治疗中枢神经系统退行性疾病药

关于治疗中枢神经系统退行性疾病药第1页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五学习指南目的与要求1.左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。2.卡比多巴、司来吉兰、托卡朋、溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用；治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。3.苯海索及苯扎托品的应用。第2页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五中枢神经系统退行性疾病一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。神经细胞发生退行性病理学改变是其共同的特征。帕金森病（parkinsondisease,PD）阿尔茨海默病（alzheimerdisease，AD）亨廷顿病（huntingtondisease，HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）第3页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五目前除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命和提高生活质量外，其余疾病的治疗效果还难以令人满意。流行病学调查结果显示，帕金森病和阿尔茨海默病主要发生于中老年。本组疾病仅次于心血管疾病和癌症。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔茨海默病药。第4页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五第一节抗帕金森病药

第5页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒

帕金森病分类第6页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五第7页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五病因

DA(-)↓Ach(+)↑△第8页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。第9页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五oxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羟自由基氧化神经膜类脂破坏DA神经元膜功能破坏细胞DNA神经元变性complexⅠ↓谷胱甘肽消失两多两少第10页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效药（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药二、抗胆碱药1.ADCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药药物分类第11页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五一、拟多巴胺类药

（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa,L-DOPA)【药理作用及应用】

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反应中枢（<1%）DA→治疗作用第12页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五特点：(1)起效慢：用药2～3周开始起效，1～6月获最大疗效。(2)对轻症及较年轻患者疗效较好,对重症及年老体弱者疗效差。(3)对肌肉僵直及运动困难疗效较好,对肌肉震颤疗效差。(4)对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。第13页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五左旋多巴抗帕金森病机制第14页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五2．治疗肝昏迷假递质学说：代谢产物蛋白质：苯乙胺

酪胺假递质：苯乙醇胺羟苯乙醇胺假递质导致中枢肾上腺素能神经功能障碍提供L-DOPA→DA→NA→恢复NA活动→苏醒（但不改善肝功能）第15页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五（1）胃肠道反应（2）心血管反应2.长期反应（1）运动障碍（3）精神障碍1.早期反应（2）症状波动【不良反应】

第16页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五（1）胃肠道反应：80％1.早期反应D2-R阻断药多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R第17页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五（2）心血管反应①直立性低血压：30%②心律不齐DA作用神经末梢→抑制释放NE（＋）血管壁的DA-R→血管舒张（＋）心脏β－R第18页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五2.长期反应DA-R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动←左旋千金藤啶碱（1）运动障碍第19页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五（2）症状波动：40%～80％“开－关现象”，两种现象交替出现开：突然多动不安关：随后又出现全身肌肉僵硬强制运动不能机制：DA的贮存能力↓加用溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法（3）精神障碍10％～15％←氯氮平第20页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【药物相互作用】1．维生素B6（多巴脱羧酶辅基）可增加L-DOPA外

周不良反应。2．抗精神病药能对抗L-DOPA作用。第21页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五（二）左旋多巴的增效药

1.AADC抑制药

卡比多巴2.MAO-B抑制药

司来吉兰3.COMT抑制药

托卡朋第22页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五L-DOPAAADCDACOMT3-OMD(-)↘竞争转运

载体降解MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴司来吉兰托卡朋

左旋多巴的增效药第23页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴（carbidopa）本药单用基本无药理作用，与左旋多巴合用提高疗效，减少副作用。卡比多巴与左旋多巴以1∶10的比例配伍，称为信尼麦或心宁美（sinemet）苄丝肼（benserazide）

作用与卡比多巴相似。苄丝肼与左旋多巴以1∶4的比例配伍，制剂名为美多巴（madopar）。第24页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五2.MAO-B抑制药单胺氧化酶（MAO）分类MAO-A→肠道→食物中、肠道内和血液循环→黑质－纹状体→降解DAMAO-B第25页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五低剂量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司来吉兰（selegiline,思吉宁）大剂量（＞10mg/d）→抑制MAO－A神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由基生成→延迟神经元变性和PD的发展第26页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五一种半合成的麦角生物碱，DA-R激动剂。1.抗帕金森病激动黑质-纹状体通路的DA受体，疗效与L-DOPA相似。2.减少催乳素及生长激素释放用于回乳，治疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等。（三）DA受体激动药溴隐亭（bromocriptine）第27页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五金刚烷胺（amantadine）特点：1.机制促进L-DOPA进入脑循环促使DA合成、释放减少DA的再摄取（四）促多巴胺释放药

第28页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五

金刚烷胺（amantadine）

特点：2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解抗胆碱药＜金刚烷胺＜L-DOPA第29页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五二、抗胆碱药苯海索（benzhexol,安坦artane）阻断中枢M胆碱受体，减弱纹状体Ach的作用，治疗PD。疗效不如L-DOPA，抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直疗效较差。第30页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【适应证】

轻症患者；

难耐受或禁用L-DOPA者；

合用L-DOPA可使半数患者症状进一步改善；

对抗精神病药所致的帕金森综合征有效。

第31页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【不良反应及禁忌】口干、散瞳、尿潴留、便秘等窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用第32页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五第二节治疗阿尔茨海默病药第33页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五1.定义老年性痴呆症可分为阿尔茨海默病（alzheimerdisease，AD）、血管性痴呆（vasculardementia，VD）和两者的混合型，其中AD最为常见，约占70%。第34页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五

AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。第35页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五药物分类：

★胆碱酯酶抑制药

★

M胆碱受体激动药

★

NMDA受体非竞争性拮抗药

★神经生长因子增强药和神经保护药第36页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五一、胆碱酯酶抑制药是目前常用于治疗AD的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：第37页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五1．第一代如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、个体差异大、作用时间短、不良反应多以及化学不稳定等。2．第二代如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。3．第三代如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗AD较常用药物。第38页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五他克林tacrine【体内过程】口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，t1/2约2～4h。【药理作用】临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。第39页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【机制】①

抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②

促进脑内AChE的释放。③

增加大脑皮质和海马的N型胆碱受体密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。第40页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【临床应用】

多与卵磷脂合用治疗AD，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。第41页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【不良反应】

最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。第42页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五石杉碱甲【药理作用】

为高选择性第三代AChE抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。第43页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【临床应用】

可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。第44页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五二、M胆碱受体激动药

占诺美林

占诺美林为M1受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，AD患者的认知功能和行为能力可明显改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压）的不良反应。第45页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体非竞争性阻断药美金刚(memantine，美金刚胺)

是具有使用依赖性的NMDA受体非竞争性阻断药。可与NMDA受体上的环苯B哌啶(phencyclidine)结合位点结合。当谷氨酸大量释放时，本药可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。第46页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五美金刚是第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性阻断药。美金刚与AChE抑制药同时使用效果更好。第47页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五【不良反应及注意事项】

①服后有轻微眩晕不安、头重、口干等。饮酒可能加重不良反应；

②肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇哺乳期妇女禁用；

③肾功能不良时减量。第48页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五

四、神经生长因子增强药和神经保护药（一）神经生长因子增强药属基因工程药物，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、成纤维细胞生长因子（BFGF）和神经营养素等，第49页，共56页，2022年，5月20日，5点36分，星期五1.促进神经系统发育和维持神经系统功能的作用。2.具有保护和促进神经元生长、分化、存活、修复损伤作用。3.以及延缓中枢神经退行性病变等作用。有望成为新的抗老年痴呆药。第50页，共56页，2022年，5月20日，5点3