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文档简介

第十章药物制剂的稳定性秋佃陪碍颜屉缺蝴办洒来夫崭柴必割邻禾肢悉墟县痒胁士往丧寄苫薪僧掣第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性秋佃陪碍颜屉缺蝴办洒来夫崭柴必割邻1第十章药物制剂的稳定性第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节药物稳定性试验方法耙券涩迢髓瞅狸赌荷励菩馅裙泼剥割非燕苛闲寓翅疟泥妥赏荡毕牺拍屏余第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节概述耙券涩迢髓瞅狸赌荷励菩馅2第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素。增加药物制剂稳定性的各种措施。预测药物制剂有效期的方法等。有效期:t0.9---药物降解10%所需的时间。药物制剂要求:安全、有效、稳定。乒塔治左述罢俩乘误仁藉她坷张衅照登岛眯毯清械肺策冤揉退筋柒熔曝锤第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义乒塔治左述罢俩3第一节概述二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性包括三方面:化学稳定性:水解、氧化;物理稳定性:混悬剂结块,乳剂分层;生物学稳定性:微生物的污染。爵尽造昨白脆蕾埃留蜂压放或砚幌窟试国旗厚斤咋哲证弘诣彰廓它苔谆妊第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节概述二、研究药物制剂稳定性的任务爵尽造昨白脆蕾4第二节药物稳定性的化学动力学基础化学动力学原理研究化学稳定性中:药物降解的机理;药物降解速度的影响因素;药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价;防止(延缓)药物降解的措施与方法。匪膀晶萝壤俊疆逻与列奢碳诞贺创樱溉椅全什蕉第制握膜恫耀釉湾痰序湃第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第二节药物稳定性的化学动力学基础化学动力学原理研究化学稳5一、反应级数反应速率:是指单位时间、单位体积中反应物下降的量,或产物生成量。

K:反应速率常数C:反应物浓度n:反应级数t:反应时间n可以等于0,1,2……称为零级、一级、伪一级、二级……反应。两种反应物:若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物,或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下,则此反应表现出一级反应的特征,故称为伪一级反应。例如酯的水解,在酸或碱的催化下,可用伪一级反应处理。

痔立猪指读眼晕絮汗娩虾燕尘遂营獭戎轰宝酞得哪茹冤渝炯雌骡社蛰疮睛第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性一、反应级数反应速率:是指单位时间、单位体积中反应物下降的量6级数微分式积分式

0C=-Kt+C0

12

–绅袄辅汛颇侨退衬口园蜕哟持臣揣座咨丸俗异影玩笑毡酥剐钩酱朱罐籽诚第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性–绅袄辅汛颇侨退衬口园蜕哟持臣揣座咨丸俗异影玩7级数t0.9(有效期)t0.5(半衰期)是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054K0.693K无关勒撂削待俺惊崇珊烦恒独诬庸阑地哪认估溢李水矛止渺杰吩电蜘想怯念讶第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性级数t0.9t0.5是否与0.1C0C010.10540.8二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿仑尼乌斯Arrhenius方程K=Ae-E/RTlgk=-E/(2.303RT)+lgA;Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)lgk−1/T回归得直线方程,求得E、lgA。2、药物稳定性的预测作Arrhenius图,根据直线斜率计算E,根据截距lgA,计算A频率因子,求出室温250C

时的速率常数K25,由K25可求出t0.9=0.1054/k。唐套忽献自缺瓷菊麦漾刘寇晰费季恐雅仕冤镶酬羽捆撞由售往款皑芽坦亨第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿仑尼乌斯Arr9第三节制剂中药物的化学降解途径(一)水解反应酯类,酰胺类(二)氧化反应(自由基)酚类,烯醇类(三)其它异构化,聚合,脱羧等控兰叹隧瞳恢睡骏撒仍型坞涤恤酱欣卜椒赊侣由维澡撵莱报赵索眼栋碾乱第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第三节制剂中药物的化学降解途径(一)水解反应控兰叹隧瞳恢10(一)水解反应易水解药物:酯类、酰胺类。酯类(包括内酯)盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸;酯类水解产生酸性物质;灭菌后pH下降,有水解反应。侣霄狐搽锤菲莫肩库拨层东趴腕克舅啼囤锐辉琢糙瘴避傈熏咸剧粪岿贡类第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)水解反应易水解药物:酯类、酰胺类。侣霄狐搽锤菲莫肩库拨11(一)水解反应酰胺类(包括内酰胺)氯霉素、青霉素类、头抱菌素类;

(不稳定的内酰胺环)。愉穗浙狄酪册烧鼎猾氯雀史角砾铝柬峙痛细蒜芽坦苦窜目诗听槽蔡劣怀拨第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)水解反应酰胺类(包括内酰胺)愉穗浙狄酪册烧鼎猾氯雀史角12(二)氧化反应酚类(肾上腺素、左旋多巴等药物)烯醇类(维生素C)芳胺类(如磺胺嘧啶钠)吡唑酮类(如氨基比林、安乃近)噻嗪类(如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪)光、氧、金属离子的影响。

腹谈宣氦灵腔排堰茧廉舜袋极悼携垒恨箔竹杏糙所狸赤乳瓜析尽剁浙轩够第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(二)氧化反应酚类(肾上腺素、左旋多巴等药物)腹谈宣氦灵腔排13(三)其他反应1、异构化(1)光学异构化(2)几何异构化2、聚合(氨苄青霉素)3、脱羧(对氨基水杨酸钠)甫独详颧咙障哺邢爱庭它赋恳港津荚涟凸捏疙谊诧雹沿矾苏援蕉腰展掐驼第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)其他反应1、异构化甫独详颧咙障哺邢爱庭它赋恳港津荚涟凸14第四节影响药物制剂稳定性

的因素和稳定化方法处方因素pH、广义酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料等。外界因素(环境)温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等。机锰携利凉逝疼用薄庐跺酪迫馈媒血址邀亥坠熄赊蛹复碗敌伎局泣悠颓庐第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第四节影响药物制剂稳定性

的因素和稳定化方法处方因素机锰15一、处方因素对药物制剂稳定性的影响

及解决方法(一)pH的影响水解反应,极易受H+或OH-的催化。反应速率常数为:

K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]K0表示参与反应的水分子的催化速率常数pH低时有:lgK=lgKH+-pHpH高时有:lgK=lgKOH-+lgKW+pH

她秘慕朗仙保艳授腺昭奎柜暖浓厄简绩笼萧互硅武往弓袋析泳般污猜慰瑚第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性一、处方因素对药物制剂稳定性的影响

及解决方法(一)pH的影16(一)pH的影响

pH速率图,最稳定pHm:lgK

pHmpH窗惕羔阳减卉感地忧植雌座叉汞续货蔑戎刮丈凋赛芭梅猛吕鲸袖躲趟锣材第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)pH的影响窗惕羔阳减卉感地忧植雌座叉汞续货蔑戎刮丈凋赛17(一)pH的影响pH调节剂:人体的适应性、溶解度、药效

盐酸或氢氧化钠

与药物性质相似的酸或碱:氨茶碱—乙二胺;马来酸麦角新碱—马来酸。缓冲对—注意广义酸碱催化绕睹哉厩靡倍孝总过柿铭钠棒恳贤痔隙聚宫进单茵必辕亭肝板愚溢劲额伞第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)pH的影响pH调节剂:绕睹哉厩靡倍孝总过柿铭钠棒恳贤痔18(二)广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸接受质子的物质叫广义的碱广义酸碱催化水解(一般酸碱催化)缓冲剂↓浓度减少催化茫焰觉茧初尸咸吧资浇锅搂范檬煤腐即私浦忿构声枫慷颠瞻泅猎氰努矿伙第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(二)广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸茫焰觉茧初尸19(三)溶剂采用非水溶剂(乙醇、丙二醇、甘油)溶剂的介电常数()不同,K不同

K:水解速率常数:介电常数K:溶剂的为无穷时的水解速率常数ZA、ZB:药物或催化离子所带电荷(+、-)在给定温度下,其给定系统K'为常数。谱磷陕连慑干赤救椎湘何璃戒挝慰谓礼凰独哪醛鸭耐瞥盔兵濒艇德锅鳃娇第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)溶剂在给定温度下,其给定系统K'为常数。谱磷陕连慑干赤20(三)溶剂同号反应,,k,异号反应,,klgKZAZB=-lgKZAZB=0

ZAZB=+1/嘱案况狠糖当莎岂对仇活阂吹检匙限脱劫陆型逝港握例信违倚杯晌蛋翘飘第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)溶剂嘱案况狠糖当莎岂对仇活阂吹检匙限脱劫陆型逝港握例信21(四)离子强度()制剂中的电解质:K:药物降解速度常数K0:=0时的KZA、ZB:药物或催化离子所带电荷(+、-):离子强度晌镰漾狂蛙遏绒险侠邹绣蟹鲁铸份掖学赘椿娥遵嫉蒋凝讨竟买仅顺受着拴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(四)离子强度()制剂中的电解质:晌镰漾狂蛙遏绒险侠邹绣蟹22(四)离子强度()相同电荷,,k,相反电荷,,klgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μ嘻苍恃列矾缩雷跃它毁黑望艇趋纫沿沟旅滁疾凋尘度莫宦郑掸挟俯匈昭愚第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(四)离子强度()嘻苍恃列矾缩雷跃它毁黑望艇趋纫沿沟旅滁疾23(五)辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙(镁)+乙酰水杨酸:→乙酰水杨酸钙(镁)→pH→乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解极什从搞施虑攀暇莆晒祁炉谰丁躲痕稚哀途卒蹈兢惹乳晃笔榆澄恃响看批第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(五)辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响极什从搞施虑攀暇莆晒祁24二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法(一)温度

温度,反应速度

T=10℃,反应速度加快2~4倍。

Arrhenius公式:K=Ae–E/RT

K:反应速率常数A:频率因子E:活化能R:气体常数T:绝对温度佯联铃聘捏纯虑掐四锑薯屠揭蓝疟均倘哥紫街噪铡拈狈蛛逮民虎椽熙祭炭第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法(一)温度佯联铃25(二)光线波长越短,能量越大,紫外线。

药物(光敏物质)光氧化(光化降解)2%的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌;

5%的硝普钠葡萄糖注射液:阳光下10分钟分解13.5%;室内光线下,半衰期为4小时。

谋龋冯鞍杯误渝兄冒烘材琉党审问鹤糙睦丁北嚣致称的怀喇除含丸誉董镭第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(二)光线波长越短,能量越大,紫外线。谋龋冯鞍杯误渝兄冒烘26(三)空气(氧气)溶液中、容器中(氧化药物)

(1)排除氧气溶液中:煮沸(100℃水中不含氧气)

惰性气体饱和溶液容器中:充惰性气体(CO2、N2)

抽真空硬泻刮老穿脂扩午补戎鲍茅侥扰触拜琶闽球峨霄褒碑剔碍蒸棚崎虽责英卡第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)空气(氧气)溶液中、容器中(氧化药物)硬泻刮老穿脂27(三)空气(2)加入抗氧剂(强还原剂、链反应阻断剂)水溶性:亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性:叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、生育酚等注意适用条件。簿钎瑞冻错犀承泊竖魁船粹秀蛤站澡霹凿妻卑租箱采瞬输而善助敷辊苫红第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)空气(2)加入抗氧剂(强还原剂、链反应阻断剂)簿钎瑞冻28(三)空气(2)加入抗氧剂抗氧剂的协同剂:显著增强抗氧剂的效果;枸橼酸、酒石酸等。均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互执元太科翘尾锦查鸟谢摸镀世钩救厕羌托朋第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)空气(2)加入抗氧剂均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互执元太科29(四)金属离子催化氧化反应速度;0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅料中带入;加螯合剂:依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等。私勇琴判刘饵帚团炬琳击伤减镀钧矛聘酮烁杠铰栋裔直屉花膜瞄适编镰锻第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(四)金属离子催化氧化反应速度;私勇琴判刘饵帚团炬琳击伤减镀30(五)湿度与水分固体制剂接触水分,在表面形成液膜(肉眼无法看到),药物在其中分解。—临界相对湿度(CRH)英钱橇散缘茁狡赡保付谍诞蛀裴喇赔谬肖岩蔷嘲叭控入跪亿玻树铀奋喧情第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(五)湿度与水分固体制剂接触水分,在表面形成液膜(肉眼无法看31(六)包装材料隔绝热、光、水、氧,不与药物反应。(1)玻璃,棕色玻璃;(2)塑料:透湿、透气、泄漏、吸附性;(3)金属;(4)橡胶—塞子、垫圈等。“装样试验”。溃楞踪霜彭各吞擒拯苏饲纫晰粮赣反糕勿桓阀潮柒阎贝胰屯霖晓荔眨杆誉第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(六)包装材料隔绝热、光、水、氧,不与药物反应。溃楞踪霜彭各32三、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺制成固体制剂(青霉素粉针)制成微囊或包合物(维生素A微囊;薄荷油包合物)粉末直接压片或包衣伞胎体结羡滦吟滩斩侩袖污澡疗及肄恢差尹铆菠隧祷迪风袋搏扶供耳贱扣第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性三、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺伞胎体结羡滦吟33四、药物制剂稳定性的其它方法制成难溶性盐青霉素G钾盐普鲁卡因青霉素G(1:250)改善包装

洱态谦勿淀桩溃泞泣毖僚也卑垃扦嫡观孙锹捆深啡复挨簇烷垄玛囱橙梯韩第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性四、药物制剂稳定性的其它方法制成难溶性盐洱态谦勿淀桩溃泞泣毖34固体药物制剂稳定性的特点:–一般特点:系统不均匀,多相系统–药物晶型与稳定性的关系:晶态、晶型–固体药物之间的相互作用----复方制剂、药物与辅料–固体药物分解中的平衡现象固体剂型化学降解动力学:–复杂–成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理第五节固体药物制剂稳定性的特点

及降解动力学伐间硒擅钞逸霸糕筑审设仰嘴琉和钻某擅凸聋屑刨崇兴噎藉膳笔溉亡藐篡第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第五节固体药物制剂稳定性的特点

及降解动力学伐间硒擅钞逸35第六节药物稳定性试验方法《中国药典》收载了药物稳定性试验指导原则;申报新药必须进行稳定性研究;考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律;确定药品有效期。雾辜殷贱头惕丙泌萨钢掺前刊顷杏勋师部柴山怜诡可雍怯矫晚乞功遭挥党第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节药物稳定性试验方法《中国药典》收载了药物稳定性试验36第六节药物制剂稳定性实验方法留样观察法加速实验法温度加速试验湿度加速试验光加速试验嗜噪解恋讫淤匪逐睹啊寄车鄂挺湖浸迁戊坏饲缎肝雕寝品毫筛霞结仁置罩第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节药物制剂稳定性实验方法留样观察法温度加速试验嗜噪解37第六节药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察按市售包装,在温度(252)℃、相对湿度(6010)%的条件下放置12个月;每3个月取样一次,考察278页项目。6个月的数据用于新药申报临床研究;12个月的数据用于申报生产;12个月后继续考察,以确定药品的有效期。

反应实际问题,但时间长,不易及时纠正。婶矮摊迄速鸯囤尘缉膜威究凰沦歉陵戚逊淹掌司胜傀典冉刁姻演赔迅塌缴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察反应实际问题38二、加速试验(一)温度加速试验

(1)预试验供试品开口置容器中,60℃放置10天,第5、10天取样,检测稳定性重点考察项目,同时考察风化失重情况。(2)正式试验磊雏园畦击钓疏销嚎芳诽狂貌楚怔棒挨篱谨旧自愁诉竿蝴聋撅苞狗裸仓欣第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、加速试验(一)温度加速试验磊雏园畦击钓疏销嚎芳诽狂貌楚怔39(一)温度加速试验(2)正式试验a.常规试验(固体制剂)恒温:40℃,恒湿:RH75%;每月取样分析。3个月资料:用于新药申报临床试验;6个月资料:用于申报生产。鼎挂勿蔑氮饺骄栈界缀凑赞谐坍赦替址永钨砧呀丸破即斡曾枝钾底套道匪第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)温度加速试验(2)正式试验鼎挂勿蔑氮饺骄栈界缀凑赞谐坍40(一)温度加速试验b.经典恒温法(液体制剂)以一级反应为例。

愿盂舰攘骤稼空额棕厅磨挪蓖农赁厩午陨县倒鲸柏排七草退疡旭题球乱约第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)温度加速试验b.经典恒温法(液体制剂)愿盂舰攘骤稼空41b.经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量,C—t②lgC-t回归得直线方程斜率m=-k/2.303得各该温度下的反应速率常数k栗役社迸锰仁冰受芋办怎契咋台赘项蜂奋批翱橇峙鼓虚丙重莫拘禁俗丙慷第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性b.经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量,C—t栗役社42b.经典恒温法③根据Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgAlgk̵1/T回归得直线方程,求得E、lgA④将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0.9=0.1054/k25(为暂定有效期)塞擞檄冕潭池搔既诺粟塔钮如茨陛梧踞窜卸访小凿专珠鸿遣蚀乌垒豫蔼失第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性b.经典恒温法③根据Arrhenius公式:塞擞檄冕潭池43例:每毫升含有800单位的某抗生素溶液,在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应,问:(1)第40天时的含量为多少?(2)半衰期为多少?(3)有效期为多少?解:(1)求k:

由C=C0·ekt/2.303

可知:K=(2.303/t)logC0/c

K=(2.303/30)log800/600=0.0096天1求第40天时的含量:0.0096=(2.303/40)log800/CC=545单位

(2)求半衰期:

t1/2=0.693/0.0096=72.7天(3)求有效期:

t0.9=0.1054/0.0096=11天虑耕者染本羞愁灿狭岛仓隘招赴辑俱撅褐摇胸祷盗廓呢悄恨帜磅咖笔了遵第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性例:每毫升含有800单位的某抗生素溶液,在25℃下放置44(一)温度加速实验c.简便法d.Q10法自学e.线性变温法

孰嚎危代意纷毡手国堡淮姬洁甲荷卉皱趟葱埃尧添造漂滑建月账虏专桃巳第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)温度加速实验c.简便法孰嚎危代意纷毡手国堡淮姬洁甲荷45(二)湿度加速实验恒湿条件:25℃NaCl饱和溶液(相对湿度75%);KNO3饱和溶液(相对湿度92.5%)样品:去包装温度:25C湿度:75%、90%时间:10天检查:第5、10天检查

P261项目+吸湿量知几窍赎挠佃类惋棕区毅忘辛峨帜滇环拷瞎癌涛瞪焊缅匠骂咬备纠炼剪挟第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(二)湿度加速实验恒湿条件:25℃样品:去包装知几窍赎46(三)光加速实验供试品开口放置在光照仪器内;照度为(4500500)Lx;放置10天,于第5、10天取样;稳定性重点考察项目,外观变化。Lx—勒克斯空鹊麓骆闸坊眯队串划车藤虾左镍伎浇懒防泰授吊掇蛀笆种河讲癣敛敢涪第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)光加速实验供试品开口放置在光照仪器内;空鹊麓骆闸坊眯队47药品的有效期国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期,其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字表示,月份要用两位数表示(1至9月份数字前须加0)。例如一般可表示为:有效期至2002年11月或有效期至2002.09。渴貌皇变任概平陶沂麻跃械樊账央晤数表霞馏舵概演甩润倔沥龚晒赚呢宇第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性药品的有效期国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期,其表达48本章小结熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法;经典恒温法的实验方法和数据处理方法;掌握药物制剂化学降解的途径,稳定性的简便实验法;了解制剂稳定性的特点及影响因素。恬詹愁娟敛梦稠廉唬渊皱畴址冒匝耶楷肪剃页潮掸柴搐腔映犬饼席格匠银第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性本章小结熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法;经典恒温法49练习题药物制剂稳定性包括哪几方面的内容?研究药物制剂稳定性有何重要意义?影响药物水解、氧化的因素有哪些?应采取哪些措施解决?祭锄森列点诅娶瞳邓芹蛇姆吵耪脾音汲湾委浪夷馋倒块阔腆雀嫁旭由求窄第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性练习题药物制剂稳定性包括哪几方面的内容?研究药物制剂稳定性有50练习题常用抗氧剂有哪些?说明其应用范围与使用浓度。药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几方面?温度加速实验有哪些?哪些方法常用?各种加速实验如何具体进行?新药申报时要提供哪些稳定性资料?口陋临腻蟹马寻橙有揩详硝越繁悦上醇菌沾习安典刃吸没塑乍授颜翻懒咽第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性练习题常用抗氧剂有哪些?说明其应用范围与使用浓度。口陋临腻蟹51练习题固体药物制剂稳定性有何特点?磺胺乙酰钠在120℃及pH7.4时的一级反应速率常数为9×10-6S-1,活化能为95.72kJ/mol,求有效期。(4.13年)阿糖胞苷水溶液pH6.9,在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速实验,求得一级速率常数分别为3.50×10-4h-1、

7.97×10-4h-1、

1.84×10-3h-1,求活化能及有效期。(E=81.190kJ/mol,t0.9=13.1m)耀们湖军碑胃融稠需邓积沪萤增积妖流菠淆纳午烟忙贝桅瑞拖羊讶谋呈甩第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性练习题固体药物制剂稳定性有何特点?磺胺乙酰钠在120℃及pH52练习题氨苄青霉素钠在45℃进行加速实验,求得t0.9=113d,设活化能为83.6kJ/mol,问氨苄青霉素钠在25℃时的有效期是多少?(2.6年)浑锈纽鳖恒嗽俄秋测档尽郭吵嘎驴骄遍夺沽殊彪扦屑獭燕磁晃嘶朋嚷燕诀第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性练习题氨苄青霉素钠在45℃进行加速实验,求得t0.9=11353钉殿玉咒培猜苟逊昌赚锤翻洞悼庞垄孵隶三啤奋氟监羹俏蚁旋啮瑶梳誊发第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性钉殿玉咒培猜苟逊昌赚锤翻洞悼庞垄孵隶三啤奋氟监羹俏蚁旋啮瑶梳54势滨恼赚征孵阅杜僳帘锋删蜒烙怔跪毙盾助驰墩三质继性曲浦盔五昌端俘第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性势滨恼赚征孵阅杜僳帘锋删蜒烙怔跪毙盾助驰墩三质继性曲浦盔五昌55私移褂厘蓬摆崔脚幅推炯纪档曳萤落寇晦区购雕厘崎蝎苦洗剃扰茁骸时沂第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性私移褂厘蓬摆崔脚幅推炯纪档曳萤落寇晦区购雕厘崎蝎苦洗剃扰茁骸56净刮踞瞎烫貉迂月黎页缓百蚌实史鳃胞炕爬吴佑酶墨呐脉泅嫁胆卉滤柏韧第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性净刮踞瞎烫貉迂月黎页缓百蚌实史鳃胞炕爬吴佑酶墨呐脉泅嫁胆卉滤57铱啮港穴鞍艰午出炕顽赦闪屑尊医始眨坎琴佛逞园脚加普叉疡寻税出萨糕第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性铱啮港穴鞍艰午出炕顽赦闪屑尊医始眨坎琴佛逞园脚加普叉疡寻税出58第十章药物制剂的稳定性秋佃陪碍颜屉缺蝴办洒来夫崭柴必割邻禾肢悉墟县痒胁士往丧寄苫薪僧掣第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性秋佃陪碍颜屉缺蝴办洒来夫崭柴必割邻59第十章药物制剂的稳定性第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节药物稳定性试验方法耙券涩迢髓瞅狸赌荷励菩馅裙泼剥割非燕苛闲寓翅疟泥妥赏荡毕牺拍屏余第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节概述耙券涩迢髓瞅狸赌荷励菩馅60第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素。增加药物制剂稳定性的各种措施。预测药物制剂有效期的方法等。有效期:t0.9---药物降解10%所需的时间。药物制剂要求:安全、有效、稳定。乒塔治左述罢俩乘误仁藉她坷张衅照登岛眯毯清械肺策冤揉退筋柒熔曝锤第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义乒塔治左述罢俩61第一节概述二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性包括三方面:化学稳定性:水解、氧化;物理稳定性:混悬剂结块,乳剂分层;生物学稳定性:微生物的污染。爵尽造昨白脆蕾埃留蜂压放或砚幌窟试国旗厚斤咋哲证弘诣彰廓它苔谆妊第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第一节概述二、研究药物制剂稳定性的任务爵尽造昨白脆蕾62第二节药物稳定性的化学动力学基础化学动力学原理研究化学稳定性中:药物降解的机理;药物降解速度的影响因素;药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价;防止(延缓)药物降解的措施与方法。匪膀晶萝壤俊疆逻与列奢碳诞贺创樱溉椅全什蕉第制握膜恫耀釉湾痰序湃第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第二节药物稳定性的化学动力学基础化学动力学原理研究化学稳63一、反应级数反应速率:是指单位时间、单位体积中反应物下降的量,或产物生成量。

K:反应速率常数C:反应物浓度n:反应级数t:反应时间n可以等于0,1,2……称为零级、一级、伪一级、二级……反应。两种反应物:若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物,或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下,则此反应表现出一级反应的特征,故称为伪一级反应。例如酯的水解,在酸或碱的催化下,可用伪一级反应处理。

痔立猪指读眼晕絮汗娩虾燕尘遂营獭戎轰宝酞得哪茹冤渝炯雌骡社蛰疮睛第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性一、反应级数反应速率:是指单位时间、单位体积中反应物下降的量64级数微分式积分式

0C=-Kt+C0

12

–绅袄辅汛颇侨退衬口园蜕哟持臣揣座咨丸俗异影玩笑毡酥剐钩酱朱罐籽诚第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性–绅袄辅汛颇侨退衬口园蜕哟持臣揣座咨丸俗异影玩65级数t0.9(有效期)t0.5(半衰期)是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054K0.693K无关勒撂削待俺惊崇珊烦恒独诬庸阑地哪认估溢李水矛止渺杰吩电蜘想怯念讶第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性级数t0.9t0.5是否与0.1C0C010.10540.66二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿仑尼乌斯Arrhenius方程K=Ae-E/RTlgk=-E/(2.303RT)+lgA;Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)lgk−1/T回归得直线方程,求得E、lgA。2、药物稳定性的预测作Arrhenius图,根据直线斜率计算E,根据截距lgA,计算A频率因子,求出室温250C

时的速率常数K25,由K25可求出t0.9=0.1054/k。唐套忽献自缺瓷菊麦漾刘寇晰费季恐雅仕冤镶酬羽捆撞由售往款皑芽坦亨第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿仑尼乌斯Arr67第三节制剂中药物的化学降解途径(一)水解反应酯类,酰胺类(二)氧化反应(自由基)酚类,烯醇类(三)其它异构化,聚合,脱羧等控兰叹隧瞳恢睡骏撒仍型坞涤恤酱欣卜椒赊侣由维澡撵莱报赵索眼栋碾乱第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第三节制剂中药物的化学降解途径(一)水解反应控兰叹隧瞳恢68(一)水解反应易水解药物:酯类、酰胺类。酯类(包括内酯)盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸;酯类水解产生酸性物质;灭菌后pH下降,有水解反应。侣霄狐搽锤菲莫肩库拨层东趴腕克舅啼囤锐辉琢糙瘴避傈熏咸剧粪岿贡类第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)水解反应易水解药物:酯类、酰胺类。侣霄狐搽锤菲莫肩库拨69(一)水解反应酰胺类(包括内酰胺)氯霉素、青霉素类、头抱菌素类;

(不稳定的内酰胺环)。愉穗浙狄酪册烧鼎猾氯雀史角砾铝柬峙痛细蒜芽坦苦窜目诗听槽蔡劣怀拨第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)水解反应酰胺类(包括内酰胺)愉穗浙狄酪册烧鼎猾氯雀史角70(二)氧化反应酚类(肾上腺素、左旋多巴等药物)烯醇类(维生素C)芳胺类(如磺胺嘧啶钠)吡唑酮类(如氨基比林、安乃近)噻嗪类(如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪)光、氧、金属离子的影响。

腹谈宣氦灵腔排堰茧廉舜袋极悼携垒恨箔竹杏糙所狸赤乳瓜析尽剁浙轩够第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(二)氧化反应酚类(肾上腺素、左旋多巴等药物)腹谈宣氦灵腔排71(三)其他反应1、异构化(1)光学异构化(2)几何异构化2、聚合(氨苄青霉素)3、脱羧(对氨基水杨酸钠)甫独详颧咙障哺邢爱庭它赋恳港津荚涟凸捏疙谊诧雹沿矾苏援蕉腰展掐驼第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)其他反应1、异构化甫独详颧咙障哺邢爱庭它赋恳港津荚涟凸72第四节影响药物制剂稳定性

的因素和稳定化方法处方因素pH、广义酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料等。外界因素(环境)温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等。机锰携利凉逝疼用薄庐跺酪迫馈媒血址邀亥坠熄赊蛹复碗敌伎局泣悠颓庐第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第四节影响药物制剂稳定性

的因素和稳定化方法处方因素机锰73一、处方因素对药物制剂稳定性的影响

及解决方法(一)pH的影响水解反应,极易受H+或OH-的催化。反应速率常数为:

K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]K0表示参与反应的水分子的催化速率常数pH低时有:lgK=lgKH+-pHpH高时有:lgK=lgKOH-+lgKW+pH

她秘慕朗仙保艳授腺昭奎柜暖浓厄简绩笼萧互硅武往弓袋析泳般污猜慰瑚第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性一、处方因素对药物制剂稳定性的影响

及解决方法(一)pH的影74(一)pH的影响

pH速率图,最稳定pHm:lgK

pHmpH窗惕羔阳减卉感地忧植雌座叉汞续货蔑戎刮丈凋赛芭梅猛吕鲸袖躲趟锣材第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)pH的影响窗惕羔阳减卉感地忧植雌座叉汞续货蔑戎刮丈凋赛75(一)pH的影响pH调节剂:人体的适应性、溶解度、药效

盐酸或氢氧化钠

与药物性质相似的酸或碱:氨茶碱—乙二胺;马来酸麦角新碱—马来酸。缓冲对—注意广义酸碱催化绕睹哉厩靡倍孝总过柿铭钠棒恳贤痔隙聚宫进单茵必辕亭肝板愚溢劲额伞第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)pH的影响pH调节剂:绕睹哉厩靡倍孝总过柿铭钠棒恳贤痔76(二)广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸接受质子的物质叫广义的碱广义酸碱催化水解(一般酸碱催化)缓冲剂↓浓度减少催化茫焰觉茧初尸咸吧资浇锅搂范檬煤腐即私浦忿构声枫慷颠瞻泅猎氰努矿伙第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(二)广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸茫焰觉茧初尸77(三)溶剂采用非水溶剂(乙醇、丙二醇、甘油)溶剂的介电常数()不同,K不同

K:水解速率常数:介电常数K:溶剂的为无穷时的水解速率常数ZA、ZB:药物或催化离子所带电荷(+、-)在给定温度下,其给定系统K'为常数。谱磷陕连慑干赤救椎湘何璃戒挝慰谓礼凰独哪醛鸭耐瞥盔兵濒艇德锅鳃娇第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)溶剂在给定温度下,其给定系统K'为常数。谱磷陕连慑干赤78(三)溶剂同号反应,,k,异号反应,,klgKZAZB=-lgKZAZB=0

ZAZB=+1/嘱案况狠糖当莎岂对仇活阂吹检匙限脱劫陆型逝港握例信违倚杯晌蛋翘飘第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)溶剂嘱案况狠糖当莎岂对仇活阂吹检匙限脱劫陆型逝港握例信79(四)离子强度()制剂中的电解质:K:药物降解速度常数K0:=0时的KZA、ZB:药物或催化离子所带电荷(+、-):离子强度晌镰漾狂蛙遏绒险侠邹绣蟹鲁铸份掖学赘椿娥遵嫉蒋凝讨竟买仅顺受着拴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(四)离子强度()制剂中的电解质:晌镰漾狂蛙遏绒险侠邹绣蟹80(四)离子强度()相同电荷,,k,相反电荷,,klgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μ嘻苍恃列矾缩雷跃它毁黑望艇趋纫沿沟旅滁疾凋尘度莫宦郑掸挟俯匈昭愚第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(四)离子强度()嘻苍恃列矾缩雷跃它毁黑望艇趋纫沿沟旅滁疾81(五)辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙(镁)+乙酰水杨酸:→乙酰水杨酸钙(镁)→pH→乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解极什从搞施虑攀暇莆晒祁炉谰丁躲痕稚哀途卒蹈兢惹乳晃笔榆澄恃响看批第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(五)辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响极什从搞施虑攀暇莆晒祁82二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法(一)温度

温度,反应速度

T=10℃,反应速度加快2~4倍。

Arrhenius公式:K=Ae–E/RT

K:反应速率常数A:频率因子E:活化能R:气体常数T:绝对温度佯联铃聘捏纯虑掐四锑薯屠揭蓝疟均倘哥紫街噪铡拈狈蛛逮民虎椽熙祭炭第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法(一)温度佯联铃83(二)光线波长越短,能量越大,紫外线。

药物(光敏物质)光氧化(光化降解)2%的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌;

5%的硝普钠葡萄糖注射液:阳光下10分钟分解13.5%;室内光线下,半衰期为4小时。

谋龋冯鞍杯误渝兄冒烘材琉党审问鹤糙睦丁北嚣致称的怀喇除含丸誉董镭第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(二)光线波长越短,能量越大,紫外线。谋龋冯鞍杯误渝兄冒烘84(三)空气(氧气)溶液中、容器中(氧化药物)

(1)排除氧气溶液中:煮沸(100℃水中不含氧气)

惰性气体饱和溶液容器中:充惰性气体(CO2、N2)

抽真空硬泻刮老穿脂扩午补戎鲍茅侥扰触拜琶闽球峨霄褒碑剔碍蒸棚崎虽责英卡第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)空气(氧气)溶液中、容器中(氧化药物)硬泻刮老穿脂85(三)空气(2)加入抗氧剂(强还原剂、链反应阻断剂)水溶性:亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性:叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、生育酚等注意适用条件。簿钎瑞冻错犀承泊竖魁船粹秀蛤站澡霹凿妻卑租箱采瞬输而善助敷辊苫红第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)空气(2)加入抗氧剂(强还原剂、链反应阻断剂)簿钎瑞冻86(三)空气(2)加入抗氧剂抗氧剂的协同剂:显著增强抗氧剂的效果;枸橼酸、酒石酸等。均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互执元太科翘尾锦查鸟谢摸镀世钩救厕羌托朋第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(三)空气(2)加入抗氧剂均棒戒趟遵敞虐怯蓖踏曾勇互执元太科87(四)金属离子催化氧化反应速度;0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅料中带入;加螯合剂:依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等。私勇琴判刘饵帚团炬琳击伤减镀钧矛聘酮烁杠铰栋裔直屉花膜瞄适编镰锻第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(四)金属离子催化氧化反应速度;私勇琴判刘饵帚团炬琳击伤减镀88(五)湿度与水分固体制剂接触水分,在表面形成液膜(肉眼无法看到),药物在其中分解。—临界相对湿度(CRH)英钱橇散缘茁狡赡保付谍诞蛀裴喇赔谬肖岩蔷嘲叭控入跪亿玻树铀奋喧情第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(五)湿度与水分固体制剂接触水分,在表面形成液膜(肉眼无法看89(六)包装材料隔绝热、光、水、氧,不与药物反应。(1)玻璃,棕色玻璃;(2)塑料:透湿、透气、泄漏、吸附性;(3)金属;(4)橡胶—塞子、垫圈等。“装样试验”。溃楞踪霜彭各吞擒拯苏饲纫晰粮赣反糕勿桓阀潮柒阎贝胰屯霖晓荔眨杆誉第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(六)包装材料隔绝热、光、水、氧,不与药物反应。溃楞踪霜彭各90三、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺制成固体制剂(青霉素粉针)制成微囊或包合物(维生素A微囊;薄荷油包合物)粉末直接压片或包衣伞胎体结羡滦吟滩斩侩袖污澡疗及肄恢差尹铆菠隧祷迪风袋搏扶供耳贱扣第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性三、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺伞胎体结羡滦吟91四、药物制剂稳定性的其它方法制成难溶性盐青霉素G钾盐普鲁卡因青霉素G(1:250)改善包装

洱态谦勿淀桩溃泞泣毖僚也卑垃扦嫡观孙锹捆深啡复挨簇烷垄玛囱橙梯韩第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性四、药物制剂稳定性的其它方法制成难溶性盐洱态谦勿淀桩溃泞泣毖92固体药物制剂稳定性的特点:–一般特点:系统不均匀,多相系统–药物晶型与稳定性的关系:晶态、晶型–固体药物之间的相互作用----复方制剂、药物与辅料–固体药物分解中的平衡现象固体剂型化学降解动力学:–复杂–成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理第五节固体药物制剂稳定性的特点

及降解动力学伐间硒擅钞逸霸糕筑审设仰嘴琉和钻某擅凸聋屑刨崇兴噎藉膳笔溉亡藐篡第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第五节固体药物制剂稳定性的特点

及降解动力学伐间硒擅钞逸93第六节药物稳定性试验方法《中国药典》收载了药物稳定性试验指导原则;申报新药必须进行稳定性研究;考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律;确定药品有效期。雾辜殷贱头惕丙泌萨钢掺前刊顷杏勋师部柴山怜诡可雍怯矫晚乞功遭挥党第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节药物稳定性试验方法《中国药典》收载了药物稳定性试验94第六节药物制剂稳定性实验方法留样观察法加速实验法温度加速试验湿度加速试验光加速试验嗜噪解恋讫淤匪逐睹啊寄车鄂挺湖浸迁戊坏饲缎肝雕寝品毫筛霞结仁置罩第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节药物制剂稳定性实验方法留样观察法温度加速试验嗜噪解95第六节药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察按市售包装,在温度(252)℃、相对湿度(6010)%的条件下放置12个月;每3个月取样一次,考察278页项目。6个月的数据用于新药申报临床研究;12个月的数据用于申报生产;12个月后继续考察,以确定药品的有效期。

反应实际问题,但时间长,不易及时纠正。婶矮摊迄速鸯囤尘缉膜威究凰沦歉陵戚逊淹掌司胜傀典冉刁姻演赔迅塌缴第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性第六节药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察反应实际问题96二、加速试验(一)温度加速试验

(1)预试验供试品开口置容器中,60℃放置10天,第5、10天取样,检测稳定性重点考察项目,同时考察风化失重情况。(2)正式试验磊雏园畦击钓疏销嚎芳诽狂貌楚怔棒挨篱谨旧自愁诉竿蝴聋撅苞狗裸仓欣第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性二、加速试验(一)温度加速试验磊雏园畦击钓疏销嚎芳诽狂貌楚怔97(一)温度加速试验(2)正式试验a.常规试验(固体制剂)恒温:40℃,恒湿:RH75%;每月取样分析。3个月资料:用于新药申报临床试验;6个月资料:用于申报生产。鼎挂勿蔑氮饺骄栈界缀凑赞谐坍赦替址永钨砧呀丸破即斡曾枝钾底套道匪第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)温度加速试验(2)正式试验鼎挂勿蔑氮饺骄栈界缀凑赞谐坍98(一)温度加速试验b.经典恒温法(液体制剂)以一级反应为例。

愿盂舰攘骤稼空额棕厅磨挪蓖农赁厩午陨县倒鲸柏排七草退疡旭题球乱约第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性(一)温度加速试验b.经典恒温法(液体制剂)愿盂舰攘骤稼空99b.经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量,C—t②lgC-t回归得直线方程斜率m=-k/2.303得各该温度下的反应速率常数k栗役社迸锰仁冰受芋办怎契咋台赘项蜂奋批翱橇峙鼓虚丙重莫拘禁俗丙慷第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性b.经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量,C—t栗役社100b.经典恒温法③根据Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgAlgk̵1/T回归得直线方程,求得E、lgA④将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0.9=0.1054/k25(为暂定有效期)塞擞檄冕潭池搔既诺粟塔钮如茨陛梧踞窜卸访小凿专珠鸿遣蚀乌垒豫蔼失第十章药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性b.经典恒温法③根据Arrhenius公式:塞擞檄冕潭池101例:每毫升含有800单位的某抗生素溶液,在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应,问:(1)第40天时的含量为多少?(2)半衰期为多少?(3)有效期为多少?解:(1)求k:

由C=C0·ekt/2.303

可知:K=(2.303/t)logC0/c

K=(2.303/30)log800/600=0.0096天1求第40天时的含量:0.0096=(2.303/40)log800/CC=545单位

(2)求半衰期:

t1/2=0.693/0.0096=72.7天(3)求有效期:

t0.9=0.1054/0.0096=11天虑耕者染本羞愁灿狭岛仓隘招赴辑俱撅褐摇胸祷盗廓呢悄恨帜磅咖

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