2022年，5月20日，8点50分，星期五LOGO3.生物等效性统计分析方法