临床肿瘤科研常用定义

临床常用科研定义总生存期(OS,OverallSurvival)：OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间(对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间)，是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标。总生存期的延长可以体现确切的临床获益，而且因为在研究过程中可以充分评估，可精确测量，并有死亡证明来提供依据，在终点评估上不会出现偏性，常作为ni期临床试验首选的主要观察指标。同时具有临床意义和统计学意义的总生存期的显著延长通常能支持新药的批准。但观察总生存期通常需要足够大的样本量和足够长的时间；后续治疗往往会干扰对药物疗效的测定；且有时包括了部分非肿瘤原因的死亡，观察不到治疗过程中临床症状的受益情况，这些都可能导致研究和评价的难度。基于肿瘤反应的疗效评价指标无病生存期(DFS，DiseaseFreeSurvival)：是指从随机化开始至肿瘤复发或由于任何原因导致受试者死亡的时间，常用做根治性手术或放疗后的辅助治疗的主要疗效指标。比如乳腺癌、结肠癌的手术后治疗。DFS的延长可被接受作为反映受试者临床受益的指标，因为对这类人群来讲，在疾病复发前就有治愈的希望。但评价时应当关注这种受益的程度与所遭受的毒性比较结果，也需要关注随访时间的密度是否足以评价DFS效果的持续性。相对OS而言，DFS所需时间更短且样本量更少。但其缺点是，目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚；需严密随访，及时发现疾病复发或进展；肿瘤患者常见的合并症可能会干扰对疾病复发或进展的判断，这些都可能影响到结果的可靠性。建议对DFS定义及访视计划进行具体描述，且尽可能采用双盲法减少评价的偏倚。无进展生存期(PFS，ProgressFreeSurvival)：指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间，该指标的优点是比OS观察所需时间短且样本量少，既反映肿瘤的生长，又可以在证实生存受益以前进行评价，不会使现有治疗受到潜在的其他治疗的混淆，目前认为可以接受作为可能预测OS临床获益的替代指标。其缺点是，目前对无进展生存期存在不同的定义，不同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚，因此，在试验设计中对其进行明确的定义是非常重要的。疾病进展时间(TTP，TimeToProgress):指从随机分组开始到肿瘤客观进展的时间。相对PFS而言，TTP在预测临床受益方面更差。因其仅考虑抗肿瘤活性，在分析时较早时期的死亡情况被删失，导致一些重要信息的丢失。在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP也可以是一个合适的指标。同样应对疾病进展进行明确的定义。客观缓解率(ORR，Objectiveresponserate)：是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤而言)，它包含了完全缓解(CR，CompleteResponse)和部分缓解(PR，PartialResponse)的病例。客观缓解率是II期试验的主要疗效评价指标，可以提供药物具有生物活性的初步证据，并提供了进一步进行m期试验的可信证据。但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。缓解率较低的药物也不宜采用ORR作为指标。在评价肿瘤缓解时，必须同时考虑缓解持续时间。对于睾丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全缓解也可以支持获得批准。治疗失败的时间(TTF,TimeToFailure):是指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。由于TTF综合了有效性与毒性的评价，是一个具有综合特性的指标，不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标。例如，假定标准对照药A可延长生存生存期，但毒性较大，许多受试者不能耐受其毒性放弃治疗。而研究药物B毒性较小，由于毒性原因出组很少，因此与A药相比能延长TTF。但单独TTF的延长并不能表明药物B是有效的。B药物被批准要求必须能够确定其有效性，如生存期生存期的改善或其他临床益处等。对于以上基于肿瘤客观反应进行评价的指标，由于研究者的阅片经验和阅片方法可能存在差异，可能会使结果存在主观偏倚；随着技术进步，影像学技术也可能会发生变化。因此在使用该类指标的试验方案中应详细注明反应和进展的标准，试验期间应对数据进行详细完全的收集。应采用与试验无关的独立外部审查委员会(Independentreviewcommittee)进行盲法评价，并保证评价尺度的一致性，以减少偏倚。基于症状改善的疗效评价指标症状和体征的改善通常被认为是临床受益，如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少等。主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。对大多数肿瘤患者而言，症状的明显改善将成为衡量疗效的最好途径。因此受试者报告结果(PRO，PatientReportOutcome)是较为恰当评价方法。但有一定局限性，研究者和受试者报告中可能存在很大差别，语言因素也会导致不能准确评估。生活质量评分(QOL,QualityofLife)也可以用来评估与健康相关的生活质量。但应当注意，以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种产品相对其他产品来说毒性较小，但并非其有效性更好。合适的量表是准确评估药物作用的基础。用于肿瘤临床试验效果评价的量表必须是学界认可的，量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等级来反映观察项目变化的程度，应尽可能避免采用“是或否”、“出现或未出现”这样的二分类数据。由于毒性或肿瘤进展而终止对受试者的评价，导致数据丢失，这种情况在肿瘤临床试验中较为常见。数据的丢失给评价带来了困难。因此，在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或减少数据的缺失。生物标记物尽管目前许多生物标记物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，但由于尚不能肯定这些生物标记物能否合理预测临床受益，而且也存在生物标记物测定方法学上可靠性的问题，因此目前生物标记物不能单独作为上市批准的依据，但可将其作为综合终点指标的一部分。

终点指标证据的适用性评价优点缺点整体生存期(OS)临床受益•需要随机研究•盲法并非必须•普遍接受的直接反映临床受益的指标•容易观察•最佳指标•要求更大样本的研究•要求更长时期的观察•受到交叉治疗的潜在影响•不能捕获到症状受益•包括了非肿瘤死亡无病生存期(DFS)加速通过或常规通过的替代指标•随机研究需要•首选盲法研究•一定程度上考虑到临床受益•相对于生存期而言需要更少的样本和较短的研究周期•多数情况下不是证实生存期的替代指标•不能保持观察的中立，易产生评价偏倚•存在不同定义客观应答率(ORR)加速通过或常规通过的替代指标•常选用单臂或随机研究•在比较研究中需首选盲法•在单臂研究中可以作出评价•不是一个临床获益的直接指标•通常在少量人群中即可反映药物活性•与生存期相比数据稍显复杂完全应答率(CR)加速通过或常规通过的替代指标•常用单臂或随机研究•在比较研究中需首选盲法•在一定条件下，持久的CR代表明显的获益•在单臂研究中可被评价•几乎没有一个药可产生高完全应答率•与生存期相比数据稍显复杂无进展生存期(PFS)加速通过或常规通过的替代指标•需要进行随机研究•首选盲法•推荐盲法复审•通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性•在治疗中通常评价先于变化•与症状终点指标相比缺失值较少•与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究•存在不同的定义•不是临床获益的直接指标•不是一个经证实的生存期替代指标•与生存期相比不能被精确观测•易产生评价偏倚•需要进行频繁的放射研究•与生存期相比数据庞大且复杂症状终点指标(SymptomEndpoints)临床获益•通常需要随机盲法研究(除非终点指标有一个客观成份，且效应•临床受益的直接观察指标•在肿瘤临床试验中盲法实施困难•缺失值常见•没有一个专门用于观测肿瘤具体症状的设备明显一见正文)•与生存期相比数据庞大且复杂关于肿瘤研究终点的真相理想的临床终点要为患者带来有形的获益，而理想的肿瘤治疗应该是提高患者的生存率和生活质量，让他们活的更长更好。在肿瘤临床研究中，研究终点的选择可以参考《抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则》，其指标越来越多，并且还需要不断寻求更有临床意义的终点。今天，小编先给大家理清这些常见的OS、DFS、PFS、TTP、TTF等终点。首先，我们先来看看肿瘤临床研究终点评价标准：1979年WHO标准：作为实体瘤疗效评价统一标准；1999年James单径测量法：以肿瘤最长径的长度代替面积来代表肿瘤大小的一维测量法；RECISTv1.0(2000年)和v1・1(2009年)：目前，常用2009年的RECISTv1.1，是大部分实体瘤的重要评价标准。与2000版相比，2009版中减少每例患者和每个器官靶病灶数目的测量、增加了淋巴结的评价、对骨病灶评价等细节。但是，这一标准不适合恶性胸膜间皮瘤等非外周生长型肿瘤和食管癌等空腔脏器肿瘤。对于肿瘤临床研究终点，你真的搞清他们之间的区别了么？总生存期(overallsurvival，OS)OS是从患者随机化到任何原因引起死亡的时间，需要在ITT(intent-to-treat)人群中测量。-是肿瘤研究的金标准，也是最常见的终点指标，作为硬终点。-定义明确，易于测量，不会产生因终点事件的偏倚。无疾病生存(disease-freesurvival，DFS)DFS是从随机化到肿瘤复发或者死亡的时间。-通常在根治性手术或放疗结束后的辅助性治疗的研究终点。无进展生存(progression-freesurvival,PFS)：PFS是从随机化开始到研究进展或者患者死亡之间的时间。在替代终点中，DFS和PFS是最常用的，可用于大部分实体瘤研究°PFS作为终点，实际上肿瘤确切进展日期，并不真正的明确。进展时间一般以首次观察到可测量新病灶出现为进展标准。如果在不同时间多次评价靶病灶，那么，以最后一次观察或影像学检查日期为准，当然，也有情况是以所有影像学检查完成后进行综合确定是否进展的时间为随访日期。但PFS能否代替OS，还有争议。因为：PFS可能会引起删除偏倚；还可能夸大疗效，忽略不良事件。如果药物用于癌症，可以增加PFS，但不良反应增加，这种情况下，PFS的改善不能显示患者真正获益。客观有效率(objectiveresponserate，ORR)ORR是肿瘤大小减少达到预定界限且持续一段时间的患者比例，为PR(partialresponses)和CR(completeresponses)的总和。-ORR可以直接测量药物的抗肿瘤活性，可以在单臂研究(即没有对照组的研究，后期我们会做详细介绍)中进行评价；-有些实体瘤若能获得较高ORR，也能被接受；-对于血液肿瘤，采用Blade标准，包括CR、PR等。疾病进展时间(timetoprogression，TTP)是从随机化开始到肿瘤进展之间的时间，不包括死亡。-在肝癌临床研究中，更倾向于采用OS或TTP作为终点。治疗失败时间(timetotreatmentfailure，TTF)TTF是一个复合终点指标，即从随机化到无论何种原因导致治疗终止的时间，包括疾病进展、治疗中毒和死亡。TTF不能区分有效性和安全性，临床上，一般不作为主要终点。生存质量(quanlityoflife，QOL)QOL是个人处于自己的生存环境与文化和价值体系之下，对自身生存的一种自我感受，与个人的生存目的、期望、标准及其关注等有关。属于主观感受评价，在有些晚期肿瘤中，QOL甚至比其它指标更有说服力呢！

小编做了一个图表，供大家收藏起来慢慢比较这些研究终点的区别。研究终点研究设tl优点—缺点DS• 是，必须的•设肓不是，必须的.若早朋研究'申臀研究常见•直接标准•容易测量•精砸度尚更多地入坦人数，更长的通访时间受后续治疗、姑息治疗及并发症轸响包含倡痛症原因死亡*Drs.必须防机化■最好设苴•推荐首法评价.更小的样本量和更短的随访时间没有挥统计学上被证实在所有情况F都是济的肖效代替指标不能精确测量,特别是在开放拆签折究中容以产生评价偏倚ORR•仙臂研究或随机醐兖•左比转性研究中微好设点’・推荐盲法评价•可以在单臂研充中使用•相比于生存研充，评价时间吏早样木昼更小・效果归功于萌物血一不是自然病程并不最荻益的直接评价5洲并不是药物活性的综合性讶铃指标；只肖一小部分病人获益*PFW1TP-必须盹机化-最好设有-推荐宫法评价•更小的样本虽桦更短的随访时间•包括对SD的评价•,不受文贝或•若后绒；治疗的影响.基■本卜一是•基于客观和定量评价没一有在统计学上被证实在所有情况是。s的有效代替逐点不能精确泡量，特别是在JF放标签研究中容易产生评价偏倚在不同研究中定义不…样'需要经常性的影像学或其他怦价：对照粗和试验组之间评价时间需要平衡此外，还有肿瘤特定症状终点、生物标记物等，但一般均不作为替代终点。可见，不同的肿瘤研究，不同的研究设计，在临床研究终点选择上都需要慎重考虑。肿瘤治疗常用的评价观察指标1.实体瘤疗效评价新标准:RECIST(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)完全缓解(CR,completeresponse)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。部分缓解(PR,partialresponse)：靶病灶最大径之和减少N30%，至少维持4周。疾病稳定(SD,stabledisease)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。疾病进展(PD,progressivedisease)：靶病灶最大径之和至少增加N20%，或出现新病灶。注：如仅一个靶病灶的最长径增大220%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。常用指标：总生存期(OS,overallsurvival)：从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。总缓解期(Durationofoverallresponse):从第一次出现CR或PR,到第一次诊断PD或复发的时间。疾病稳定期(durationofstabledisease)：是指从治疗开始到评价为疾病进展时的这段时间。无病生存期(DFS,Disease-freesurvival)或者无疾病生存时间是从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间。无进展生存期(PFS,progression-freesurvival)：从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。至疾病进展时间(TTP,TimetoProgression)：是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。治疗失败时间(TTF,timetofailure)：从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因。疾病控制率(DCR,diseasecontrolrate)：CR+PR+SD.客观缓解率(ORR,ObjectiveResponseRate)：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。总缓解率(ORR,overallresponserate)：经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。缓解率(RR,responserate)：达到CR、PR的病人占同期病人总数的百分比。临床获益率(CBR,clinicalbenefitrate)：CR+PR+SD。1、 整体生存期(OverallSurvival)整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群(IntentToTreat,ITT)进行观察。生存期是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效。2、 基于肿瘤评价的终点指标基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。例如，在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时(如无进展生存期或ORR)，特别是当研究本身不能做到盲法时，建议肿瘤终点指标的评价通常由不知道研究治疗如何分配的主要复审者予以核实。2.1、 无病生存期（Disease-FreeSurvival,DFS）无病生存期（DFS）通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。一个重要的考虑是DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。2003年12月，ODAC一致认为DFS延长代表着临床获益，但是这个利益的大小应当与辅助治疗的毒性仔细权衡比较，特别应注意对患者功能的影响。2004年5月，ODAC建议如果某些条件能被满足的话，DFS应被认为是手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点指标。我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定。因为许多原因（包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑）可不按时间表评价，由于不按时间表评价在其频率或原因方面的组间差异可能产生偏倚。如果可行，这个潜在的偏倚可以采用受试者和研究者对治疗分配的双盲来将其最小化。由于未按时间表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的分配事件进行统计分析来给予评价。DFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件（疾病复发）或应在统计分析中进行审查。所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性。看似较小产生偏倚的方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致。这个方法的局限性在于潜在地削减了研究中的统计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件）和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者的DFS评价。如果各研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落，后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件和审查非肿瘤死亡。这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚。而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡还是最后一次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。这个关键的假设需在任何可能的死因上进行仔细检查。由于除了癌症之外的死因普遍存在（如研究早期转移的前列腺癌患者）故审查死因是适当的。2.2、 客观应答率（ObjectiveResponseRate，ORR）ORR是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。FDA一般定义ORR为完全应答加上部分应答之和。一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成部分。而疾病稳定作为一个独立的观察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成部分。决定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状的改善。2.3、 进展时间（TimetoProgression，TTP）和无进展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。可以清晰地反映出临床获益的症状进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试验中是一个可信的终点指标。2003年12月，ODAC讨论了TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角色，相对于TTP而言委员会更倾向于PFS。ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床定位，例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显的症状时，ODAC倾向于观察肿瘤应答和症状获益。肿瘤进展的定义变化相差较大，所以重要的是应在方案中加以详细地具体说明。2.3.1、PFS作为支持药物上市的终点指标PFS作为支持抗肿瘤药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出。PFS的优点在于它能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证实前被评价，不会受到后续治疗的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先于进展改变治疗）。而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发现）风险比改善。但是，PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的生存获益通常有限。PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿瘤而变化。在一些情况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可接受的临床获益替代终点指标，在其它情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是治疗效应大小、治疗中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性。这些观点将结合具体瘤种在以后的指导原则中加以讨论。2.3.2、 PFS试验设计问题关于在方案和统计分析计划中加以细化PFS的评价、观察和分析等方法学是重要的。在方案中仔细定义肿瘤进展标准也非常重要。这里没有定义进展的权威的常规标准。申请人用过许多不同的标准，包括RECIST标准。在绝大多数已公开出版的PFS标准中提及的主要纲要应在方案和统计分析计划中用其它细节加以补充。为防止出现偏倚，访视和放射性评价应注意组间均衡性非常重要。研究应尽可能采用盲法。当患者或研究者的评价作为进展终点的组成部分时，盲法研究尤为重要。FDA和申请人就方案、CRF表上数据记录、统计分析计划（包括缺失值分析和方法审查）以及如可适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流程（附录4有相关讨论）等预先达成一致是很重要的。反复访视频率的结果已争论过。频繁定期的评价取决于肿瘤分期分型，以保证多数进展事件能通过放射扫描检查出来，而不是症状事件。这种方法增加了研究的费用和难度，也包括增加了研究者数据收集负担和患者的扫描数量，而且不能反映临床操作标准。2.3.3、 PFS的分析PFS分析因缺失值变得复杂。方案应详细说明制定每个患者恰当评价的具体内容非常重要（例如一次访视按计划完成对肿瘤的全部评价）。分析计划应大致描述各治疗组随访充分的比较，并应详细说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理。例如，如果先于进展事件前缺失一次或更多的随访评价，进展事件应如何确定日期？分析计划详细说明主要分析和一个或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能将观察到进展的实际日期作为进展日期。敏感分析可能将最后一次充分评价的访视作为进展日期。虽然两种方法都存在问题（最好的解决办法是缺失值一个也没有），如果结论得到主要分析和敏感分析结果的支持，该结论仍可能是有效的。如果申请人能足以支持其它方法，也可考虑。分析计划应评估超过预期固定的随访时间的死亡患者例数。诸如这种死亡的不均衡可能使得PFS观察出现偏倚，使得未能充分随访的PFS人为延长。因为进展数据从不同来源（包括未按时间计划访视时的体检和不同型号的放射性扫描）和不同时间被收集，每次评价访视的数据收集努力应被限制在先于访视的一个确定的短期间隔里很重要。当超过较长时间收集数据时，问题就会产生：什么日期能作为进展日期或审查日期？一个普遍的方法是将最早观察到进展的时间作为进展，当最后一次放射性评价表明仍未进展时作为审查时间。因为这个方法可能导致评价偏倚，特别是在非盲法试验中，我们建议进展和审查时间（censoringtimes）应为按计划评价访视的时间。如果采用盲法或很少按时间评价进行研究，相反，症状进展的时间研究应用观察到症状进展的实际时间。但是，PFS基于死亡的日期应是死亡日期，而不是既定的访视日期，因为发现死亡与访视时间无关，且不能用其进行解释。2.3.4、将来评价进展的方法将来，其它进展评价方法应作为常规批准或加快批准的替代终点指标。其中一个提议的方法是（不用日期）单独的时间点评价，有助于降低进展评价的复杂性和消除时间依赖性评价偏倚。在单独的时间点分析中，进展将在基线和随机确定的预先时间进行评价。如果患者先于这个具体时间出现进展，且经放射性扫描证实，患者应从研究中被剔除。所有其他患者应在预定的随访时间中进行详细的放射性评估。统计分析应比较每个研究组随机化后预期或提前出现进展的患者比例。这个方法的潜在问题是削弱了统计作用，与之前确定时间的不同在于同时丢失了小部分获益，缺乏有关单个时间点分析和为人熟知的如无进展生存期以及整体生存期等终点指标的相关信息。虽然这种方法有一些优点并减少了评价偏倚，先于进展的脱落研究与代替所有的进展终点指标一样困难。这个方法的未来评价看似合理的地方在于预测一个重要且持续的无进展生存期结果，和完整的无进展生存期数据收集不可能或不切实际。2・4、治疗失败时间（TimetoTreatmentFailure，TTF）治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即随机选择某个时间直到无论何种原因终止治疗为止（包括因疾病进展，治疗毒性和死亡）。根据其定义，TTF不推荐为药物批准的终点指标，因其包括有有效性和毒性指标。例如，假设一个标准的对照药（A药），其生存获益是已知的，但是是以相当大的毒性为代价，许多患者因其毒性过大而无法继续治疗。一个非毒性的受试药（B药）可能较A药明显延长TTF，因其毒性较小很少引起脱落。这些单独的数据不能支持药物批准，因为它们不能证明B药的有效性。药物批准应要求证实B药的有效性，如生存期改善或其他临床获益。3、包括症状评价的终点指标症状改善一直被认为是临床获益，许多FDA批准的抗肿瘤药采用患者症状进行评价和/或认为能反映症状改善的体征（如体征增加、减少渗出）作为有效性的主要证据。目前，用得更广的健康相关生活质量（Health-RelatedQualityofLife，HRQL量表）已不再扮演这个角色。HRQL在一个关于患者报告结果（patient-reportedoutcomes，PRO）的独立的FDA指导原则草案中会被讨论。FDA依靠症状得分、体征以及反映明显获益的症状进行评价（如减轻食道阻塞症状、更少的骨折发生、减小皮损的面积和数量、医疗行为［为适应骨转移疼痛需要放射治疗］、医生对体力状况的评价以及患者报告的对症状程度的评价）。如果所要求的生存期获益已被证明，FDA可以基于临床获益证据更早批准抗肿瘤药上市。不言而喻，多数案例中的肿瘤患者是决定影响患者症状的最佳来源，因此PRO量表看来非常合适。正式的PRO量表被设计为集中在一些特别的症状（如疼痛程度）或一个广泛的身体、情绪和活动观察。将体征和症状改善或QOL评价用作批准抗肿瘤药的主要终点指标时要求区别肿瘤症状和药物毒性，特别是当基于与有毒的阳性药对照比较的证据。这会引起普通HRQL量表的一些特别问题，根据定义除了身体问题外，这个量表包括别的内容，是个多维量表。一个药物优于另一个经全球HRQL方法所观察的药物具有明显的有效性优势，可能仅仅提示该制剂或其用法相对于另一药物表现出更低的毒性，这才是问题的关键，但它不是一个有效性观察指标。为批准抗肿瘤药目前所用的反映疾病状态的终点指标(MorbidityEndpoints)表面上虽具有有效性(例如，基于功能评价的终点指标如吞咽固体、液体能力或无法吞咽对于患者和医生而言具有明显的价值)，但未观察相同程度下的获益和毒性。3.1、 特殊症状终点FDA给申请人建议的一个终点指标是肿瘤症状进展时间，一个类似与进展时间的终点指标。这个终点指标将直接观察临床获益而不是作为一个潜在的替代指标。申请人用这个方法时曾经遇到过几个问题。第一、由于很少的肿瘤试验采用盲法，因而评价带有偏倚且不可靠。第二、肿瘤进展和出现肿瘤症状通常是延迟的。通常在达到症状终点前，治疗出现调整，混淆了结果。许多肿瘤试验中采用的是未使用化疗的患者，此类患者几乎没有明显的肿瘤症状。第三、区分肿瘤症状和药物毒性有时非常困难，这在讨论治疗失败时间和HRQL提及过。在采用盲法治疗、多数进展的患者有明显的症状、目前缺乏有效的治疗以及很少放疗随访的条件下，采用症状进展时间和症状出现时间作为合理的终点指标是合适的。根据方案中规定的时间采用有效手段来仔细收集症状数据。当一个药物的益处是多方面时，复合的症状终点指标是合适的。重要的是构成终点指标的成份具有关联性且一般具有相同的临床重要性。已获批准治疗肿瘤骨转移的药物是基于一个或更多骨相关事件(skeletal-relatedevent，SRE)所组成的获益终点指标，而骨相关事件(SRE)被认为与疼痛或身体其它不适相联系。SRE被定义为病理性骨折、骨的放射性治疗及手术治疗、以及椎骨压缩。临床获益的应答，复合的终点指标包括有由患者报告的疼痛和镇痛剂的用量、由医生报告的体力状况，可部分支持抗胰腺癌药物的批准。研究中选择恰当的研究人群是证明症状获益的关键。基线时的患者症状可以和一个绝对的症状应答分析一起被评价。这个方法对于像肺癌这类疾病是恰当的，多数患者在诊断时即有症状。无症状的患者应用最初症状发生时间进行分析。即使患者终止服用受试药或开始服用一个新的药物，如果随访到证实最初症状出现为止，症状进展仍可被评价。这个方法值得考虑，但很少被采用。3.2、 症状数据所面临的问题递交FDA的症状数据分析中遇到许多问题。肿瘤学方面的最重要的问题是很少有试验采用盲法，以至于观察者可能的偏倚很难被排除。缺失值很普遍，以至于质疑研究结论。至关重要的是频繁的评价使得长期未被观察到的差距最小化。另外，症状的严重度应被关注，而不是只有“有”和“无”两种选择。因为毒性或肿瘤进展而终止治疗是症状数据缺失的一个原因。就理想而言，当患者终止治疗时，数据收集应继续收集信息并通知分析者。症状数据可能导致大量不同的终点指标，如果每个症状当作一个独立的终点指标治疗时，预期制定的统计计划需要修正这种多样性。4、生物标记物目前，测定血液或体液中的生物标记物并不作为批准抗肿瘤药物的主要终点指标，虽然血液和尿液中异常蛋白水平测定可作为骨髓瘤的终点应答指标。需要做进一步的研究来证实可用测试方法的有效性并决定是否如生物标记物的改善就很有可能预测临床获益（加速批准）或作为临床获益的替代指标（常规批准）。虽然目前肿瘤标记物仍未单独作为上市许可的依据，FDA有时会承认它们作为复合终点指标一个方面。例如，卵巢癌妇女通常在无法测量的肿瘤进展期间表现出临床恶化。在难控制的卵巢癌随机盲法对照试验中，FDA已经接受包括CA-125在内的复合终点指标。当伴随CA-125上升的某个特定临床事件（如体力状况明显下降，或出现肠梗阻）的出现应考虑到患者病情进展。最近有工作组讨论了将前列腺特异性抗原（ProstateSpecificAntigen，PSA）作为前列腺癌的终点指标，并讨论了将PSA作为终点指标的不同评估方法，包括PSA应答、PSA斜率和速度。尽管目前FDA并未承认PSA作为药物上市依据的终点指标，但在以后的专题讨论和ODAC会议中计划将作为补充数据进行评价并作为PSA终点指标进一步讨论。PFS,OS,ORR,TTP等疗效评价指标解释怎样让癌症患者活的时间更长、活的更好、肿瘤控制更好，是目前评价一个治疗癌症方法（药物）好坏的标准。由此诞生了许多评价指标，参加学术会议时，听肿瘤专家们滔滔不绝地讲述各个最新的临床试验结果，经常使我们头晕晕的，这些指标都是什么意思呢？生存的疗效评价指标：1） 总生存期（OS，OverallSurvival）：是指从随机化（randomassignment）开始至因任何原因引起死亡（death）的时间（失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。中位总生存（mOS）：又称半数生存期，表示恰好有50%的个体尚存活的时间。由于截尾数据的存在，计算不同于普通的中位数，利用生存曲线，令生存率为50%时，推算出生存时间。2） 无病生存期（DFS，DiseaseFreeSurvival）：是指从随机化开始至第一次肿瘤复发/转移或由于任何原因导致受试者死亡的时间（失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。通常作为根治术后的主要疗效指标。目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。中位DFS：又称半数无病生存期，表示恰好有50%的个体未出现复发/转移的时间。3） 无进展生存期（PFS，ProgressFreeSurvival）：指从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡时间。通常作为晚期肿瘤疗效评价的重要指标。目前对PFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。4） 疾病进展时间（TTP，TimeToProgress）指从随机分组开始到第一次肿瘤客观进展的时间。

与PFS唯一不同在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。因此PFS更能预测和反应临床收益，与OS一致性更好在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP是一个合适的指标,b疏寥学料会珍 ■■号］-中位总生存期(OS)牛州人群■Ewn □ 臼 IE«rw*l Q 。0mOS:NL9个月

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{9596Q1&.S-30.3)19Dd30-3月LR58RSWAn 曜 幡 11txhlT.Y?iLtisCaneeL^032肿瘤反应的疗效评价指标：1)客观缓解率(ORR,Objectiveresponserate)：是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤)，包含完全缓解(CR，CompleteResponse)和部分缓解(PR，PartialResponse)的病例。客观缓解率是II期试验的主要疗效评价指标，可提供药物具有生物活性的初步证据。但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。疾病控制率(DCR，DiseaseControlRate):是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤)，包含完全缓解(CR，CompleteResponse)、部分缓解(PR，PartialResponse)和稳定(SD，StableDisease)的病例。缓解持续时间(DOR，DurationofResponse)：是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD(ProgressiveDisease)或任何原因死亡的时间。治疗失败的时间(TTF，TimeToFailure)：是指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。TTF综合了有效性与毒性的评价，是一个具有综合特性的指标，不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标

5）疾病控制时间（DDC,durationofdiseasecontrol）：是指肿瘤第一次评估为CR、PR或SD开始到第一次评估为PD（ProgressiveDisease域任何原因死亡的时间。 诡明3啊必对」,AURAI期数据AURAII期合弁融挝一tsqEAURAI期数据AURAII期合弁融挝一tsqE^-■SS.TWL写『#_■_■=二2--aww-.rw兽srYhEEE3JSEJEWNMrdkuplEmEdEK1!AUHA「期数据N-63AURAII期合并数据N=4UOKR71%66%中位PFS9.7月1L0月中位DOR9.6月12.5月 ■B・ LI切.——..r— 1 .J顼、.肺成多字而玄也几个容易混淆名称的不同之处名称解释不同之处PFS〔无进展生存癌）指从随托会河开雄翼第一常肿瘩避展或死亡时向❶通常作为晚期肿痛世效昨价的重要指标。pg括死亡，叫s更官参洌和反应临床玫益，与OS—我住更好 DFS（无病生存期〉是指从史机尤汗始至弟一这伸:值复定/转移或由于（£何原因导致受讯者死亡的时闾■:通巨作为根治术后的主要疗免指标“无病生存「威名崽，乙没有脱窟的生存与PFS唯一不同在于PFS包括死亡，THPITP不包括邦亡与PFS唯一不同在于PFS包括死亡，THPITP不包括邦亡TTF卷:含亍有效性与毒性的汗坊-是一•个具•角源台特性的指标，个帝肴作为隼肱支持药物批推的疗菠指嫁肺癌多学科会珍是指从防扒化机帷篆疗中也/绶止勺勺时I讯色括住何中止，终止原因，如葭扁讲：展、死亡、由于不良事件退出、受试者更坦继毋进行日究或者史用「轲治狞笆时间无进展生存期PFS（Progression-Free-Survival,无进展生存期）和TTP（Time-to-Progression,至肿瘤进展时间）除了overallsurvival,PFS和TTP已成为肿瘤试验中最为常见的主要终点。PFS定义为从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间，TTP定义为从随机化到病人出现肿瘤进展的时间。从两者的定义可以看出，两者类似，唯一不同的在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。在这个意义来说，PFS包括死亡，更能预测和反应临床收益，因此相比TTP，PFS是首选的终点。PFS作为肿瘤试验的终点有什么主要优点和缺点呢？优点：（1） PFS反应了肿瘤的增长，而肿瘤的增长在很大程度上是造成肿瘤相关死亡的原因，因此具有一个作为替代终点很好的特性。（2） PFS无需非要等到出现死亡事件，因此随访时间会大大缩短（3） 相比较overallsurvival，PFS的magnitude会更大，意思是什么呢？同样的两组治疗，两组间PFS的差异往往会比两组间overallsurvival的差异更大，也就是说我们需要更少的事件数来检验出差异来，这也就意味着病例数的大大缩减。（4） 较少受非研究药物治疗的影响。因为病人往往是在药物治疗无效即疾病出现进展的情况后才开始考虑换药，因此对于PFS的测量往往是在病人换药之前，这就使得PFS不像overallsurvival那样容易受非研究药物治疗的影响。缺点：（1） PFS的确认对于许多种类的肿瘤比较困难（2） PFS的测量不如OS精确，因为PFS的测量主要依赖于一些放射学检查，某个病人在某次放射学检查时出现进展，那么它的进展日期就记录为放射学检查的这一天，其实很可能病人在这次放射学检查前早就出现进展了，只是没有进行放射学检查确定而已，因此在时间精度方面肯定不如死亡时间那么精确，特别是当放射学检查时间隔的比较长时（3） 主观偏倚，因为进展与否最终还是由研究者根据放射学检查主观判定的（4） 频繁的放射学检查，这一点就不用做过多解释了无进展生存时间（progression-freesurvivalsPFS）定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。PFS与TTP不同之处在于PFS可包括有患者死亡时间，因而与OS有更好的相关性。但当多数的死亡事件与肿瘤无关时，TTP则是一个可被接受的终点指标。PFS可反映肿瘤生长，并能在得出生存期受益结果之前被评价，且不会受到后续治疗的干扰，但将其正式批准为多个不同恶性肿瘤的生存期替代指标有一定困难。无论PFS的改善是直接还是间接地代表临床获益，都取决于新治疗与现有有效治疗比较的效应和风险-获益大小。在PFS试验设计中需注意详细规定对PFS的评估、观察和分析方法，并仔细确定好肿瘤进展的标准，盲法在其整个试验执行过程中非常重要，最好应有一个由影像学家和临床专家组成的独立评估小组进行。缺失值可使得PFS分析变得复杂，因此方案应就每名受试者确定好足够的评价访视，统计分析计划应详细说明主要分析(PrimaryAnalysis)和一个或更多的敏感分析(SensitivityAanalysises)来评价结果的可靠性。FDA建议如果之前没有缺失评价且经审核末次影像学评价确定没有肿瘤进展，那么进展时间应确定为所观察到出现任何方面进展的最初时间。敏感性(sensitivity)：即某种TM检测肿瘤患者时的阳性率特异性(specifici切)：某种TM在检测非肿瘤患者(包括正常人)时阴性率阳性预测价值(positivepredictivevalue)：指TM阳性者中肿瘤患者的百分比阴性预测价值(negativepredictivevalue)：指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比有效性(efficiency)指该TM能准确区分肿瘤与非肿瘤患者的能力。阳性似然比(positivelikelihoodratio)指该TM真阳性率与假阳性率之比,反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数，越大越好阴性似然比(negativelikeliho