糖尿病的口服药物授课用-课件

糖尿病的口服药物糖尿病的口服药物1药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容2药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容222型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预32型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险β细胞功能诊断糖尿病2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预32型糖尿病进程糖代谢3糖尿病理想的口服药物4减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程糖尿病理想的口服药物4减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的4糖尿病治疗药物学上的里程碑

192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂5糖尿病治疗药物学上的里程碑192119292010200452型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.62型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食6药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容7药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容77口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南..8磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指82型糖尿病降糖药物的作用靶点AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.9α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平2型糖尿病降糖药物的作用靶点AdaptedfromChe9磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂10磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制10磺胺类药物的发现历程

上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能《Joslin糖尿病学》第14版1942年发现1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用1942法国故事1954德国故事11磺胺类药物的发现历程

上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能《11第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-48271954年问世第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小,通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)严重持久低血糖反应多药物相互作用多优点缺点12第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲12第二代磺脲的改进《Joslin糖尿病学》第14版1966年改进醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲低较高脂溶性细胞膜通透性差较好药物互相作用多少服用剂量数百-千mg/d几十mg/d受体亲和力一代二代改良13第二代磺脲的改进《Joslin糖尿病学》第14版1966年醋13磺脲类药物的降血糖机制——胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.RenstromE,etal.Diabetes,2002;51:S33-S36.14Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1VDCC葡萄糖[ATP][ADP](-)Ca2+Ca2+胰岛素释放K+Glut2K+依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径——磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式磺脲类药物的降血糖机制——胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂14磺脲类药物的降血糖机制——胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.15磺脲类药物的降血糖机制——胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂15磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版缺陷

NA92~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加16磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第2416化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便95%-粪便代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学17化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时17指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。原发性失效指糖尿病患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。继发性失效磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.18指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血18磺脲类的适应证19磺脲类的适应证1919磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片/日格列美脲不超过8mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲20磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始2020磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.21磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖现代糖尿病学.21磺脲类禁忌症221型糖尿病12型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态22型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时3哺乳期糖尿病患者4磺脲类禁忌症221型糖尿病12型糖尿病合并严重感染，酮症酸中22磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂23磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制23格列奈类的作用机制——关闭β细胞膜的KATP24去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类Kir6.2SUR1磺脲类SUR1Kir6.2胰岛素与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；格列奈类的作用机制——关闭β细胞膜的KATP24去极化Ca+24格列奈类的特点快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用；Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-71925格列奈类的特点快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的25格列奈类与二代磺脲比较InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.给药方式服用肾功能不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改善早相部分降FPG为主，部分降PPG为主2–5kg第二代磺脲类药物每日1-2次去除此禁忌症0.5-4mgac小严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响瑞格列奈有禁忌60-120mgac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响那格列奈26格列奈类与二代磺脲比较InzucchiSE.JAMA226格列奈类的适应证27格列奈类的适应证2727那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时口服绝对生物利用度:72%蛋白结合率：97-99%排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄；6-16%以原形从尿液排泄；餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。28那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时2828瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖29服药后时间(分钟)01002002520151050300400起效时间：<30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98％代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。粪便中的原形药物少于1％瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖29服药后时间(分钟)010029格列奈类改善早相胰岛素分泌WalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128–129.504030201000123456给药后时间(h)那格列奈120mgtid安慰剂组钳夹给药瑞格列奈2mgtidP<0.05血浆胰岛素浓度（uU/ml）****n=830格列奈类改善早相胰岛素分泌WalterY,etal.30格列奈类改善早相优于磺脲类过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年：21（3）206-21031格列奈类改善早相优于磺脲类过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志31小 结32小 结3232磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂33磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制33服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。防止IGT发展为糖尿病老年人慎用，个体差异较大。严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖受体亲和力小,通透性差DeFronzoRA,etal.DNA技术生物合成人胰岛素AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.中华医学会糖尿病学分会.新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍通过激活AMPK降低血糖ZhouG,etal.JClinInvest2001;108:1167–1174.34二甲双胍↓肝脂肪化↑肝胰岛素敏感性磷酰化/激活AMPK↓SREBP-1表达↓SREBP-1活性↓肝基因表达：FAS,L-PK,S14↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝糖输出↑肌肉葡萄糖转运↓血糖↓甘油三酯↓ACC活性服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.二34AMPK参与体内多种代谢过程LongYC,etal.JClinInvest.2006;116:1776–1783.35脂肪组织降低血糖水平降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性肝脏骨骼肌胰腺提高葡萄糖摄取提高脂质氧化提高线立体发生化降低脂解降低脂肪生成减少胰岛素分泌降低循环中的脂质降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性降低胰岛素水平降低肝糖输出降低脂质合成提高脂质氧化AMPK参与体内多种代谢过程LongYC,etal.J35二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预KirpichnikovD,etal.AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.36二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预Kirpichnik36双胍类适应证二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病中国2型糖尿病防治指南.中华医学会..372型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。双胍类适应证二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线37二甲双胍药代动力学38吸收摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间1-2小时半衰期4-8小时清除肾脏二甲双胍药代动力学38吸收摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间138二甲双胍的剂量—效应研究GarberAJ,etal.AmJMed1997;102:491-7.39二甲双胍每日剂量(11周)二甲双胍每日剂量(11周)2500mg(n=72)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)†*‡‡‡(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg†(n=73)2500mg(n=72)*****(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%)†疗程7周二甲双胍降糖作用明显，存在剂量—效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道二甲双胍的剂量—效应研究GarberAJ,etal.Am39二甲双胍的使用特点现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.40二甲双胍胰岛素抵抗降血糖心血管肥胖联合用药乳酸性酸中毒即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；不增加体重；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）联合用药的基础药物之一，在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；可以改善胰岛素敏感性二甲双胍的使用特点现代糖尿病学.上海医科大学出版社.20040双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:72241双胍类药物不良反应消化道反应Joslin’sDiabete41二甲双胍的禁忌症Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723.中国2型糖尿病防治指南.中华医学会..42双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下列情况下要禁用1需要药物治疗的充血性心力衰竭患者2年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用3长期酗酒者4静脉注射造影剂期间5金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等严重胃肠反应乳酸性酸中毒（罕见）可发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见二甲双胍的禁忌症Joslin’sDiabetesMell42磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂43磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制43噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制44PPARγRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制44PPARγRXRTZ44噻唑烷二酮类的的代谢与排泄45两者均能被广泛地代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄吡格列酮罗格列酮噻唑烷二酮类的的代谢与排泄45两者均能被广泛地代谢85%2345噻唑烷二酮类的应用特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。①主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。②有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。③绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：15－45mg，每天1-2次，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。Rosiglitazonepackageinsert46噻唑烷二酮类的应用特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影46治疗时需监测肝功能噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:72647治疗时需监测肝功能噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素47罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15.://.48罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件StevenE,et48罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制中国2型糖尿病防治指南.中华医学会..49因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制中国2型糖尿病防治指南.49磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂50磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制50双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理51双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖--51α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用52阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥）种类以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。特点①基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。②用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。应用α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用52阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖52α-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学药代动力学片剂量53达峰时间1-1.5小时半衰期2.7-9.6小时阿卡波糖50mg伏格列波糖0.2mgα-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学药代动力学53达峰时间1-153α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证54空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生，并获SFDA批准用于治疗IGT的餐后高血糖。治疗空腹、餐后血糖均升高的患者与其它口服降糖药或胰岛素合用2型糖尿病餐后高血糖IGT治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证54空腹血糖在6.1-7.8mmo54α-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项适用以碳水化合物为主的饮食（>50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。55α-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项适用以碳水化合物为主的饮食（55α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应

主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。56α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要副作用为消56α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.57有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）1肝、肾功能损害者慎用2妊娠期和哺乳期3对此药呈过敏反应者418岁以下糖尿病患者慎用5严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用6α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症现代糖尿病学.上海医科大学57磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂58磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制58肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.59胰腺肠营养物质信号葡萄糖激素信号GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号α细胞β细胞注GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer59肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用JAMA2002;287:360–72.KirpichnikovD,etal.中国2型糖尿病防治指南.降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生D减少胰岛素的破坏吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.AmJMed1997;102:491-7.刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加AdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;GarberAJ,etal.2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。Drugs2005;65:385–411.InzucchiSE.4BosiE,etal.肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.60由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强β细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用肠促胰岛激素GLP-1和60以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制AdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶

GLP-1类似物DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIV61以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制Adaptedfro61新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPP-4GLP-1无活性产物DPP-4抑制剂目前常见：Januvia–捷诺维（磷酸西格列汀）62新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂DPP-4：62DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻-++给药途径口服注射63DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制63互动问题-1糖尿病治疗药物的作用点不包括A促进胰岛素抗体产生B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D增加靶细胞对胰岛素的敏感性64互动问题-1糖尿病治疗药物的作用点不包括6464互动问题-2吡格列酮的作用主要是A增加细胞对胰岛素的敏感性B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D减少胰岛素的破坏65互动问题-2吡格列酮的作用主要是6565互动问题-3阿卡波糖的作用主要是A增加胰岛素的敏感性B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D减少胰岛素的破坏66互动问题-3阿卡波糖的作用主要是6666互动问题-4二甲双胍的作用不包括A抑制蛋白质转化为糖B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D增加细胞对胰岛素的敏感性67互动问题-4二甲双胍的作用不包括6767药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容68药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容6868单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854–865.69平均HbA1c水平(%)024067896810治疗年限(年)正常值上限(6.2%)ADA靶目标(7.0%)改善生活方式

(n=200)胰岛素(n=199)氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=148)二甲双胍(n=181)单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化UKProspectiv69口服药联用的指南推荐中国2型糖尿病防治指南.中华医学会..GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.;15(No.6):540–559.70不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗。两种口服药联合治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗（每日1次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素）或采用3种口服药间的联合治疗。AACE/ACE2009指南推荐:联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用通常具有不同机制的药物往往能提供最大的协同优势口服药联用的指南推荐中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.70双胍类噻唑烷二酮类

胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）α-糖苷酶抑制剂口服药物的联合应用71双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂α-糖苷酶抑制剂口服药物71各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZD•••••••双呱类•••••••磺脲类•••••格列奈类••••胰岛素•••糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂72各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病72当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险干预优势劣势二甲双胍1

不影响体重

可能改善脂质谱

胃肠道副反应

乳酸酸中毒(罕见)磺脲类1

广泛使用疗效明确

体重增加

低血糖噻唑烷二酮类1

持久血糖控制

体液潴留,充血性心衰体重增加氯茴苯酸类1

作用时间短

体重增加

需频繁给药胰岛素2

无剂量限制改善脂质谱

注射

体重增加

低血糖α-葡萄糖苷酶抑制剂1

不影响体重

不引起低血糖

常见胃肠道副反应

剂量3次/天糊精类似物3

体重减轻

注射,常见胃肠道副反应使用经验有限DPP-4抑制剂4

不影响体重使用经验有限GLP-1拮抗剂4

体重减轻

注射,常见胃肠道副反应使用经验有限1KrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:385–411.2CarverC.DiabetesEduc2006;32:910–917.3KrentzA,etal.Drugs;68:2131–2162.4BosiE,etal.DiabetesResClinPract;82:S102–S107.73当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险干预优势劣势二甲双胍1不73747474感谢观看感谢观看75糖尿病的口服药物糖尿病的口服药物76药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容77药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容2772型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预782型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险β细胞功能诊断糖尿病2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预32型糖尿病进程糖代谢78糖尿病理想的口服药物79减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程糖尿病理想的口服药物4减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的79糖尿病治疗药物学上的里程碑

192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂80糖尿病治疗药物学上的里程碑1921192920102004802型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.812型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食81药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容82药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内 容782口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南..83磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指832型糖尿病降糖药物的作用靶点AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.84α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平2型糖尿病降糖药物的作用靶点AdaptedfromChe84磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂85磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制85磺胺类药物的发现历程

上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能《Joslin糖尿病学》第14版1942年发现1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用1942法国故事1954德国故事86磺胺类药物的发现历程

上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能《86第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-48271954年问世第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小,通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)严重持久低血糖反应多药物相互作用多优点缺点87第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲87第二代磺脲的改进《Joslin糖尿病学》第14版1966年改进醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲低较高脂溶性细胞膜通透性差较好药物互相作用多少服用剂量数百-千mg/d几十mg/d受体亲和力一代二代改良88第二代磺脲的改进《Joslin糖尿病学》第14版1966年醋88磺脲类药物的降血糖机制——胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.RenstromE,etal.Diabetes,2002;51:S33-S36.89Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1VDCC葡萄糖[ATP][ADP](-)Ca2+Ca2+胰岛素释放K+Glut2K+依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径——磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式磺脲类药物的降血糖机制——胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂89磺脲类药物的降血糖机制——胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.90磺脲类药物的降血糖机制——胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂90磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版缺陷

NA92~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加91磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第2491化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便95%-粪便代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学92化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时92指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。原发性失效指糖尿病患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。继发性失效磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.93指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血93磺脲类的适应证94磺脲类的适应证1994磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片/日格列美脲不超过8mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲95磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始2095磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.96磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖现代糖尿病学.96磺脲类禁忌症971型糖尿病12型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态22型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时3哺乳期糖尿病患者4磺脲类禁忌症221型糖尿病12型糖尿病合并严重感染，酮症酸中97磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂98磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制98格列奈类的作用机制——关闭β细胞膜的KATP99去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类Kir6.2SUR1磺脲类SUR1Kir6.2胰岛素与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；格列奈类的作用机制——关闭β细胞膜的KATP24去极化Ca+99格列奈类的特点快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用；Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719100格列奈类的特点快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的100格列奈类与二代磺脲比较InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.给药方式服用肾功能不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改善早相部分降FPG为主，部分降PPG为主2–5kg第二代磺脲类药物每日1-2次去除此禁忌症0.5-4mgac小严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响瑞格列奈有禁忌60-120mgac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响那格列奈101格列奈类与二代磺脲比较InzucchiSE.JAMA2101格列奈类的适应证102格列奈类的适应证27102那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时口服绝对生物利用度:72%蛋白结合率：97-99%排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄；6-16%以原形从尿液排泄；餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。103那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时28103瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖104服药后时间(分钟)01002002520151050300400起效时间：<30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98％代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。粪便中的原形药物少于1％瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖29服药后时间(分钟)0100104格列奈类改善早相胰岛素分泌WalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128–129.504030201000123456给药后时间(h)那格列奈120mgtid安慰剂组钳夹给药瑞格列奈2mgtidP<0.05血浆胰岛素浓度（uU/ml）****n=8105格列奈类改善早相胰岛素分泌WalterY,etal.105格列奈类改善早相优于磺脲类过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年：21（3）206-210106格列奈类改善早相优于磺脲类过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志106小 结107小 结32107磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂108磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制108服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。防止IGT发展为糖尿病老年人慎用，个体差异较大。严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖受体亲和力小,通透性差DeFronzoRA,etal.DNA技术生物合成人胰岛素AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.中华医学会糖尿病学分会.新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍通过激活AMPK降低血糖ZhouG,etal.JClinInvest2001;108:1167–1174.109二甲双胍↓肝脂肪化↑肝胰岛素敏感性磷酰化/激活AMPK↓SREBP-1表达↓SREBP-1活性↓肝基因表达：FAS,L-PK,S14↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝糖输出↑肌肉葡萄糖转运↓血糖↓甘油三酯↓ACC活性服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.二109AMPK参与体内多种代谢过程LongYC,etal.JClinInvest.2006;116:1776–1783.110脂肪组织降低血糖水平降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性肝脏骨骼肌胰腺提高葡萄糖摄取提高脂质氧化提高线立体发生化降低脂解降低脂肪生成减少胰岛素分泌降低循环中的脂质降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性降低胰岛素水平降低肝糖输出降低脂质合成提高脂质氧化AMPK参与体内多种代谢过程LongYC,etal.J110二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预KirpichnikovD,etal.AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.111二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预Kirpichnik111双胍类适应证二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病中国2型糖尿病防治指南.中华医学会..1122型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。双胍类适应证二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线112二甲双胍药代动力学113吸收摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间1-2小时半衰期4-8小时清除肾脏二甲双胍药代动力学38吸收摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间1113二甲双胍的剂量—效应研究GarberAJ,etal.AmJMed1997;102:491-7.114二甲双胍每日剂量(11周)二甲双胍每日剂量(11周)2500mg(n=72)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)†*‡‡‡(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg†(n=73)2500mg(n=72)*****(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%)†疗程7周二甲双胍降糖作用明显，存在剂量—效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道二甲双胍的剂量—效应研究GarberAJ,etal.Am114二甲双胍的使用特点现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.115二甲双胍胰岛素抵抗降血糖心血管肥胖联合用药乳酸性酸中毒即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；不增加体重；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）联合用药的基础药物之一，在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；可以改善胰岛素敏感性二甲双胍的使用特点现代糖尿病学.上海医科大学出版社.200115双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722116双胍类药物不良反应消化道反应Joslin’sDiabete116二甲双胍的禁忌症Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723.中国2型糖尿病防治指南.中华医学会..117双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下列情况下要禁用1需要药物治疗的充血性心力衰竭患者2年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用3长期酗酒者4静脉注射造影剂期间5金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等严重胃肠反应乳酸性酸中毒（罕见）可发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见二甲双胍的禁忌症Joslin’sDiabetesMell117磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂118磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制118噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制119PPARγRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制44PPARγRXRTZ119噻唑烷二酮类的的代谢与排泄120两者均能被广泛地代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄吡格列酮罗格列酮噻唑烷二酮类的的代谢与排泄45两者均能被广泛地代谢85%23120噻唑烷二酮类的应用特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。①主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。②有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。③绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：15－45mg，每天1-2次，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。Rosiglitazonepackageinsert121噻唑烷二酮类的应用特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影121治疗时需监测肝功能噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726122治疗时需监测肝功能噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素122罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15.://.123罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件StevenE,et123罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制中国2型糖尿病防治指南.中华医学会..124因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制中国2型糖尿病防治指南.124磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂125磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制125双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理126双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖--126α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用127阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥）种类以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。特点①基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。②用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。应用α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用52阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖127α-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学药代动力学片剂量128达峰时间1-1.5小时半衰期2.7-9.6小时阿卡波糖50mg伏格列波糖0.2mgα-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学药代动力学53达峰时间1-1128α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证129空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生，并获SFDA批准用于治疗IGT的餐后高血糖。治疗空腹、餐后血糖均升高的患者与其它口服降糖药或胰岛素合用2型糖尿病餐后高血糖IGT治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证54空腹血糖在6.1-7.8mmo129α-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项适用以碳水化合物为主的饮食（>50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。130α-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项适用以碳水化合物为主的饮食（130α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应

主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。131α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要副作用为消131α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.132有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）1肝、肾功能损害者慎用2妊娠期和哺乳期3对此药呈过敏反应者418岁以下糖尿病患者慎用5严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用6α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症现代糖尿病学.上海医科大学132磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂133磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶DPP-4抑制133肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.134胰腺肠营养物质信号葡萄糖激素信号GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号α细胞β细胞注GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer134肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用JAMA2002;287:360–72.