中药制剂工艺生产管理要点

中药制剂工艺

中药材前处理生产管理要点

1.中药材的验收

(1)中药材验收人员，必须由有中药材鉴别真、伪、优、劣、规格、等级的业务知识，并掌握质量标准的人员担任。

(2)净选前的中药材，包装应整齐每件附有合格证。注明品名、产地、进厂编号、检验证号，毛重、皮重、净重。并逐件检斤验质，将检验情况逐项填写原始记录。

(3)合格的待加工中药材按通则要求码放，并发出加工通知书。

2.净选本工序包括清除杂质和分离、去除非药用部用部位等过程。

(1)中药材净选前应按通则要求做好清场工作。

(2)净选工序应由会使用净选工具，掌握各种净选技术，熟悉加工方法，分清药用部位及非药用部分的人员操作。

(3)净选后的药料要标明品名、批号、规格(等级)、数量、工号、挑选日期，并做好记录。

3.水制对水制的用水量，时间等技术要求，必须根据品种、规格(等级)、季节、气候等条件制订，并认真操作，严格控制。

(1)水制设施应清洁无异物。

(2)水制应用饮用水，浸过一种药材的水，不得浸另一种药材。

(3)淘洗药材时，最后一遍水洗应用流水冲洗。

(4)除必须浸泡的药材外，应做到“少泡多润”、“药透汁尽”。

(5)水制后药材应无泥沙、杂质、无伤水腐败和霉变异味及非药用部位。

(6)水制后的药材，应及时淋干或甩干后，装入洁净容器，标明品名、重量、件数、生产日期、批号、工号迅速转入下工序。

4.切制切制包括切、镑、创、挫、劈等过程。

操作人员应熟练掌握所使用的机具切制技术。

(1)各种中药材饮片企业应有切制规格的标准，并按规格要求进行操作。

(2)按质量要求进行切制，切制后的药材装在洁净的容器里，注明品名、重量、件数、生产日期、批号、工号迅速转入下工序。

(3)切制后的药材应及时干燥并做好记录。

5.炮制本工序包括炒、灸、煮、蒸、炖、烊、煨、烫、制霜、制炭、水飞、复制、发酵、发芽、提净等过程。

(1)本工序操作人员应是具有二年以上炮制操作经验的技术工人，并在中药技师的指导下操作。

(2)应制定炮制品质量标准，并有炮制前、后实物标本作对照。

(3)各类药材炮制前应符合饮片质量标准，炮制时应严格按炮制规范应用辅料，根据品种特点制定炮制时间、温度和程度等工艺规定，严格掌握操作方法和质控要点，炮制后炮制品应符合质量标准。

(4)炮制品冷透后应用洁净专用容器盛装，标明品名、数量、工号、炮制日期、批号、作好原始记录，及时转入下工序。

(5)对直接入药无需灭菌的炮制品应用无菌包装盛装。

6.干燥

(1)干燥设备应清洁无异物。定期检查其干燥设备的温度均匀性，发现问题及时解决。

(2)应依药材性质不同制订各类饮片干燥方法，提出不同的工艺条件。

(3)干燥中要定时倒盘和翻料，防止糊化，并应定期验证干燥设备温度的均匀性，发现问题及时检修。

(4)干燥后的净药应用洁净容器盛装，附标签，标明品名、数量、工号、批号、生产日期并作好记录。

7.配料

(1)本工序操作人员应由能鉴别中药材、掌握药材质量标准、保管技术熟悉配伍及上、下道工序工艺操作的人员担任。

(2)本工序收、存、发等过程操作，应参照通则生产技术管理中的车间物料管理办法执行。

收料时做好验收、检验工作，认真核对药材的品名与实物、称重无误后收料。

配料时由专人填写配料卡、车间工艺员复核并签名，投料操作者与复核者核对品名与物料一致后，称重投料并签名。对剧毒、贵重和部分容易发生差错的净药料应建立监督投料制度，由车间工艺员、质检员监督投料，签名并严格执行。

(3)计量器具应专人管理，配料前要先校正计量器具，无误后操作。

(4)配料后药料要用洁净容器盛装，并标明品名、批次、数量、件数、工号。

8.灭菌本工序包括干热、湿热、化学、物理等灭菌方法，用于灭菌的药料必须是经前处理后的净料。

各生产单位应根据药物的性质制订相应的灭菌方法、操作法及质控要点，灭菌后净药料应符合本企业内控标准。

加热灭菌后药材必须冷透后用洁净、无菌容器密闭盛装，并标明品名、批次、数量、件数、工号、日期及检验合格单。

9.粉碎过筛本工序包括一般药材混合粉碎和细料单味粉碎，以及过筛等过程。

(1)粉碎前应核对品名、批号、数量、件数，并检查筛网质量。

(2)各企业应根据药物性质制订相应的粉碎操作方法，并严格按规定操作，粉碎操作中应定时检查药粉细度。

(3)需要加入细料药时，应先将细料药料单独粉碎后，按比例计算投入量，并采用套研法兑入群药粉，兑研均匀后装入洁净容器。．

(4)粉碎过筛后药料应用洁净密闭专用容器盛装，附上标签，标明品名、批号、数量、工号、日期。并做好原始记录。

(5)粉碎、过筛设备，应有捕尘或吸尘装置，粉碎机入料及细粉排出口，应安装永久性磁铁，防止异物混入。

10.混合本工序指粉碎过筛后药粉的混合过程。

(1)操作前应核对品名、批次、数量、件数。

(2)混合时要掌握操作方法，一个批号的药粉应在同一混合罐内充分混合，使同批药粉混合均匀，质量均一。

(3)混合后药粉用洁净密闭专用容器盛装，内、外应附有标签，标明品名、批号、数量、工号、日期转入中间站，并做好原始记录。

11.中间站(1)中间站的物料管理应符合通则中仓贮管理及车间物料管理的有关要求。其洁净级别

应为控制区，要求控制室温为18℃～28中药提取生产管理要点

1.原辅料的验收(1)中药材验收、复核人员．必须要由有中药材鉴别真、伪、优劣、规格、等级的业务知识，并掌握质量标准的人员担任。

(2)验收时，应先核对原辅料的品名、批号、数量、件数、规格(粒度)、质量、来源、日期、工号，要与生产流程卡及工艺要求相符，并附检验合格单，方可签名收料。

(3)对有理化指标的原辅料，其检验合格单应有各项指标的检测结果，以指导投料。

(4)验收中如发现不符合工艺要求、质量标准的，应及时填报“质量信息返馈单”，送交有关科室。接到技术科的书面处理文件后方可操作。

2.配料(1)投料操作者与复核者核对标签与实物相符后，称重、投料并记录签名，如使用两个以上批号的原料时，要注明混合比例数，并严格执行监督投料制度。

(2)计量器具应设专人管理，校正准确后方可投料。

(3)剩余原辅料应附标签，写明品名、数量、规格、日期、包装完好，及时返库或转中间站贮存，并做好记录、签名。

3.提取本工序主要包括煎煮、渗漉、回流、蒸馏、沉淀、静置、过滤、浓缩、干燥等过程。其生产设备、容器应统一编号，挂牌标明其工作状态，并附标签，写明生产品名、批号、数量、操作工序、日期、负责人等项。

提取工序必须严格执行清场制度，与当日生产无关的原辅料，不得进入生产现场。所有生产设备、管道及容器具，每批生产结束后，均应按规定用符合工艺要求规定的水清洗干净。下批生产前，要检查清场情况及清场合格证，无误后开始操作。

(1)煎煮时应控制投料量和加水量，不得超过设备容积的三分之二，操作时要严格执行工艺规程，必要时可补充煎煮水份。提取液应先粗滤，再用分离器分离或静置沉淀，除去细粒杂质。

(2)渗漉原料规格(粒度)应符合工艺规定。并经湿润后装筒。装筒应严格按工艺规程操作，分层加料，表面适度加压。渗漉中应定时检查并记录流量(流速)，控制收集液量，并要随时补充溶媒，保持一定液面。

(3)回流(包括回收溶媒)原料规格(粒度)应符合工艺规定，严格执行工艺规程及安全技术岗位作法。回流生产操作中应定时检查，记录回流速度，控制收集液量。

(4)蒸馏时应分层投料，摊平并适度压紧。操作中要定时检查并记录蒸馏速度，蒸馏液温度应控制在40℃以下，并控制蒸馏液的收集量，以保证蒸馏提取完全。

4.沉淀沉淀通常采用醇沉淀、水沉淀两种方法：

(1)醇沉淀时要检查浓缩液的相对密度应合格；沉淀用的乙醇液浓度，加入量应符合规定，洗涤残渣所用的乙醇液浓度应与上清液的含醇量相同。

(2)水沉淀用的水质，加水量应符合工艺要求。

5.过滤过滤通常采用常压过滤，加压过滤，减压过滤，离心、分离、静置等方法。

(1)过滤前应静置，上清液应粗滤后，再精滤，以保证滤液澄明。

(2)洗涤沉淀物所用的溶剂浓度，必须与滤液中该溶剂的浓度相同。

(3)滤器、滤材每次使用后要按规定清洗，使用前应检查合格后操作。

(4)过滤弃去物应按规定排放处理。

6.浓缩浓缩通常采用常压蒸发，减压浓缩等几种方法，浓缩时应严格控制蒸汽流量、压力、浓缩温度和速度，并定时记录。

(1)薄膜蒸发时应控制进液的粘度，相对密度(或浓缩比)，以避免局部干壁。

(2)常压蒸发应控制药液受热时间、温度防止锅底结焦，并注意车间的通风、排气。

(3)减压浓缩应控制真空度，并定时记录，操作时谨防泡溢。

(4)使用有机溶媒，应注意安全、防爆。回收的有机溶媒装桶后，每件附标签，标明品名、数量、浓度、日期、工号，转中间站备用。’

7.干燥干燥通常采用烘箱干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、减压干燥等方法，干燥时必须确保浸膏呈均一状态，操作中应按工序严格控制蒸汽流量、真空度、温度、进液速度等条件，并定时记录。

(1)烘箱干燥应定期验证烘箱温度的均匀性。、

(2)减压干燥时应适当控制被干燥物的量，以防泡溢污染箱体。

(3)喷雾干燥应严格控制药液浓度，进出口温度，进料速度，真空等技术参数，要定时记录。

(4)沸腾干燥所用的空气应净化除尘，操作中应不断检查有无结料现象。

干燥后的干膏应冷却至常温后，装入容器，每件附标签，转下工序或中间站。

8.粉碎干膏粉碎时，同批干膏粉应在同一混合罐内混合均匀后，装入洁净、密闭的容器内，每件附标签，标明品名、批号、数量、生产日期、工号，转入中间站。

9.中间站(1)中间粘的物料管理应符合通则中仓贮管理及车间物料管理的有关要求。其洁净级别

应为控制区，要求控制室温为18℃～28℃，相对湿度为50～65％，定时记录温、湿度。

(2)贮存的干膏粉应有贮存期限规定，超过贮期要重新抽检，合格后方可下转。

(3)使用后的容器、具退回中间站时，应洁净干燥，验收合格后入站。

药材浸出方法

一、浸出方法常用的浸出方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、水蒸气蒸馏法等。

（一）煎煮法煎煮法系在药材中加水煎煮取汁的方法。煎煮法为传统的古老方法，但至今仍为浸出的有效方法之一。常用水浸出，有时也用酒浸出。其一般操作过程如下：取药材，适当地切碎或粉碎，置适宜煎煮器中，加适量水使浸没药材，浸泡适宜时间后加热至沸腾，保持微沸浸出一定时间，分离煎出液，药渣依法煎煮2～3次，收集各次煎出液，离心分离异物或沉降过滤，低温浓缩至规定浓度。以酒为浸出溶剂时，应采用回流提取法以免乙醇损失，同时也有利于安全生产。

煎煮法适用于有效成分能溶于水，且对湿、热均较稳定的药材。此法简单易行，能煎出大部分有效成分，但煎出液中杂质较多，容易变霉、腐败，一些不耐热及挥发性成分在煎煮过程中易被破坏或挥发而损失。

（二）浸渍法浸渍法是将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡而浸出有效成分的一种方法。其操作如下：取适当粉碎的药材，置于有盖容器中，加入规定量的溶剂密盖，搅拌或振摇，浸渍3天～5天或规定时间，使有效成分浸出，倾取上清液，过滤，压榨残渣，合并滤液和压榨液，静止24hr，过滤即得。根据药材性质不同，所需浸渍温度和时间及次数也不同。药酒浸渍时间较长，常温浸渍多在14天以上；热浸渍（40℃～60℃）时间可缩短，一般为3天～7天。

本操作将定量溶剂分次加入，有利于提高浓度梯度，并减少吸附浸出液所引起的有效成分的损失。另外，压榨容易混入杂质使浸出液不易澄清，根据情况可以免除压榨操作。

浸渍法的特点是方法简便，但浸出溶剂用量较大、操作时间长、往往浸出效率差，不易完全浸出等，故不适用于贵重药材和有效成分含量低的药材的浸取。浸渍法适用于粘性无组织结构的药材，如安息香、没药等；新鲜及易于膨胀的药材，如大蒜、鲜橙皮等；尤其适用于有效成分遇热易挥发或易破坏的药材。

（三）渗漉法渗漉法是将药材粉末装于渗漉器内，浸出溶剂从渗漉器上部添加，溶剂渗过药材层往下流动过程中浸出有效成分的方法。所得浸出液叫“渗漉液”。渗漉筒装置见图17-1[2]。渗漉法的操作如下：进行渗漉前，先将药材粉末放在有盖容器内，再加入药材量60%～70%的浸出溶剂均匀润湿后，密闭，放置15min至数小时。使药材充分膨胀以免在渗漉筒内膨胀；取适量脱脂棉，用浸出液湿润后，轻轻垫铺在渗漉筒的底部，然后将已润湿膨胀的药粉分次装入渗漉筒中，每次投入后均匀压平。松紧程度视药材及浸出溶剂而定。装完后，用滤纸或纱布将上面覆盖，并加一些玻璃珠或石块之类的重物，以防加溶剂时药粉浮起；操作时，先打开渗漉筒浸出液出口之活塞，从上部缓缓加入溶剂以排除筒内剩余空气，待溶液自出口流出时，关闭活塞，并继续加溶剂至高出药粉数厘米，加盖放置浸渍24hr～48hr，使溶剂充分渗透扩散。渗漉时，溶剂渗入药材的细胞中溶解大量的可溶性物质，浓度增高，扩散到细胞外溶剂中，浸出液比重增大而有利于向下移动；当上层的浸出溶剂或较稀浸液自上而下流过时推动浓浸出液下流，置换其位置，造成良好的细胞壁内外的浓度差，使扩散较好地自然进行，故浸出效果优于浸渍法，提取也较完全，而且省去了分离浸出液的时间和操作。除乳香、松香、芦荟等非组织药材因遇溶剂易软化成团，会堵塞空隙使溶剂无法均匀通过药材，而不易用渗漉法外其它药材都可用此法浸出。渗漉法对药材的粒度及工艺条件的要求较高，操作不当，可影响渗漉效率，甚至影响正常操作。一般渗漉液流出速度以1000g药材计算，慢速浸出以1ml/min～3ml/min为宜；快速浸出以3ml/min～5ml/min为宜。渗漉过程中需随时补充溶剂，使药材中有效成分充分浸出。浸出溶剂的用量一般为1：4～8（药材粉末：浸出溶剂）。

（四）水蒸汽蒸馏法水蒸气蒸馏法是将药材的粗粉或碎片浸泡润湿后，直火加热蒸馏或通入水蒸汽蒸馏，药材中的挥发成分随水蒸汽蒸馏而带出，经冷凝后分层，收集挥发油的提取方法。也可在多能式中药提取罐中对药材边煎煮边蒸馏。

该法适用于具有挥发性、难溶或不溶于水、能随水蒸汽带出而不被破坏的化学成分的提取和分离，如挥发油的提取。本法的基本原理是根据道尔顿分压定律，液体混合物的总压等于各组分分压之和。当将互不相溶也不起化学作用的溶剂混合时，混合液的总蒸气压等于该温度下各组分的饱和蒸气压之和，即，。当各组分分压总和等于大气压时，液体混合物即开始沸腾。因此，该种混合液的沸点低于各组分溶剂单独存在时的沸点，故高沸点的挥发性有机物质可在低于水沸点的温度下沸腾并蒸出，经冷凝和分层获得挥发性油。这种操作可避免挥发性物质单独蒸馏时因高温而引起的分解。

（五）新技术的应用近年来，开发强化浸出新技术与超临界萃取，以改善浸出效率的研究取得一定成绩。强化浸出方法有强化渗漉浸出、流化强化浸出、电磁场强化浸出、超声波浸出影响药材浸出的因素

（一）浸出溶剂的影响

浸出过程中，浸出溶剂的选用对浸出效果具有显著影响。浸出溶剂应对有效成分有较大的溶解度，而对无效成分少溶或不溶，且安全、无毒、价廉、易得。

1．水水为最常用的溶剂之一。水极性大且溶解范围广，药材中的生物碱盐类、甙、苦味质、有机酸盐、鞣质、蛋白质、糖、树胶、色素、多糖类以及酶和少量的挥发油都能被水浸出。但水质的纯度与浸出效果有关。一般用蒸馏水或离子交换水。其缺点是浸出范围广，选择性差，容易浸出大量无效成分，容易给制剂带来不良影响，如易霉变、水解，不宜储存等。

2．乙醇乙醇也是常用溶剂之一，其性能是界于极性与非极性溶剂之间的半极性。可以溶解水溶性的某些成分，如生物碱、盐类、甙类及糖类等；又能溶解非极性溶剂所能溶解的一些成分，如树脂、挥发油、醇、内酯、芳香化合物等，少量脂肪也可被乙醇溶解。选用乙醇与水的不同比例的混合物作溶剂有利于不同有效成分的浸出。一般乙醇含量在90%以上时，适于浸出挥发油、有机酸、内酯、树脂等。乙醇含量在50%～70%时，适于浸取生物碱及甙类。另外，含20%乙醇的浸出液具有防腐作用；含40%以上乙醇浓度的浸出液可延缓某些酯类、甙类等成分的水解，增加制剂的稳定性。乙醇的缺点是有药理作用，价格较贵，易燃。

为了增加浸出效果，或增加制品的稳定性，有时亦应用一些浸出辅助剂。如适当用酸可以促进生物碱的浸出；适当用碱可以促进某些有机酸的浸出；应用适当的表面活性剂能提高浸出溶剂的浸出效果；应用乙醚、氯仿、丙酮、石油醚等可用于中药材的脱脂，脱脂后再用水或乙醇浸出有效成分。

（二）药材的性质主要与药材的粉碎粒度（表面积）有关。药材经粉碎后，粒度变小，表面积增大，浸出速度加快。实验证明，粉碎程度应适中，过细的粉末虽有较大的面积，但并不适于浸出。过度粉碎会使大量细胞破坏，使浸出过程变为以“洗涤浸出”为主，许多不溶性高分子物质进入浸出液中，使浸出液与药渣的分离带来困难，造成制品的浑浊或损失。另一方面，过细粉末给操作带来困难，如用渗漉法浸提时空隙太小，溶剂流动阻力大，易造成堵塞等。

（三）浸出操作的工艺条件

1．浸出温度升高浸出温度，可使药材中可溶性成分的溶解度提高，扩散系数D变大，从而加快扩散速度等有利于浸出过程；而且适当的温度，可使细胞蛋白质凝固、酶破坏，有利于浸出制剂的稳定性；在沸腾状态浸出时，固液两相间具有较高的相对运动速度，这样扩散边界层更薄或边界层更新较快，有利于加速浸出过程。由于以上原因，一般药材的浸出在溶剂沸点温度或接近于沸点温度下进行。

2．浓度差浓度差是指药材块粒组织内的浓度与药材周围溶液的浓度差。浓度差越大药物的扩散推动力越大，有助于提高浸出效率。在浸出过程中不断搅拌或经常更换新鲜溶剂或采取流动溶剂的渗漉法就是为了增大扩散层中有效成分的浓度差，以提高浸提效率。

3．操作压力当药材组织坚实，浸出溶剂较难浸润时，施加操作压力有利于药材的浸润；在加压条件下更快地使溶剂充满药材组织内部并形成浓溶液，可较早发生溶质的扩散过程，而不影响扩散速度；较高压力可使药材组织内某些细胞壁破坏，亦有利于浸出成分的溶解。加大压力对组织松软，容易润湿的药材的浸出则影响不大。

4．药材与溶剂的相对运动在流动介质中进行浸出时，如搅拌、渗漉、沸腾等，能提高药材与溶剂的相对运动速度，能使扩散边界层变薄或边界层更新加快，使浓度梯度增大，从而加快浸出。但相对运动速度不易过快，过快使溶剂的耗用量增加。中药分离和纯化

提取法所得到的中草药提取液或提取物仍然是混合物，需进一步除去杂质，分离并进行精制。具体的方法随各中草药的性质不同而异，以后将通过实例加以叙述，此处只作一般原则性的讨论。

（一）溶剂分离法：一般是将上述总提取物，选用三、四种不同极性的溶剂，由低极性到高极性分步进行提取分离。水浸膏或乙醇浸膏常常为胶伏物，难以均匀分散在低极性溶剂中，故不能提取完全，可拌人适量惰性填充剂，如硅藻土或纤维粉等，然后低温或自然干燥，粉碎后，再以选用溶剂依次提取，使总提取物中各组成成分，依其在不同极性溶剂中溶解度的差异而得到分离。例如粉防己乙醇浸膏，碱化后可利用乙醚溶出脂溶性生物碱，再以冷苯处理溶出粉防己碱，与其结构类似的防己诺林碱比前者少一甲基而有一酚羟基，不溶于冷苯而得以分离。利用中草药化学成分，在不同极性溶剂中的溶解度进行分离纯化，是最常用的方法。

广而言之，自中草药提取溶液中加入另一种溶剂，析出其中某种或某些成分，或析出其杂质，也是一种溶剂分离的方法。中草药的水提液中常含有树胶、粘液质、蛋白质、糊化淀粉等，可以加入一定量的乙醇，使这些不溶于乙醇的成分自溶液中沉淀析出，而达到与其它成分分离的目的。例如自中草药提取液中除去这些杂质，或自白及水提取液中获得白及胶，可采用加乙醇沉淀法；自新鲜括楼根汁中制取天花粉素，可滴人丙酮使分次沉淀析出。目前，提取多糖及多肽类化合物，多采用水溶解、浓缩、加乙醇或丙酮析出的办法。

此外，也可利用其某些成分能在酸或碱中溶解，又在加碱或加酸变更溶液的pH后，成不溶物而析出以达到分离。例如内酯类化合物不溶于水，但遇碱开环生成羧酸盐溶于水，再加酸酸化，又重新形成内酯环从溶液中析出，从而与其它杂质分离；生物碱一般不溶于水，遇酸生成生物碱盐而溶于水，再加碱碱化，又重新生成游离生物碱。这些化合物可以利用与水不相混溶的有机溶剂进行萃取分离。一般中草药总提取物用酸水、碱水先后处理，可以分为三部分：溶于酸水的为碱性成分（如生物碱），溶于碱水的为酸性成分（如有机酸），酸、碱均不溶的为中性成分（如甾醇）。还可利用不同酸、碱度进一步分离，如酸性化台物可以分为强酸性、弱酸性和酷热酚性三种，它们分别溶于碳酸氢钠、碳酸钠和氢氧化钠，借此可进行分离。有些总生物碱，如长春花生物碱、石蒜生物碱，可利用不同rH值进行分离。但有些特殊情况，如酚性生物碱紫董定碱（corydine）在氢氧化钠溶液中仍能为乙醚抽出，蝙蝠葛碱（dauricins）在乙醚溶液中能为氢氧化钠溶液抽出，而溶于氯仿溶液中则不能被氢氧化钠溶液抽出；有些生物碱的盐类，如四氢掌叶防己碱盐酸盐在水溶液中仍能为氯仿抽出。这些性质均有助于各化合物的分离纯化。（二）两相溶剂萃取法：

1．萃取法：两相溶剂提取又简称萃取法，是利用混合物中各成分在两种互不相溶的溶剂中分配系数的不同而达到分离的方法。萃取时如果各成分在两相溶剂中分配系数相差越大，则分离效率越高、如果在水提取液中的有效成分是亲脂性的物质，一般多用亲脂性有机溶剂，如苯、氯仿或乙醚进行两相萃取，如果有效成分是偏于亲水性的物质，在亲脂性溶剂中难溶解，就需要改用弱亲脂性的溶剂，例如乙酸乙酯、丁醇等。还可以在氯仿、乙醚中加入适量乙醇或甲醇以增大其亲水性。提取黄酮类成分时，多用乙酸乙脂和水的两相萃取。提取亲水性强的皂甙则多选用正丁醇、异戊醇和水作两相萃取。不过，一般有机溶剂亲水性越大，与水作两相萃取的效果就越不好，因为能使较多的亲水性杂质伴随而出，对有效成分进一步精制影响很大。两相溶剂萃取在操作中还要注意以下几点：

1）先用小试管猛烈振摇约1分钟，观察萃取后二液层分层现象。如果容易产生乳化，大量提取时要避免猛烈振摇，可延长萃取时间。如碰到乳化现象，可将乳化层分出，再用新溶剂萃取；或将乳化层抽滤，或将乳化层稍稍加热；或较长时间放置并不时旋转，令其自然分层。乳化现象较严重时，可以采用二相溶剂逆流连续萃取装置。

2）水提取液的浓度最好在比重1．1～1．2之间，过稀则溶剂用量太大，影响操作。

3）溶剂与水溶液应保持一定量的比例，第一次提取时，溶剂要多一些，一般为水提取液的1/3，以后的用量可以少一些，一般1/4-1/6。

4）一般萃取3～4次即可。但亲水性较大的成分不易转入有机溶剂层时，须增加萃取次数，或改变萃取溶剂。萃取法所用设备，如为小量萃取，可在分液漏斗中进行；如系中量萃取，可在较大的适当的下口瓶中进行。在工业生产中大量萃取，多在密闭萃取罐内进行，用搅拌机搅拌一定时间，使二液充分混合，再放置令其分层；有时将两相溶液喷雾混含，以增大萃取接触，提高萃取效率，也可采用二相溶剂逆流连续萃取装置。

2．逆流连续萃取法：是一种连续的两相溶剂萃取法。其装置可具有一根、数根或更多的萃取管。管内用小瓷圈或小的不锈钢丝圈填充，以增加两相溶剂萃取时的接触面。例如用氯仿从川楝树皮的水浸液中萃取川楝素。将氯仿盛于萃取管内，而比重小于氯仿的水提取浓缩液贮于高位容器内，开启活塞，则水浸液在高位压力下流入萃取管，遇瓷圈撞击而分散成细粒，使与氯仿接触面增大，萃取就比较完全。如果一种中草药的水浸液需要用比水轻的苯、乙酸乙酯等进行萃取，则需将水提浓缩液装在萃取管内，而苯、乙酸乙酯贮于高位容器内。萃取是否完全，可取样品用薄层层析、纸层析及显色反应或沉淀反应进行检查。

3．逆流分配法（CounterCurrentDistribution，CCD）：逆流分配法又称逆流分溶法、逆流分布法或反流分布法。逆流分配法与两相溶剂逆流萃取法原理一致，但加样量一定，并不断在一定容量的两相溶剂中，经多次移位萃取分配而达到混合物的分离。本法所采用的逆流分布仪是由若干乃至数百只管子组成。若无此仪器，小量萃取时可用分液漏斗代替。预先选择对混合物分离效果较好，即分配系数差异大的两种不相混溶的溶剂。并参考分配层析的行为分析推断和选用溶剂系统，通过试验测知要经多少次的萃取移位而达到真正的分离。逆流分配法对于分离具有非常相似性质的混合物，往往可以取得良好的效果。但操作时间长，萃取管易因机械振荡而损坏，消耗溶剂亦多，应用上常受到一定限制。

4．液滴逆流分配法：液滴逆流分配法又称液滴逆流层析法。为近年来在逆流分配法基础上改进的两相溶剂萃取法。。对溶剂系统的选择基本同逆流分配法，但要求能在短时间内分离成两相，并可生成有效的液滴。由于移动相形成液滴，在细的分配萃取管中与固定相有效地接触、摩擦不断形成新的表面，促进溶质在两相溶剂中的分配，故其分离效果往往比逆流分配法好。且不会产生乳化现象，用氮气压驱动移动相，被分离物质不会因遇大气中氧气而氧化。本法必须选用能生成液滴的溶剂系统，且对高分子化合物的分离效果较差，处理样品量小（1克以下），并要有一定设备。应用液滴逆流分配法曾有效地分离多种微量成分如柴胡皂甙原小檗碱型季铵碱等。液滴逆流分配法的装置，近年来虽不断在改进，但装置和操作较繁。目前，对适用于逆流分配法进行分离的成分，可采用两相溶剂逆流连续萃取装置或分配柱层析法进行。（三）沉淀法：是在中草药提取液中加入某些试剂使产生沉淀，以获得有效成分或除去杂质的方法。

1．铅盐沉淀法：铅盐沉淀法为分离某些中草药成分的经典方法之一。由于醋酸铅及碱式醋酸铅在水及醇溶液中，能与多种中草药成分生成难溶的铅盐或络盐沉淀，故可利用这种性质使有效成分与杂质分离。中性醋酸铅可与酸性物质或某些酚性物质结合成不溶性铅盐。因此，常用以沉淀有机酸、氨基酸、蛋白质、粘液质、鞣质、树脂、酸性皂甙、部分黄酮等。可与碱式醋酸铅产生不溶性铅盐或络合物的范围更广。通常将中草药的水或醇提取液先加入醋酸铅浓溶液，静置后滤出沉淀，并将沉淀洗液并入滤液，于滤液中加碱式醋酸铅饱和溶液至不发生沉淀为止，这样就可得到醋酸铅沉淀物、碱式醋酸铅沉淀物及母液三部分。

然后将铅盐沉淀悬浮于新溶剂中，通以硫化氢气体，使分解并转为不溶性硫化铅而沉淀。含铅盐母液亦须先如法脱铅处理，再浓缩精制。硫化氢脱铅比较彻底，但溶液中可能存有多余的硫化氢，必须先通人空气或二氧化碳让气泡带出多余的硫化氢气体，以免在处理溶液时参与化学反应。新生态的硫化铅多为胶体沉淀，能吸咐药液中的有效成分，要注意用溶剂处理收回。脱铅方法，也可用硫酸、磷酸、硫酸钠、磷酸钠等除铅，但硫酸铅、磷酸铅在水中仍有一定的溶解度，除铅不彻底。用阳离子交换树脂脱铅快而彻底，但要注意药液中某些有效成分也可能被交换上去，同时脱铅树脂再生也较困难。还应注意脱铅后溶液酸度增加，有时需中和后再处理溶液，有时可用新制备的氢氧化铅、氢氧化铝、氢氧化铜或碳酸铅、明矾等代替醋酸铅、碱式醋酸铅。例如在黄芩水煎液中加入明矾溶液，黄芩甙就与铝盐络合生成难溶于水的络化物而与杂质分离，这种络化物经用水洗净就可直接供药用。

2．试剂沉淀法：例如在生物碱盐的溶液中，加入某些生物碱沉淀试剂（见生物碱性质下），则生物碱生成不溶性复盐而析出。水溶性生物碱难以用萃取法提取分出，常加入雷氏铵盐使生成生物碱雷氏盐沉淀析出。又如橙皮甙、芦丁、黄芩甙、甘草皂甙均易溶于碱性溶液，当加入酸后可使之沉淀析出。某些蛋白质溶液，可以变更溶液的pH值利用其在等电点时溶解度最小的性质而使之沉淀析出。此外，还可以用明胶、蛋白溶液沉淀鞣质；胆甾醇也常用以沉淀洋地黄皂甙等。可根据中草药有效成分和杂质的性质，适当选用。

（四）盐析法：盐析法是在中草药的水提液中、加入无机盐至一定浓度，或达到饱和状态，可使某些成分在水中的溶解度降低沉淀析出，而与水溶性大的杂质分离。常用作盐析的无机盐有氯化钠、硫酸钠、硫酸镁、硫酸铵等。例如三七的水提取液中加硫酸镁至饱和状态，三七皂甙乙即可沉淀析出，自黄藤中提取掌叶防己碱，自三颗针中提取小檗碱在生产上都是用氯化钠或硫酸按盐析制备。有些成分如原白头翁素、麻黄碱、苦参碱等水溶性较大，在提取时，亦往往先在水提取液中加入一定量的食盐，再用有机溶剂萃取。（五）透析法：透析法是利用小分子物质在溶液中可通过半透膜，而大分子物质不能通过半透膜的性质，达到分离的方法。例如分离和纯化皂甙、蛋白质、多肽、多糖等物质时，可用透析法以除去无机盐、单糖、双糖等杂质。反之也可将大分子的杂质留在半透膜内，而将小分子的物质通过半透膜进入膜外溶液中，而加以分离精制：透析是否成功与透析膜的规格关系极大。透析膜的膜孔有大有小，要根据欲分离成分的具体情况而选择。透析膜有动物性膜、火棉胶膜、羊皮纸膜（硫酸纸膜）、蛋白质胶膜、玻璃纸膜等。油常多用市售的玻璃纸或动物性半透膜扎成袋状，外面用尼龙网袋加以保护，小心加入欲透析的样品溶液，悬挂在清水容器中。经常更换清水使透析膜内外溶液的浓度差加大，必要时适当加热，并加以搅拌，以利透析速度加快。为了加快透析速度，还可应用电透析法，即在半在半透膜旁边纯溶剂两端

放置二个电极，接通电路，则透析膜中的带有正电荷的成分如无机阳离子、生物碱等向阴极移动，而带负电共荷的成分如无机阴离子、有机酸等则向阳极移动，中性化合物及高分子化合物则留在透析膜中。透析是否完全，须取透析膜内溶液进行定性反应检查。

一般透析膜可以自制：动物半透膜如猪、牛的膀胱膜、用水洗净，再以乙醚脱脂，，即可供用；羊皮纸膜可将滤纸浸入50％的硫酸15～60分钟，取出铺在板上，以水冲洗制得。其膜孔大小与硫酸浓度、浸泡时间以及用水冲洗速度有关；火棉胶膜系将火棉胶溶于乙醚及无水乙醇，涂在板上，干后放置水中即可供用，其膜孔大小与溶剂种类、溶剂挥发速度有关，溶剂中加入适量水可使膜孔增大，加入少量醋酸可使膜孔缩小；蛋白质胶（明胶）膜可用20％明胶涂于细布上，阴干后放水中，再加甲醛使膜凝固，冲洗干净即可供用。近来商品有透析膜管成品出售，国外习称“ViskingDialysisTubing”，有各种大小厚度规格，可供不同大小分子量的多糖、多肽透析时选用。

（六）结晶、重结晶和分步结晶法：鉴定中草药化学成分，研究其化学结构，必须首先将中草药成分制备成单体纯品。在常温下，物质本身性质是液体的化台物，可分别用分馏法或层析法进行分离精制。一般他说，中草药化学成分在常温下多半是固体的物质，都具有结晶他的通性，可以根据溶解度的不同用结晶法来达到分离精制的目的。研究中草药化学成分时，一旦获得结晶，就能有效地进一步精制成为单体纯品。纯化台物的结晶有一定的熔点和结晶学的特征，有利于鉴定。如果鉴定的物质不是单体纯品，不但不能得出正确的结论，还会造成工作上的浪费。因此，求得结晶并制备成单体纯品，就成为鉴定中草药成分、研究其分子结构重要的一步。

1．杂质的除去：中草药经过提取分离所得到的成分，大多仍然含有杂质，或者是混合成分。有时即使有少量或微量杂质存在，也能阻碍或延缓结晶的形成。所以在制备结晶时，必须注意杂质的干扰，应力求尽可能除去。有时可选用溶剂溶出杂质，或只溶出所需要的成分。有时可用少量活性炭等进行脱色处理，以除去有色杂质。有时可通过氧化铝，硅胶或硅藻土短柱处理后，再进行制备结晶。但应用吸附剂除去杂质时，要注意所需要的成分也可能被吸附而损失。此外，层析法更是分离制备单体纯品所常用的有效方法。

如果一再处理仍未能使近于纯品的成分结晶化，则可先制备其晶态的衍生物，再回收原物，可望得到结晶。例如游离生物碱可制备各种生物碱盐类，羟基化合物可转变成乙酸化物，碳基化台物可制备成苯踪衍生物结晶。美登碱在原料中含量少，且反复分离精制难以得到结晶，但制备成3一滇丙基美登碱结晶后，再经水解除去澳丙基，美登碱就能制备成为结晶。

2．溶剂的选择：制备结晶，要注意选择合宜的溶剂和应用适量的溶剂。合宜的溶剂，最好是在冷时对所需要的成分溶解度较小，而热时溶解度较大。溶剂的沸点亦不宜太高。一般常用甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、乙酸乙醋等。但有些化合物在一般溶剂中不易形成结晶，而在某些溶剂中则易于形成结晶。例如葛根素、逆没食子酸（ellagicacid）在冰醋酸中易形成结晶，大黄素（emodin）在吡啶中易于结晶，萱草毒素（hemerocallin）在N，N一二甲基甲酞胺（DMF）中易得到结晶，而穿心莲亚硫酸氢钠加成物在丙酮一水中较易得到结晶。又如蝙蝠葛碱通常为无定形粉未，但能和氯仿或乙醚形成为加成物结晶。

3．结晶溶液的制备：制备结晶的溶液，需要成为过饱和的溶液。一般是应用适量的溶剂在加温的情况下，将化合物溶解再放置冷处。如果在室温中可以析出结晶，就不一定放置于冰箱中，以免伴随结晶析出更多的杂质。

“新生态”的物质即新游离的物质或无定形的粉未状物质，远较晶体物质的溶解度大，易于形成过饱和溶液。一般经过精制的化合物，在蒸去溶剂抽松为无定形粉未时就是如此，有时只要加入少量溶剂，往往立即可以溶解，稍稍放置即能析出结晶。例如长春花总弱碱部分抽松后加入1．5倍量的甲醇溶解，放置后很诀析出长春碱结晶。又如蝙蝠葛碱在乙醚中很难溶解，但当其盐的水溶液用氨液碱化，并立即用乙醚萃取，所得的乙醚溶液，放置后即可析出蝙蝠葛碱的乙醚加成物结晶。制备结晶溶液，除选用单一溶剂外，也常采用混合溶剂。一般是先将化合物溶于易溶的溶剂中，再在室温下滴加适量的难溶的溶剂，直至溶液微呈浑浊，并将此溶液微微加温，使溶液完全澄清后放置。例如J一细辛醚重结晶时，可先溶于乙醇，再滴加适量水，即可析出很好的结晶。又如自虎杖中提取水溶性的虎杖甙时，在已精制饱和的水溶液上添加一层乙醚放置，既有利于溶出其共存的脂溶性杂质，又可降低水的极性，促使虎杖俄的结晶化。自秦皮中提取七叶甙（秦皮甲素），也可运用这样的办法。结晶过程中，一般是溶液浓度高，降温诀，析出结晶的速度也快些。但是其结晶的颗粒较小，杂质也可能多些。有时自溶液中析出的速度太快，超过化合物晶核的形成劝分子定向排列的速度，往往只能得到无定形粉未。有时溶液太浓，粘度大反而不易结晶化。如果溶液浓度适当，温度慢慢降低，有可能析出结晶较大而纯度较高的结晶。有的化合物其结晶的形成需要较长的时间，例如铃兰毒甙等，有时需放置数天或更长的时间。

4．制备结晶操作：制备结晶除应注意以上各点外，在放置过程中，最好先塞紧瓶塞，避免液面先出现结晶，而致结晶纯度较低。如果放置一段时间后没有结晶析出，可以加入极微量的种晶，即同种化合物结晶的微小颗粒。加种晶是诱导晶核形成常用而有效的手段。一般他说，结晶化过程是有高度选择性的，当加入同种分子或离子，结晶多会立即长大。而且溶液中如果是光学异构体的混合物，还可依种晶性质优先析出其同种光学异构体。没有种晶时，可用玻璃棒蘸过饱和溶液一滴，在空气中任溶剂挥散，再用以磨擦容器内壁溶液边缘处，以诱导结晶的形成。如仍无结晶析出，可打开瓶塞任溶液逐步挥散，慢慢析晶。或另选适当溶剂处理，或再精制一次，尽可能除尽杂质后进行结晶操作。

5．重结晶及分步结晶：在制备结晶时，最好在形成一批结晶后，立即倾出上层溶液，然后再放置以得到第二批结晶。晶态物质可以用溶剂溶解再次结晶精制。这种方法称为重结晶法。结晶经重结晶后所得各部分母液，再经处理又可分别得到第二批、第三批结晶。这种方法则称为分步结晶法或分级结晶法。晶态物质在一再结晶过程中，结晶的析出总是越来越快，纯度也越来越高。分步结晶法各部分所得结晶，其纯度往往有较大的差异，但常可获得一种以上的结晶成分，在未加检查前不要贸然混在一起。

6．结晶纯度的判定：化合物的结晶都有一定的结晶形状、色泽、熔点和熔距，一可以作为鉴定的初步依据。这是非结晶物质所没有的物理性质。化合物结晶的形状和熔点往往因所用溶剂不同而有差异。原托品碱在氯仿中形成棱往状结晶，熔点207℃；在丙酮中则形成半球状结晶，熔点203℃；在氯仿和丙酮混合溶剂中则形成以上两种晶形的结晶。又如N一氧化苦参碱，在无水丙酮中得到的结晶熔点208℃，在稀丙酮（含水）析出的结晶为77～80℃。所以文献中常在化合物的晶形、熔点之后注明所用溶剂。一般单体纯化合物结晶的熔距较窄，有时要求在0.5℃左右，如果熔距较长则表示化合物不纯。

但有些例外情况，特别是有些化合物的分解点不易看得清楚。也有的化合物熔点一致，熔距较窄，但不是单体。一些立体异构体和结构非常类似的混合物，常有这样的现象。还有些化合物具有双熔点的特性，即在某一温度已经全部融熔，当温度继续上升时又固化，再升温至一定温度又熔化或分解。如防己诺林碱在1760C时熔化，至200℃时又固化，再在2420C时分解。中草药成分经过同一溶剂进行三次重结晶，其晶形及熔点一致，同时在薄层层析或纸层层析法经数种不同展开剂系统检定，也为一个斑点者，一般可以认为是一个单体化合物。但应注意，有的化合物在一般层析条件下，虽然只呈现一个斑点，但并不一定是单体成分。例如鹿含草中主成分为高熊果砍，异高熊果甙极难用一般方法分离，经反复结晶后，在纸层及聚酞胺薄层上都只有一个斑点，易误认为单一成分，但测其熔点在115～125℃吸附澄清剂在中药制剂中的应用简介

水提醇沉法用于中药药液的澄清，在药剂生产中广泛应用该法既要提取大部分有效成份，又能除去不溶乙醇的大部分蛋白质及部分多糖等杂质，从而保证了制剂的澄明度。因该工艺需耗用大量酒精，操作麻烦，成本较高，也造成乙醇不溶性成份的丢失，可直接影响临床疗效。因此，药界在不断寻找新材料和新方法。近年来吸附澄清剂在中药药液澄清中的应用研究已广泛深入。

1

吸附澄清原理中药水提液中的杂质含有淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、树胶、无机盐类等复杂成份，这些物质一起共同形成1—100nm的胶体分散体系。胶体分散体系是一种动力稳定性高，热力学上不稳定的体系。从动力学观点看，当胶体粒子很小时，布朗运动极为强烈，建立沉降平衡需要很长时间，平衡建立后，胶粒的浓度梯度又很小，这样能使胶体溶液在很后，胶粒的浓度梯度又很小，这样能使胶体溶液在很长时间内保持稳定。从热力学观点看，胶体分散体系自身存在巨大的界面能，易聚集，集集后质点的大小超出了胶体分散体系的范围，使质点本身的布朗运动不足以克服重力作用，而从分散介质中析出沉淀。吸附澄清技术只除去水提液中颗粒度较大者以及具有沉淀趋势的悬浮颗粒，保留了有效的高分子物质，从而提高了药液的稳定性。

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常用的吸附澄清剂以及应用研究

2.1

101果汁澄清剂。是一种新型食用果汁澄清剂，主要是去除中草药药液中蛋白质、鞣质、色素及果胶等大分子不稳定性杂质达到澄清目的。它无味无毒、安全，处理中不会引入任何杂技，可随处理后形成的絮状沉淀物一并滤去。101澄清剂为水溶性胶状物质，因其在水中分散速度较慢，通常配制成5%水溶液后使用。提取液中的添加量一般为2%～20%左右。

郭美雅等用101果汁澄清剂澄清黄芪、茯苓药液，可使混悬悬杂质基本沉淀完全，通过对树脂酸、有机酸的检识以及总酸、氨基酸态氮的含量测定，结果证明，101果汁澄清剂可完整地保留药液成份及口味。吕武清等用101果汁澄清剂于玉屏风口服液的澄清，与醇沉法比较，氨基酸、多糖、黄芪甲甙，总固体的量，前者能更有效地保留，又降低了生产成本和周期。袁明德等用101果汁澄清剂于一个复方中药提取液进行澄清，可将药液中主要有效成份的ILC检识和含量测定，说明101澄清剂不吸附该药液的主要有效成份。李献洲等用101澄清剂于抗病毒口服液、咽炎合剂一年多，多次实验结果显示，其对药液的沉淀和过滤速度及稳定性优于乙醇。

2.2

甲壳素类吸附澄清剂。甲壳素是自然界生物(甲壳类的蟹、虾、昆虫的外壳等)所含的氨基多糖经稀酸处理后得到的物质。甲壳素为白色或灰白色半透明的固体，不溶于水、稀酸、稀碱，可溶于浓无机酸。壳聚糖是脱乙酰甲壳素，为白色或灰白色，不溶于水和碱溶液，可溶于大多数稀酸、醋酸、苯甲酸等。国际上十分重视对它们的开发和应用。可生物合成，也可用作生物分解，不会造成二次污染。在制药业中，可用作新辅料，如膜剂材料、口服缓释制剂中可直接粉末压片、湿式颗粒压片及缓释颗粒等，控制药物的释放。壳聚糖作为口服液制备时的絮凝剂，是与药液中蛋白质、果胶等发生分子间吸附架桥和电荷中的作用。在稀酸中壳聚糖会缓慢水解，故壳聚糖最好随用随配。

陈新华等将壳聚糖溶液加入风湿药酒与史国公药酒中，除去带负电荷的纤维素、单宁、鞣质以及细菌，取得良好的效果。倪健等用甲壳素澄清单味白芍提取液，结果表明，澄清效果肯定，对芍药甙含量没有影响，成品成本低，稳定性好。王曙东等用壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC天然澄清剂、乙醇对小儿麻甘冲剂处方的水提液作澄清处理后，以处方中主药麻黄所含成分麻黄碱、伪麻黄碱为指标，进行含量比较，并以正交设计法优选壳聚糖为最佳澄清工艺。李汉保等采用壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC天然澄清剂澄清法代替原来的醇沉法制备气血双补口服液，用HPLC法测定比较其含量，三种天然澄清剂均可达到与乙醇同样澄清效果，且对芍药甙的含量无明显影响，特别是单用壳聚糖可代替乙醇作澄清剂，既经济又方便。

3

结

论101果汁澄清剂、甲壳素类吸附澄清剂，其资源丰富、成本低、应用方便，具有广阔的前景。但目前对它们的研究只停留在初步实验阶段，还无法在工业化大生产中应用。中药来源丰富、成份复杂，吸队澄清对各种成份的影响也不尽相同，应系统研究吸附澄清剂主要保留了哪些成份，除去了哪些杂质，以给工业生产提供可靠依据。随着吸附澄清法工艺的不断深入研究，促进了中药提取工艺的不断改进，进一步推动了中药制剂的发展。中药浸膏的干燥

传统的中药制剂有汤剂、散剂、丸剂等，但制备过程麻烦、稳定性差、服用不适感等问题影响其广泛应用。为了克服上述问题，近年来在采用现代技术与剂型代替中药的传统制法与制剂方面作了不少努力，特别是用浸膏液制备等效的固体中药制剂，如颗粒剂、胶囊剂、片剂等方面取得了一定成效。由于浸膏的成分复杂，即含有多糖类、糖类、鞣质、甙类、有机酸等各种成分，多数情况下给干燥操作带来很大麻烦。目前常用喷雾干燥和冷冻干燥得到较满意的浸膏粉末，然后根据需要制备各种不同制剂。干燥原理及影响因素等已在干燥节中述及。本节主要介绍常用的浸膏的干燥设备。

（１）常压干燥：将药材的稠浸膏进行常压干燥，其方法简单易行，缺点是干燥时间长、易过热、干燥后结硬块，较难粉碎。滚筒干燥器是接触式干燥法的一种，将已浓缩到一定稠度的浸膏涂于滚筒加热面上使成膜，借热传导加热浸膏进行干燥。此法蒸发面及受热面都有显著增大，可缩短干燥时间。

（２）减压干燥：在密闭容器中负压下干燥的方法。此法可减少空气对产品的影响，温度较低，产品质松较易于粉碎。对含热敏性成分的浸出物进行干燥时，产品质量可得到保证。

（３）喷雾干燥：此法能直接将浸出液喷雾干燥成粉状或颗粒状制品，可进一步加工制成适宜剂型。将浸膏液用普通的常压或减压干燥法进行干燥时，常常遇到浸膏液越来越粘稠，不易干燥或很难干燥，此时采用喷雾干燥可得到松脆的空心颗粒，溶解性能好。喷雾干燥在中药浸出液的固体化制剂生产中正日渐广泛应用。详细内容参看第16章喷雾干燥制粒内容。

（4）冷冻干燥：冷冻干燥在低温、真空下进行干燥，能防止热敏物料的分解；干燥制品泡松，易于溶解，特别适合含热敏成分的浸膏液的干燥。详见第16章第五节干燥。我国造粒技术在应用过程中六种造粒方法

经过多年努力，目前我国造粒技术已具有一定水平，设备规模基本可满足颗粒化要求。造粒技术在应用过程中创造出多种不同的造粒方法：搅拌造粒法、沸腾造粒法、喷雾干燥造粒法、压力成型造粒法、喷雾和分散弥雾法、热熔融成型法热熔融成型法。

1.搅拌造粒法搅拌法造粒是将某种液体或粘结剂渗入固态细粉末中并适当地搅拌，使液体和固态细粉末相互密切接触，产生粘结力而形成团粒。最常用的搅拌方法是通过圆盘、锥形或筒形转鼓回转时的翻动、滚动以及帘式垂落运动来完成。根据成型方式又可分为滚动团粒、混合团粒及粉末成团。典型的设备有造粒鼓、斜盘造粒机、锥鼓造粒机、盘式造粒机、滚筒造粒机、捏合机、鼓式混料机、粉末掺合机（锤式、立轴式、带式）、落幕团粒机等。

搅拌法的优点是成型设备结构简单，单机产量大，所形成的颗粒易快速溶解、湿透性强，缺点是颗粒均匀性不好，所形成的颗粒强度较低。目前这类设备单机处理能力最大可达500吨／小时，颗粒直径最大可到600毫米，多适用于选矿业、化肥、精细化工、食品等领域。

2.沸腾造粒法沸腾造粒法在几种方法中效率最高。其原理是利用从设备底部吹入的风力将粉粒浮起与上部喷枪喷出的浆液充分接触后相互碰撞而结合成颗粒。用此种方法生产出的颗粒较为疏松，真球度及表面光洁度都很差，适于制造要求不高的颗粒或为其它制剂做前期加工。该方法即在沸腾造粒筒的下部中央配置一小直径的芯筒或称隔离筒，将底部热风通风孔板的通风面布为中心大四周小而形成中心热风流量大于四周的状态。在不同风力的作用，颗粒在筒中从芯筒中间上浮与装在底部中央的喷枪喷出的粘结剂接触，再与上部落下的粉料粘结后由芯筒外部沉降下来，形成颗粒的上下循环流动，达到使颗粒均匀长大的目的。

3.喷雾干燥造粒法喷雾干燥法是将浓缩的浆液通过喷嘴或离心转盘喷出形成微小液滴，在高温热风的作用下，水分迅速蒸发形成干燥颗粒。此种方法生产出的颗粒带有水分蒸发时留下的空隙，同样比较疏松，虽然可以连续生产，但产量较低，而且设备庞大，同时需要前期萃取、过滤、浓缩等一系列处理设备配套。此种方法适于制造速溶类食品或中药制剂。

4.压力成型造粒法压力成型法该法是将要造粒的粉体物料限定在特定空间中，通过施加外力压紧为密实状态。根据所施加外力的物理系统不同，压力成型法又可分为模压法、挤压法和挤出滚圆造粒法。

4.1模压法典型的模压法设备有重型压块机、台式压榨机、混凝土块压制机、压砖机、重型制片机等。其优点是可制造较大的团块，所制成的物料也有相当的机械强度，缺点是设备的适用范围较小，对有的物料不易脱模。这类设备多用于建筑、制药等领域。

4.2挤压法挤压法是目前我国粉体工业中压力成型法造粒的主要方法。挤压法造粒设备根据工作原理和结构可分为真空压杆造粒机、单（双）螺杆挤压造粒机、模型冲压机、柱塞挤压机、辊筒挤压机、对辊齿轮造粒机等。这类设备可广泛适用于石油化工、有机化工、精细化工、医药、食品、饲料、肥料等领域。该法具有适应能力强、产量大、粒度均匀、颗粒强度好、成粒率高等优点。

4.3挤出滚圆造粒法挤出滚圆造粒方法是先将湿团状药物通过筛板挤成条状，切断形成棒状小粒，然后在离心盘中滚成圆粒。此方法简单实用效率较高，颗粒密度大，颗粒真球度和表面光洁度取决于转盘的转速和滚圆的时间，稍有凸凹现象。是一种较为理想的高密度颗粒制造方法。

5.喷雾和分散弥雾法喷雾和分散弥雾法法是在特定设备中，使处于高度分散状态的液相或半液相物料直接成为固体颗粒。这种造粒设备有喷雾干燥塔、喷雾干燥器、造粒塔、喷动床和流化床干燥器以及气流输送干燥器等。这种喷雾和分散弥雾造粒法的共同特性为：液态进料必须是可用泵输送的和可弥散的；造粒过程通常应为连续、自动化的以及大规模的操作；造粒系统必须设计成能回收或循环使用料末，以解决物料的磨损消耗和粉末夹带现象；产品粒度一般限制在5毫米以下。这类设备的优点在于物料的造粒过程和干燥过程同时进行。该设备可广泛应用于制药、食品、化工、矿业以及陶瓷工业等。其缺点是颗粒强度较低，粒度较小。目前这类设备可制备的颗粒直径可小到50～500微米，甚至更小，产量最大的可超过30吨／小时（如尿素造粒塔等）。

6.热熔融成型法热熔融成型法热熔融成型法热熔融成型法是利用产品的低熔点特性（一般低于300℃），将熔融物料通过特殊的冷凝方式，使其冷凝结晶成所要求的片状、条状、块状、半球状等形状。根据成型设备工作原理，主要可分为转鼓结片机和回转冷带落模成型装置。

转鼓结片是一个冷却结晶过程，料盘中熔融料液与冷却的转鼓接触，在转鼓表面形成料膜，通过料膜与鼓壁间的热交换，使料膜冷却、结晶，结晶的料膜被刮刀刮下，成为片状产品。转鼓结片机具有设备紧凑，转鼓精度高，冷却效果好，适用范围广，既可结片又可干燥等优点，可广泛应用于石油树脂、聚乙烯低聚物等高分子类产品以及苯酐、顺酐、高级脂肪醇等有机化工产品的生产。转鼓结片机在我国粉体工业中的应用已较普遍，技术也较成熟。

制粒

从广义上，制粒（granulation）是将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的粒状物的操作。广义的制粒包括块状物的细粉化（sizereduction）熔融物的分散冷却固化（prilling）等广泛范围。从狭义上讲，制粒是“把粉末聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作”，从而也叫agglomeration。为了区别单个粒子与聚结粒子，把前者叫第一粒子（primaryparticle），把后者叫第二粒子（secondparticle）。制粒操作作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。

制粒的目的在于①改善流动性—一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目少，因而粘附性、凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的流动性，物料虽然是固体，但使其具备与液体一样定量处理的可能；②防止各成分的离析—混合物各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析；③防止粉尘飞扬及器壁上的粘附，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP的管理；④调整堆密度，改善溶解性能；⑤改善片剂生产中压力的均匀传递；⑥便于服用，携带方便，提高商品价值等。

制粒物可能是最终产品也可能是中间体，制粒操作使颗粒具有某种相应的目的性，以保证产品质量和生产的顺利进行。如在散剂、颗粒剂、胶囊剂中颗粒是最终产品，制粒的目的不仅仅是为了改善物料的流动性，而且可使颗粒的形状、大小均匀等以保证外形美观；而在片剂生产中颗粒是中间体，不仅改善流动性以减少片剂的重量差异，而且能改善颗粒的压缩成形性。

制粒方法有多种，采用不同的制粒方法，所得颗粒得形状、大小、强度、崩解性、溶解性、压缩成形性也不同，从而产生不同的药效，应根据所需颗粒的不同特性与目的选择适宜的制粒方法。药物的制粒方法可归纳为三大类[9]，即湿法制粒、干法制粒、其它方法制粒。

湿法制粒应用最为广泛。药物的制粒方法

制粒类别制粒方法:湿法制粒高速搅拌制粒、流化床制粒、喷雾制粒、转动制粒、挤压滚圆机、挤压制粒、液相中球晶制粒等、干法制粒滚压法、大片法、Humidificationprilling熔融微丸化

中药粉碎设备性能对照表

物料适应性气流粉碎机转子粉碎机球磨机贝利微粉机

纤维物料（蚕丝）不可不可难可

韧性物料（灵芝）不可不可难好

粘性物料（熟地）不可不可可好

脆性物料（朱砂）好难易好挥发物损失几乎全损失损失大微小微小细度纤维性物料（300目）难难难易

韧性物料（300目）难难难易

脆性物料（-3μm）较易不可能可易

效率纤维性物料（300目）低低极低高

韧性物料（300目）低低极低高

脆性物料（-3μm）高不可能极低高

配置复杂程度高较高低较高

操作难易难较难易易

更换品种难易难易易易

清洗维护难较难易易

产量适应性批量少量-批量少量-批量少量-批量

干湿粉碎适应性干干干湿干湿

粉碎温度较低较高较低低

设备成本高较高低较高

运行成本高较高高较低

噪音较大较大低较大(可隔噪）

粉尘（不加除尘设备）较大大低甚低

药渣剩余有多有无

混炼功能（复方药高精密度混合）不具备不具备可好

包覆功能无无可好

密闭性（防吸湿）非密闭非密闭密闭密闭

细胞破壁率（孢子、花粉）低极低、难极低难高、易包衣技术包衣是药剂学中最常用的技术之一，它涉及物理化学、化学工程学、液体力学、高分子材料学等学科。近几十年来，随着新材料、新技术、新机械的不断产生，包衣技术发展迅速，形成了一整套较为完整的理论和操作经验，在药剂学中占有重要地位。

包衣一般应用于固体形态制剂，根据包衣物料不同可以分为粉末包衣、微丸包衣、颗粒包衣、片剂包衣、胶囊包衣；根据包衣材料不同分为糖包衣、半薄膜包衣、薄膜包衣(以种类繁多的高分子材料为基础，包括肠溶包衣)、特殊材料包衣(如硬脂酸、石蜡、多聚糖)；根据包衣技术不同分为喷雾包衣、浸蘸包衣、干压包衣、静电包衣、层压包衣，其中以喷雾包衣应用最为广泛，其原理是将包衣液喷成雾状液滴覆盖在物料(粉末、颗粒、片剂)表面，并迅速干燥形成衣层；根据包衣目的不同分为水溶性包衣、胃溶性包衣、不溶性包衣、缓释包衣、肠溶包衣。

包衣的作用包括：①防潮、避光、隔绝空气以增加药物稳定性；②掩盖不良嗅味，减少刺激；③改善外观，便于识别；④控制药物释放部位，如在胃液中易被破坏者使其在肠中释放；⑤控制药物扩散、释放速度；⑥克服配伍禁忌等。包衣材料一般应具有如下要求：①无毒、无化学惰性，在热、光、水分、空气中稳定，不与包衣药物发生反应；②能溶解成均匀分散在适于包衣的分散介质中；③能形成连续、牢固、光滑的衣层，有抗裂性并具良好的隔水、隔湿、遮光、不透气作用；④其溶解性应满足一定要求，有时需不受PH影响，有时只能在某特定PH范围内溶解。同时具有以上特点的一种材料还不多见，故多倾向于使用混合包衣材料，以取长补短。

片剂包衣应用最广泛，它常采用锅包衣和埋管式包衣(高效包衣机包衣)，后者应用于薄膜包衣效果更佳。粒径较小的物料如微丸和粉末的包衣采用流化床包衣较合适。薄膜包衣比糖包衣有许多优点：①缩短时间，降低物料成本；②重量无明显增加；③不需要底衣层；④坚固，耐破碎和开裂；⑤可以印字，也不影响片芯刻字；⑥可以有效保护产品不受光线、空气与水分的影响；⑦对崩解时间无不利影响；⑧产品美观；⑨为使用非水性包衣提供了机会；⑩过程和物料可以标准化。现在研发的制剂新产品包衣一般采用薄膜包衣，薄膜包衣处方的基本组成包括成膜剂(包衣材料)、溶剂、增塑剂、着色剂，还可以添加致孔剂、不溶性填料等。薄膜包衣处方组成对包衣成败很关键。目前常用的薄膜包衣材料水溶性的包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，肠溶性材料包括肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶，不溶性材料包括乙基纤维素(EC)、玉米朊。

包衣有如此多的优点使许多药品采用了包衣技术，包衣目的的不同又使包衣材料和技术有较大差别。研究的进展和市场的需求使包衣技术和材料形成了一个很大的市场，产生了制备各种包衣材料和提供技术服务的专业公司，包衣也成为药剂研究人员在开发新制剂时重点考虑的技术手段。药物制剂技术在传统中药开发及中药现代化中的应用

罗佳波

广州第一军医大学中医系

510515

一、中药的概念、历史沿革

中药包括传统中药和现代中药，是我国传统药物和中药现代制剂的总称。传统中药包括植物药、动物药和矿物药以及经过简单加工的汤、丸、膏、散等制剂。现代中药则是应用现代技术对中药材进行提取、分离、浓缩、干燥、制剂成型的新制剂（包括有效单体、有效部位及其各种制剂）。中药（有效单体除外）区别于化学药物的最大的特征是成分的复杂性和作用的多靶点，这就决定了中药制剂的难度较大，制剂过程中评价其科学性、合理性、实用性与有效性较为困难。这也是中药制剂水平落后于西药制剂的重要原因。

二、传统中药在当代所面临的机遇、存在的问题及中药现代化的提出[1-7]

随着人类疾病谱和医疗模式的改变，以及化学药物开发难度的增加和全球“回归自然”的兴起，中医中药凭借在防病治病、康复保健方面的独特优势和特有疗效,已倍受世界的关注，中药的国际市场在不断的拓宽，中医药在世界范围内逐步得到接受，包括美国和欧洲在内的许多国家已开始逐步放松对中药的限制，因此中药开发面临着前所未有的机遇。

现代科学的发展，特别是化学技术、信息技术、生物技术的成功引进，为中药的开发提供了先进的技术手段和发展思路。新中国成立以来、特别是改革开放以来，由于国家对中医药研究的重视、各种科学技术的引进，新工艺、新辅料、新设备的广泛应用，中药开发取得了长足的进步，中药制剂的落后面貌从根本上得到了改变,研究开发了一系列新药，新制剂。目前中药已形成包括注射剂、滴丸在内的品种较齐全的数十种剂型，一些缓释、控释、靶向制剂也在开发之中。

然而与化学药物相比，中药制剂的剂型相对单一，服用量大，成分不稳定，缺乏可靠的质量标准，不能满足现代的需要，这也是我国中药进入国际市场最主要的障碍。与日韩的中药制剂相比，我国的中药制剂水平也存在差距。这些差距主要反映在制剂的规范性、辅料品种和质量、制剂工艺等上。

但在我国中药的研究也有优势，与西药的药物筛选和开发相比，中药是经过数千年临床检验的，具有疗效确切、毒副作用小、开发成本低等特点，与日韩相比，我国的中药开发又有中医理论作为指导的优势，因此，在我国中药的开发具有广阔的前景。正是基于这些原因，国家制定了“中药现代化科技产业行动计划”，其目的是利用高新技术，实现跨越式发展，加速实现中药现代化，为中药走向世界，参与国际竞争奠定基础。

中药现代化是指将传统中药的特色和优势与现代科学技术相结合，按照国际认可的标准规范如《药品非临床安全性研究质量管理规定》（GLP），《药品临床质量管理规定》（GCP）以及《药品生产质量管理规定》（GMP）等对中药进行研究、开发、管理，实现用现代科学阐明其药效物质和作用机理，开创一批“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“三方便”（储存、携带、服用方便）新制剂。中药现代化是一个系统工程，既包括原材料培植、采集、加工的标准化，又包括制剂技术和中成药质量标准的现代化。目前为促进中药现代化，国家对中药的基础研究也非常重视，比如中药复方药效物质基础与作用机理及配伍规律的研究得到较充分的基金支持。本人目前正承担国家自然科学重点项目麻黄汤的组方原理（105万）和国家自然科学面上重点项目葛根芩连汤的组方原理（30万）两个项目的研究。三、中药制剂技术的内容及其在中药现代化中的重要作用[1-7]

中药制剂技术是一个开放体系，随着现代科学技术的发展，特别是化学技术、信息技术、生物技术等技术在中药开发中的成功应用，使得中药制剂技术的内容在扩充、水平在提高。中药成分的复杂性决定中药制剂的复杂性，既有西药制剂成型技术又有制剂前处理技术。制剂前处理技术又包括提取、分离技术，浓缩、干燥技术等。

中药制剂技术是中药现代化的关键，中药能否走向世界的根本就在于能否实现中药制剂的现代化，以药效学为着眼点，采用各种新的提取纯化技术、浓缩干燥技术、制剂成型技术对中药复方或单味药进行精提纯化。制剂成型是提高制剂质量、减少服用剂量、提高临床疗效、减少不良反应的基础。要解决中药注射剂的澄明度、刺激性、过敏反应等一系列问题，尤其需要应用先进的制剂技术。以下我谈一些应用于或将来可能应用于中药制剂的制剂新技术供大家参考。

四、适用的制剂技术的引进、应用、前景[8－18]

1中药制剂的前处理技术

1.1

提取技术。

1.1.1超临界流体萃取技术(supercriticalfluidextraction

，SFE)[17－18]

该技术是指以超临界流体（supercriticalfluid,SF）（指在临界温度和压力以上，接近临界状态下的流体）作为萃取剂，利用其兼有液体和气体双重性质的特点，通过控制温度和压力进行选择性萃取和分离的新技术。利用这种SF作溶剂，可以从多种液态或固态混合物中萃取出待分离组分，常用的SF为CO2，因CO2无毒，不易燃不易爆，价廉，临界压力和温度较低，易于安全地从混合物中分离出来。90年代该技术开始被引进用于中药提取领域。

该法的技术特点：①不使用有机溶剂，不存在残留有机溶剂问题；②操作温度低，在接近室温（31.06℃）条件下萃取，因而尤其适宜于热敏性成分的提取。③萃取过程密闭、连续进行，排除了遇空气氧化和见光反应的可能性，使萃取物稳定；④流程简单，操作方便，操作范围广，便于调节。最常用的操作范围是压力8～30Mpa，温度35～80℃；选择性好，可通过控制压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，有针对性地萃取中草药中某些成分；从萃取到分离可一步完成。萃取后CO2不残留于萃出物；⑤CO2超临界流体萃取在中药提取中的应用

药材

提取物

特点(与传统方法相比)

新疆紫草萘醌色素全过程仅2ｈ，提取效率较传统石油醚等溶剂提取法高。

月见草月见草油月见草精油的色泽和透明度，γ亚麻酸的含量均优于溶剂法

当归尾挥发油挥发油收率为1.5%,亚油酸、槁本内酯、棕榈酸含量可分别达56.74%,19.82%及14.20%

厚朴厚朴酚和厚朴酚相对含量高达46.81%和45.00%

川芎挥发油较水蒸汽蒸馏法操作简单、快速，整个提取过程只需20min，提取效率也高于水蒸汽蒸馏法

柴胡挥发油提取效率高（1.86％），提取时间缩短（4h）。

柴胡柴胡皂甙方法可行

杏仁杏仁油传统石油醚提取法相比其收油率更高(为醚法的2.5倍),生产周期短(醚法49h)，而且该法所得油香、纯正。

蛇床子油状液体。34个成分，其中蛇床子素(22.61%)、亚油酸(10.95%)、油酸(28.85%)为主要成分，而二甲基乙烯酮、十一烷、顺香芹醇等17个成分为首次从该植物中发现。

青果脂肪油十六烯酸、亚麻酸、花生酸、山嵛酸为首次从青果中发现。

苦马豆脂肪油颜色较深的脂肪油6.2%，分别为油酸(35.37%)、亚油酸(54.1%)、棕榈酸以及十六烯酸、十七烯酸、花生四烯酸等17种成分。

西青果脂肪油除萃取时间比传统法缩短外(减少46h)，得油率也明显提高。

草果挥发油得率1.05%(传统法0.68%)，黄生酸、环氧化非兰烯等12个成分首次从草果中分离得到。

荜茇胡椒碱得率2.92%，平均回收率97.68%。整个过程仅需20min完成，既省时又高效。

菜籽油饼维生素E收率达0.668×10-2/g，比常规法提高5.5倍，且工艺过程大为简化，省时、省溶剂，还能从中提取15.3%的食用脂肪油。

凹叶厚朴15种成分首次检出十六酸(0.98%)、9,8－八碳二烯酸(2.4%)二种成分。

刺柏淡黄色油状物21个组分，以菖蒲萜烯(12.36%)、泪柏醇(20.78%)、榄香醇(14.57%)、表泪柏醇(25.74%)为主要成分。除杜仲烯外，其余20种为首次从刺柏中得到。

当归挥发油收率1.5%(传统法0.32%)，乙酸十五酸甲酯等28个成分为首次从当归中得到。

姜黄姜黄油所得姜黄油化学成份与药典法一致，但各组分的含量有差异。本法收油率4.0%(药典法1.66%)，萃取时间比药典法缩短4h。

大蒜挥发性成分乙烯基烯丙基硫化物和乙烯基烯丙基二硫化合物系首次从该植物中得到。

丹参丹参酮ASFE法成本虽比醇法高2倍，但丹参酮A的保留率却是醇法的5～10倍，故该法具有明显的价格、时间、效益优势。

何首乌蒽醌类成分大黄素平均回收率97.31%，整个过程20min即可完成。

黄山药薯蓣皂素收率高、提取时间短，成本相差不大(汽油法)。

黄花蒿青蒿素收率提高了1.9倍，生产周期缩短近100h，生产成本降低了447元/kg

该技术与GC、IR、MS结合起来，成为一种较有效的分离分析手段，能高效，快速地进行药物分析。该技术不足在于对于极性较大或分子量太大的物质如甙类、多糖等的萃取，要加入夹带剂（Entranier）并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。此外该设备一次性投资大,也对其普及带来一定的限制。超临界流体萃取技术是目前工业上最有希望取代传统的蒸馏