血栓性微血管病之介绍课件

血栓性微血管病

Thrombotic

MicroAngiopathy-1血栓性微血管病

ThromboticMicroAngiop血栓性微血管病(TMA)一组疾病构成的临床综合征微血管病性溶血血小板消耗其它脏器受累-2血栓性微血管病(TMA)一组疾病构成的临床综合征-2分成两大类病因明确病因不确切，与临床症状相关-3分成两大类病因明确-3TMA的分类病因明确

感染诱发大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关肺炎链球菌补体调节功能障碍遗传性补体H因子，I因子，膜共同因子蛋白获得性如抗H因子抗体

VMF裂解酶ADAMTSI3缺乏家族性ADAMTSI3缺乏获得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性药物诱导维生素B12代谢缺陷奎宁-4TMA的分类病因明确-4病因不确切，与临床症状相关

HIV感染肿瘤及肿瘤化疗和放疗移植和神经钙蛋白抑制剂妊娠、HELLP综合征、口服避孕药系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征肾小球肾炎家族性（不包括病因明确）未分类-5病因不确切，与临床症状相关-5-6-6HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植

血栓性微血管病TMA-7HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性血管炎肿瘤/化发病机制损伤血管的因素感染：病毒和病毒抗体和免疫复合物药物易感性补体系统异常：C3或H因子降低vWF异常LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（TMA）-8发病机制损伤血管的因素易感性Lossofendothel内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-9内皮细胞损伤的机制致病微生物-9一、致病微生物：大肠杆菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染其中70%为O157:H7-10一、致病微生物：大肠杆菌Verotoxin-producinVTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS-11VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体VonWillebrandFactor（vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成-12内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin（一、致病微生物：产神经氨酸酶

（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBCPLT内皮细胞病HUS-13一、致病微生物：产神经氨酸酶

（neuraminidase）内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-14内皮细胞损伤的机制致病微生物-14vWF因子主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-Palade小体单体225kD，细胞内为多聚体是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。分泌后被剪切酶降解可作为内皮细胞的标志分子内皮细胞损伤时可释放vWF参与血栓形成-15vWF因子主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-PalavWF因子的功能发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓-16vWF因子的功能发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用-16vWF剪切酶ADAMTS-13anewmemberofADAMTS(

a

disintegrinand

metalloproteasewith

thrombospondin

type1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),编码1427aa调节vWF活性TsaiJASN2003;14:1072-1081-17vWF剪切酶ADAMTS-13TsaiJASN2003vWF与ADAMTS-13-18vWF与ADAMTS-13-18MoakeNEJM2002-19MoakeNEJM2002-19-20-20A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；B：TTP患者ADAMTSI3活性极低，不能裂解大分子的VWF多聚体，从而引起血小板聚集，形成血小板和VWF为主的微血栓。-21-21-22-22vWF剪切酶的活性与疾病活动相关-23vWF剪切酶的活性与疾病活动相关-23ADAMTS-13活性下降主要见于TTP其它：SLE？ADAMTS-13的自身抗体见于70%-80%散发TTP

基因突变遗传性、家族性多个突变已经被发现

-24ADAMTS-13活性下降主要见于TTP-24Cohanetal.ArthritisRheumat2008;58:2460-9-25Cohanetal.ArthritisRheumatTMAinLNYuF,etal.NephrolDialTransplantRevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005-26TMAinLNYuF,etal.Nephrol内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-27内皮细胞损伤的机制致病微生物-27补体异常与aHUSComplementmutationsHeterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）ReducedexpressionExpressedbutdysfunctional10%combinedFactorHLiver,plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%FactorILiver,plasma5%-15%C3Liver,plasma10%-15%FBLiver,plasma5%-28补体异常与aHUSComplementmutationsFC3转换酶（C3bBb）的调节蛋白抑制形成加速降解H因子可识别自体细胞并与之结合防止补体的裂解作用H因子活性下降C3bBb不能及时灭活：补体持续活化不能抑制内皮细胞上补体的活化内皮细胞损伤引起TMAH因子：补体替代途径主要的调节蛋白Ferreiraetal.ScandJImmunol2003;58:572-577-29C3转换酶（C3bBb）的调节蛋白H因子：补体替代途径主要的-30-30H因子、补体活化与TMA的关系-31H因子、补体活化与TMA的关系-31H因子下降的原因基因突变H因子缺乏可为常染色体显性或隐性遗传自身抗体散发性TTP/aHUSSLE?Dragon-DureyMA,etal.JAmSocNephrol2005;16:555-63-32H因子下降的原因基因突变Dragon-DureyMA,eFH相关疾病HeterozygousFH:couldnotbindC3firmlyFactorHdysregulationaHUSAMDDDD-33FH相关疾病HeterozygousFH:couldn内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-34内皮细胞损伤的机制致病微生物-34sFLT-1与preeclampsia4%-5%pregnancyworldwideFailureofremodelingofuterinespiralarteriesMaternalsystemicresponseFLT-1ECVEGFsFLT-1(sVEFGFR-1)VEGF胎盘血管生成不良先兆子痫-35sFLT-1与preeclampsia4%-5%pregnJEM2006-36JEM2006-36内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-37内皮细胞损伤的机制致病微生物-37抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体抗VEGF抗体抗血小板抗体-38抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤-38药物抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidine其它-39药物抗肿瘤药物-39肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。

肾小球内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓儿童肾小球病变重成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤-40肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、-41-41-42-42-43-43-44-44-45-45-46-46-47-47免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2-48免疫病理肾脏病理-2-48实验室检查PLT：2-10万/mm3Hb＜100g/LLDH↑、网织↑、间胆↑、游离Hb↑、结合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移-49实验室检查PLT：2-10万/mm3-49-50-50临床表现Verotoxin相关的典型HUS不典型HUSTTP-51临床表现Verotoxin相关的典型HUS-51临床表现

本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄＜18月，北美洲＜3岁。印度约60%＜2岁。国内报道1组38例，19例为7～13岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。

前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%～15%。前驱期约持续3～16天（平均7天）。无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。

前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%

～60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%～50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%～30%小儿有黄疸。-52临床表现

本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄＜18月，临床表现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%～52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。

主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%～100%有少尿，30%病人无尿（持续4天～数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。-53临床表现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。Verotoxin相关的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性与年龄相关：＜5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coliO157:H7阳性-54Verotoxin相关的典型HUS多由E.coliO157不典型HUS与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%→ESRD儿童S.Pneumoniae相关HUS-55不典型HUS与D+HUS不同-55急性TTP突发神经症状紫癜发烧HUS三联征-56急性TTP突发神经症状-56并发症

急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。-57并发症-57诊断

根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的急性肾功能衰竭、肾小球肾炎、血小板减少及溶血性贫血等鉴别。-58诊断-58-59-59治疗冰冻血浆疗法非典型或成人HUS针对各种类型的治疗治疗过程由PLT和LDH监测Preventorlimitthecascadeofthatcauseintravascularthrombosisandtissueinjury-60治疗冰冻血浆疗法Preventorlimitthec治疗——1本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。1.急性肾功能衰竭的治疗

与一般急性肾功能衰竭治疗相似（详见急性肾功能衰竭节）。应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。

2.透析的适应证：①24小时无尿；②BUN迅速升高；③严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；④电解质及酸碱平衡紊乱对非透析疗法无反应者，如血钾＞6mmol/L。

3.贫血的纠正

应尽可能少输血及输少量血如血红蛋白在50g/L以下，可输洗过三次的新鲜红细胞，2.5～5ml/(kg·次)，在2～4小时内缓慢输入。由于血小板减少引起的出血可输入血小板。-61治疗——1本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质4.抗凝治疗

现尚无统一的有效疗法。

(1)肝素治疗：临床上有争议。因本病基本病理变化是局部血管内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾向，宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。

(2)抗血小板凝聚药：阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的时间。但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前列环素（PGI2）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止对PGI2的抑制，用量应小，1～3mg/(kg·d)。潘生丁量宜大5～10mg/(kg·d)。

(3)提高血中抗血小板凝聚剂PGI2水平：有报道用PGI2静脉持续输入，30～50ng/（kg·min

)，输新鲜冻血浆（恢复PGI2活性）或血浆置换疗法（补充刺激PGI2生成）所需血浆因子或除去血浆中抑制PGI2的物质），初步观察可升高血小板，并有利尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。

(4)其他疗法：肾上腺皮质激素因其有促凝血作用，现已不用。此外，应注意在因肺炎双球菌引起的HUC，输血浆是禁忌的。静脉输入γ-球蛋白治疗亦无法。-624.抗凝治疗

现尚无统一的有效疗法。-62-63-63Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）支持、对症为主，不需血浆治疗抗肠动力剂→中毒性巨结肠抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coliO157:H7优势部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平-64Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）支持、对症为非典型HUS血浆疗法首选禁用于S.Pneumoniae相关HUS正常人血浆有抗TF抗原的抗体补体成分或ADAMTS-13缺陷补充？抑制自身抗体：激素和免疫抑制剂？S.Pneumoniae相关HUS抗生素洗涤RBC激素？-65非典型HUS血浆疗法-65预后

主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无前驱病者、复发者及有家族倾向者，预后差。50年代病死率曾高达40%～50%，由于改进了对急性肾功能衰竭的治疗，近年来病死率已下降至15%左右，有的报道低至4.5%-66预后

主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无结论TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征发病机理既不完全相同，也存在共同通路治疗应尽可能针对病因，个体化-67结论TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征-67HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植

血栓性微血管病TMA-68HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性血管炎肿瘤/化-69-69血栓性微血管病

Thrombotic

MicroAngiopathy-70血栓性微血管病

ThromboticMicroAngiop血栓性微血管病(TMA)一组疾病构成的临床综合征微血管病性溶血血小板消耗其它脏器受累-71血栓性微血管病(TMA)一组疾病构成的临床综合征-2分成两大类病因明确病因不确切，与临床症状相关-72分成两大类病因明确-3TMA的分类病因明确

感染诱发大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关肺炎链球菌补体调节功能障碍遗传性补体H因子，I因子，膜共同因子蛋白获得性如抗H因子抗体

VMF裂解酶ADAMTSI3缺乏家族性ADAMTSI3缺乏获得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性药物诱导维生素B12代谢缺陷奎宁-73TMA的分类病因明确-4病因不确切，与临床症状相关

HIV感染肿瘤及肿瘤化疗和放疗移植和神经钙蛋白抑制剂妊娠、HELLP综合征、口服避孕药系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征肾小球肾炎家族性（不包括病因明确）未分类-74病因不确切，与临床症状相关-5-75-6HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植

血栓性微血管病TMA-76HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性血管炎肿瘤/化发病机制损伤血管的因素感染：病毒和病毒抗体和免疫复合物药物易感性补体系统异常：C3或H因子降低vWF异常LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（TMA）-77发病机制损伤血管的因素易感性Lossofendothel内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-78内皮细胞损伤的机制致病微生物-9一、致病微生物：大肠杆菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染其中70%为O157:H7-79一、致病微生物：大肠杆菌Verotoxin-producinVTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS-80VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体VonWillebrandFactor（vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成-81内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin（一、致病微生物：产神经氨酸酶

（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBCPLT内皮细胞病HUS-82一、致病微生物：产神经氨酸酶

（neuraminidase）内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-83内皮细胞损伤的机制致病微生物-14vWF因子主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-Palade小体单体225kD，细胞内为多聚体是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。分泌后被剪切酶降解可作为内皮细胞的标志分子内皮细胞损伤时可释放vWF参与血栓形成-84vWF因子主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-PalavWF因子的功能发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓-85vWF因子的功能发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用-16vWF剪切酶ADAMTS-13anewmemberofADAMTS(

a

disintegrinand

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thrombospondin

type1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),编码1427aa调节vWF活性TsaiJASN2003;14:1072-1081-86vWF剪切酶ADAMTS-13TsaiJASN2003vWF与ADAMTS-13-87vWF与ADAMTS-13-18MoakeNEJM2002-88MoakeNEJM2002-19-89-20A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；B：TTP患者ADAMTSI3活性极低，不能裂解大分子的VWF多聚体，从而引起血小板聚集，形成血小板和VWF为主的微血栓。-90-21-91-22vWF剪切酶的活性与疾病活动相关-92vWF剪切酶的活性与疾病活动相关-23ADAMTS-13活性下降主要见于TTP其它：SLE？ADAMTS-13的自身抗体见于70%-80%散发TTP

基因突变遗传性、家族性多个突变已经被发现

-93ADAMTS-13活性下降主要见于TTP-24Cohanetal.ArthritisRheumat2008;58:2460-9-94Cohanetal.ArthritisRheumatTMAinLNYuF,etal.NephrolDialTransplantRevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005-95TMAinLNYuF,etal.Nephrol内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-96内皮细胞损伤的机制致病微生物-27补体异常与aHUSComplementmutationsHeterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）ReducedexpressionExpressedbutdysfunctional10%combinedFactorHLiver,plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%FactorILiver,plasma5%-15%C3Liver,plasma10%-15%FBLiver,plasma5%-97补体异常与aHUSComplementmutationsFC3转换酶（C3bBb）的调节蛋白抑制形成加速降解H因子可识别自体细胞并与之结合防止补体的裂解作用H因子活性下降C3bBb不能及时灭活：补体持续活化不能抑制内皮细胞上补体的活化内皮细胞损伤引起TMAH因子：补体替代途径主要的调节蛋白Ferreiraetal.ScandJImmunol2003;58:572-577-98C3转换酶（C3bBb）的调节蛋白H因子：补体替代途径主要的-99-30H因子、补体活化与TMA的关系-100H因子、补体活化与TMA的关系-31H因子下降的原因基因突变H因子缺乏可为常染色体显性或隐性遗传自身抗体散发性TTP/aHUSSLE?Dragon-DureyMA,etal.JAmSocNephrol2005;16:555-63-101H因子下降的原因基因突变Dragon-DureyMA,eFH相关疾病HeterozygousFH:couldnotbindC3firmlyFactorHdysregulationaHUSAMDDDD-102FH相关疾病HeterozygousFH:couldn内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-103内皮细胞损伤的机制致病微生物-34sFLT-1与preeclampsia4%-5%pregnancyworldwideFailureofremodelingofuterinespiralarteriesMaternalsystemicresponseFLT-1ECVEGFsFLT-1(sVEFGFR-1)VEGF胎盘血管生成不良先兆子痫-104sFLT-1与preeclampsia4%-5%pregnJEM2006-105JEM2006-36内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物-106内皮细胞损伤的机制致病微生物-37抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体抗VEGF抗体抗血小板抗体-107抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤-38药物抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidine其它-108药物抗肿瘤药物-39肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。

肾小球内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓儿童肾小球病变重成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤-109肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、-110-41-111-42-112-43-113-44-114-45-115-46-116-47免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2-117免疫病理肾脏病理-2-48实验室检查PLT：2-10万/mm3Hb＜100g/LLDH↑、网织↑、间胆↑、游离Hb↑、结合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移-118实验室检查PLT：2-10万/mm3-49-119-50临床表现Verotoxin相关的典型HUS不典型HUSTTP-120临床表现Verotoxin相关的典型HUS-51临床表现

本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄＜18月，北美洲＜3岁。印度约60%＜2岁。国内报道1组38例，19例为7～13岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。

前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%～15%。前驱期约持续3～16天（平均7天）。无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。

前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%

～60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%～50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%～30%小儿有黄疸。-121临床表现

本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄＜18月，临床表现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%～52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。

主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%～100%有少尿，30%病人无尿（持续4天～数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。-122临床表现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。Verotoxin相关的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性与年龄相关：＜5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coliO157:H7阳性-123Verotoxin相关的典型HUS多由E.coliO157不典型HUS与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%→ESRD儿童S.Pneumoniae相关HUS-124不典型HUS与D+HUS不同-55急性TTP突发神经症状紫癜发烧HUS三联征-125急性TTP突发神经症状-56并发症

急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。-126并发症-57诊断

根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的急性肾功能衰竭、肾小球肾炎、血小板减少及溶血性贫血等鉴别。-127诊断-58-128-59治疗冰冻血浆疗法非典型或成人