正确处理派罗欣治疗期间的不良反应课件

干扰素治疗沈阳市传染病院魏倪50年前1957年，AlickIsaacs和JeanLindenmann发现干扰素IssacsandLindenmann‘VirusInterference.I.Theinterferon’ProcRoySoc,1957;147:258-26740年前

1966-1971年美国学者RobertM.Friedman发表了一系列论文，阐述干扰素的抗病毒机制RobertM.Friedman干扰素抗病毒机制示意图HBV颗粒前基因mRNA逆转录酶负链DNA细胞膜IFNNKMHCI+++_+cccDNAmRNA细胞核THTc干扰素抗病毒治疗的机制调节机体的免疫监视、防御和稳定功能，使NK、Tc细胞的细胞毒杀伤作用增强使吞噬细胞的活性增强诱导外周血液中单核细胞的2’，5’-寡腺甘酸合成酶的活性增加和诱导细胞表面主要组织相容复合物抗原的表达α干扰素抗病毒治疗适应证（7版传染病教材）治疗慢性乙型肝炎的指征HBV复制血清ALT异常治疗慢性丙型肝炎的指征血清HCVRNA（+）和/或抗-HCV（+）血清ALT升高或肝活检证实为慢性肝炎慢性乙型肝炎治疗指南中国慢性乙肝防治指南-2005APASL-20052008“Keeffe”-20062008AASLD-20072009EASL-20032009慢性乙型肝炎HBeAg+HBVDNA≥20000IU/mlALT2~5ULNALT正常或1~2ULNALT≥2ULN若持续3-6月或担心发展为肝功能失代偿则治疗观察，若>40岁进行肝活检，有中重度炎症或纤维化者则治疗CHB抗病毒治疗适应症

(2008APASL

)ALT>5ULN为治疗适应征，若DNA<200000IU/ml，无肝功能失代偿风险可观察3月，以判断是否出现血清转换HBeAg-HBVDNA≥2000IU/ml若持续3-6月或担心发展为肝功能失代偿则治疗慢性乙型肝炎HBeAg+HBeAg－ALT>2ULNDNA≥2×104IU/mlALT持续正常ALT>2ULNHBVDNA≥2×104IU/ml持续3-6月治疗,如有黄疸或肝功能失代立即治疗如持续3-6月，>40岁做肝活检，显示中重度炎症或显著纤维化者可考虑治疗持续升高治疗CHB抗病毒治疗适应症

(2007AASLD)ALT1-2ULNDNA≥2×104IU/ml监测，不治疗ALT持续正常HBVDNA<2×103IU/mlALT1-2ULNHBVDNA2×103-4IU/ml如持续升高做肝活检，显示中重度炎症或显著纤维化者可考虑治疗治疗时机-权衡利弊的结果

1.不治疗的情况下不良结局发生的可能性2.治疗后长期获益的可能性3.确定的疗程后持续病毒抑制或长期治疗过程中获得持续抑制病毒的可能性患者年龄和意愿、费用利益风险可能出现不良结局长期持续应答副作用耐药复燃反弹加剧

关于IFN疗程

中国指南:IFN:HBeAg阳性患者6月,HBeAg阴性患者至少1年。Peg-IFN:HBeAg阳性患者1年,HBeAg阴性患者至少1年APASL:

IFN:HBeAg阳性患者4-6月,HBeAg阴性患者至少1年Peg-IFN:HBeAg阳性患者至少6月,HBeAg阴性患者至少1年关于IFN疗程

AASLD(建议26）:

IFN:HBeAg阳性患者4月,HBeAg阴性患者至少1年Peg-IFN:HBeAg阳性和HBeAg阴性患者均为1年“Keeffe”

IFN在常规治疗中已被Peg-IFN取代，12月疗程获益似乎优于4-6月疗程，但目前仍不能确定（HBeAg阴性患者）EASL:Peg-IFN:HBeAg阳性及HBeAg阴性患者均1年丙型肝炎的治疗策略主要目标=“治愈”无病毒1阻止疾病进展

（坏死/纤维化）无症状

次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生存质量1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.丙型肝炎的治疗指征只有确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也应治疗。

（慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约40%ALT水平低于2倍正常值上限）。急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCVRNA阳性，即应开始抗病毒治疗。

《中国丙肝防治指南》关于IFN疗程（中国丙型肝炎防治指南）

急性丙肝:疗程24周慢性丙肝:

1、基因1型及或HCVRNA≥2×106拷贝/ml者

IFN及

PegIFN：疗程均为48周。

2、非1型及或HCVRNA<2×106拷贝/ml者

IFN:疗程24-48周。PegIFN：疗程24周：如何处理干扰素治疗期间的

不良反应流感样症状的表现及处理lFN最常见的不良反应。首次用IFN治疗时，患者可产生发热寒颤心率加快不适肌痛头痛疲乏等症状其中以发热最为常见，体温多在38~40ºC，多发生于用药后4～8小时内，持续4～12小时大多数病人可以耐受流感样症状，随着IFN的继续使用，发热及伴随症状逐渐减轻，多在7～10天内消失多数无需特殊处理，对有些病人可在睡前注射，注射前半小时-1小时服用对乙酰氨基酚干扰素治疗导致的消化系统反应及处理不良反应处理厌食少吃多餐；在清晨即食欲最好的时候多吃恶心/呕吐如果清晨感到恶心，食用饼干或面包；考虑使用止吐药避免刺激，如烹饪的气味或油腻食物，以免诱发恶心腹泻补充水分，对症处理食欲不振味觉异常恶心和呕吐腹泻等剂量越大胃肠道症状出现越强，但一般无需治疗干扰素治疗导致的皮肤反应－皮肤病变的处理躯干和四肢可出现暂时性斑丘疹、弥漫性红斑、荨麻疹，还可以诱发或加重银屑病。皮肤病变与自身免疫有关、但应与病毒性肝炎引起的皮肤病变加以区别对此，应经常改变干扰素注射位置；避免长时间洗澡，以保持皮肤湿度；使用润肤液必要时请皮肤科专家会诊干扰素治疗导致的皮肤反应－脱发的处理脱发为用药晚期的主要副作用。发生时间与剂量有关，如剂量小发生在药后3个月左右。剂量大发生在1.5个月左右，通常经过1～3个月可恢复，即使在继续应用过程中也伴有毛发再生α-IFN剂型引起的脱发多于-IFN剂型。脱发属一过性，不需积极处理干扰素治疗导致的神经系统异常抑郁躁狂焦虑非特异症状派罗欣治疗慢性乙肝患者发生抑郁的危险

远远低于慢性丙肝患者MarcellinP,etal.LiverInternational.2008;28(4):477-85.预防和处理抑郁发生的建议应详细询问病史，对有精神病及家族史患者不宜用干扰素应对患者尤其是女性患者作全程心理疏导．预测其心理承受能力，调整心理状态，及早发现隐患严密观察精神神经症状，对失眠、烦躁逐渐加重或持续2周以上无缓解者，可减少给药频度，总用药量不变。一旦出现严重的焦虑、抑郁或自杀倾向，立即停止治疗，转入精神专科对症治疗陆重琳,等.南京铁道医学院学报.2000;19(3):201-202内容一般不良反应的处理血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理干扰素治疗导致白细胞降低的过程IFN暴露几小时之后就开始出现白细胞下降治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%4-6周之后逐渐稳定停药后≥3天白细胞开始升高停药后4周左右恢复至正常水平当发生感染时，白细胞降低者仍会通过自身免疫调节使白细胞上升，产生足够的应答反应JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.干扰素导致外周白细胞减少的可能机制IFN对血液系统的不良反应绝大多数是一过性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治疗过程中产生的上述影响，可能是由于：IFN改变了外周血细胞的分布；IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；病毒对骨髓的影响(肝外病变)；患者治疗前已存在造血功能障碍在IFN治疗期间，成人与儿童HCV患者发生白细胞下降的比例没有显著差别干扰素治疗时中性粒细胞变化趋势中性粒细胞计数中位数

(×109/L)时间(周)

BL 4 8 12 16 20 24 28323640 4448 5256 606468721.5122.533.50.50派罗欣180µg

+安慰剂IFNα-2b3MIU+利巴韦林派罗欣180µg

+利巴韦林

FriedMW.Hepatology,2002,S237-S244.27%2%9%63%01020304050607080至少1次<1500/mm3患者比例(%)干扰素治疗期间中性粒细胞减少的患者比例至少1次<1000/mm3至少1次<750/mm3至少1次<500/mm3中性粒细胞计数SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.血液学不良反应的预后虽然中性粒细胞显著减少(中性粒细胞绝对计数[ANC]<500细胞/mm3)有可能会导致机会性感染增加，但是研究发现接受干扰素治疗的患者很少会因为中性粒细胞计数减少而出现严重细菌感染，或者增加细菌感染率。虽然血小板减少症有可能会增加自发性出血的频率，但是派罗欣治疗很少出现严重的血小板减少症。DoμglasT.Dieterich,JerryL.Spivak.CID2003:37-533干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关中性粒细胞计数基线：3800±1700/mm3

；低点：1900±1100/mm3Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒细胞（×103/µl）4.003.002.001.00治疗中并发感染治疗中无并发感染治疗周数Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.中性粒细胞减少患者中发生感染比例与中性粒细胞未减少患者相似012243648治疗周数1.00.20.0未感染的人数比例N=192OR=1.2;95%CI,0.6-2.4P=0.7中性粒细胞≥1000/mm3,中性粒细胞＜1000/mm3,派罗欣III期临床试验中

血液学不良反应的处理原则血液参数派罗欣粒细胞

<750/L<500/L降低剂量25%停药直至粒细胞>1000/L,

继续以50%剂量，并监测粒细胞血小板

<75,000/L<50,000/L<25,000/L─降低剂量达50%停药对干扰素血液学不良反应处理的《专家建议》治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。

对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子

(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。血液学不良反应处理小结国内外的研究证实：治疗中中性粒细胞的减少仅是一过性的，疗程结束后仍可恢复到正常水平，IFN并未真正导致骨髓抑制。循证医学资料显示：IFN治疗过程中中性粒细胞的减少，并未导致治疗期间发感染发生率增加1,2在中性粒细胞减少的患者中，通常为轻度减少，无需减少IFN剂量，绝大多数患者经对症处理后，都能坚持全量治疗1,2即使出现不良反应，也应在严密监测下减量继续治疗，避免轻易停药1.JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.2.Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.3.SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.内容一般不良反应的处理血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理干扰素治疗前、中、后的甲状腺功能筛查JamieC.Mandac,etal.TheClinicalandPhysiologicalSpectrumofInterferon-AlphaInducedThyroiditis:TowardaNewClassification.HEPATOLOGY2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干扰素治疗前检测TSH和甲状腺自身抗体(TAb)TSH正常且TAb阴性TSH正常而TAb阳性TSH异常而TAb+/-每三个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb如出现异常，处理见后每两个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb如出现异常，处理见后进一步明确甲状腺功能异常的种类处理见后甲状腺功能减退症的处理SatoK,etal.Reversible,extremelyseverehypothyroidisminapatientwithchronichepatitisCtreatedwithinterferon-alpha.Thyroid.1996Jun;6(3):249-52.CARLOCARELLA,etal.Long-TermOutcomeofInterferon-a-InducedThyroidAutoimmunityandPrognosticInfluenceofThyroidAutoantibodyPatternattheEndofTreatment.JClinEndocrinolMetab86:1925–1929,2001.甲状腺