使用他汀预防缺血性卒中常见问题-PPT幻灯片

他汀治疗与脑出血胆固醇与脑出血早期流行病学研究发现存在相关:檀香山心脏计划中7,850例亚洲裔人群随访18年，脑出血与胆固醇水平呈负相关对69,000例东亚人群随访发现脑出血与胆固醇水平呈负相关MRFIT在男性中发现，当舒张压大于115mmHg时，总胆固醇水平低（小于160mg/dL）与出血相关1.HonoluluHeartProgram:acohortstudy.Lancet,2001,358:351-355.2.Lancet1998;352:1801-1807.3.MRFIT.JAMA.1982;248:1465-77

问题:这些早期的流行病学研究存在重要设计缺陷：如未能排除可能伴随的社会经济因素(营养不良、酗酒)未考虑到老年人中3-5%有无症状的出血未能得到各种临床试验的证实胆固醇与脑出血SPARCL研究事后分析：卒中亚型终点结果阿托伐他汀(N=2365)n(%)安慰剂(n=2366)n(%)HR(95%CI)p值之前主要终点预计致死或非致死卒中265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03事后分析终点缺血性卒中出血性卒中致死性卒中218(9.2)55(2.3)17(0.7)274(11.6)33(1.4)18(0.8)0.78(0.66,0.94)1.66(1.08,2.55)——0.010.02——TheSPARCLInvestigators.NEJM.2006;355:549-559SPARCL试验：9/88的脑出血

发生在入选时就有脑出血的患者入选人群出血卒中史2%，但其发生出血占整体10%终点事件阿托伐他汀1.9%(N=45)安慰剂2.0%(n=48)出血性卒中缺血性卒中无法分型无事件N%N%7303515.56.7077.8220444.24.2091.7Fisher’sexacttest;P=0.14研究中共88例脑出血，10%的出血性卒中终点事件发生在以出血性卒中作为入选事件的患者GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布SPARCL试验：

单变量回归模型：基线特征出血性卒中风险OR(95%CI)P与治疗组作用(P)出血性卒中作为入选事件6.17(3.09,12.29)<0.0010.24男性1.60(1.10,2.53)0.040.31高血压史1.56(0.98,2.48)0.060.47年龄（10年递增）1.40(1.15,1.72)0.0010.68下列各项无显著性距离入选事件的时间（30天递增）基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）糖尿病吸烟血压抗血栓治疗1.9%有出血性卒中作为入选事件GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布SPARCL试验：

多因素回归分析：基线特征&血压变化出血性卒中风险OR（95%CI）P阿托伐他汀治疗1.69(1.10,2.60)0.02出血性作为入选事件5.81(2.91,11.60)<0.001男性1.77(1.11,2.81)0.02年龄（10年递增）1.37(1.12,1.69)0.003血压前期高血压1期高血压2期高血压3.18(0.76,13.34)3.49(0.83,14.61)6.19(1.47,26.11)0.010.110.090.01治疗X入选事件相互作用，P=0.20治疗X高血压相互作用，P=0.25前期高血压：SBP120-139或DBP80-891期高血压：SBP140-159或DBP90-992期高血压：SBP≥169或DBP≥100GoldsteinLB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布LDL-C水平并不与出血相关2006欧洲卒中会议（ESC)SPARCL研究结果公布On-TreatmentAnalysis结果LDL-C水平无变化LDL-C下降<50%LDL-C下降>50%LDL-C至少一次测量>50%32.7%39.4%27.9%88%统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果出血事件没有增加卒中↓31%主要CHD事件↓37%需血管再通事件↓47%所有CV事件↓34%SPARCL出血亚组分析总结：探索分析发现脑出血风险当基线有出血时风险最大男性更高并随年龄增长而增加在导致出血前，随血压（尤其是2期高血压）的升高而增加在基线或接受治疗的患者，LDL-C的影响不是独立的他汀治疗不会不成比例的影响与其他重要因素相关的风险他汀治疗对出血风险的影响不是均衡的，与其他因素的影响有关首先明确：总体获益>出血风险主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-55920％16％12％8％事件(%)阿托伐他汀N＝23654％阿托伐他汀N＝2365安慰剂N＝2366安慰剂N＝236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.0020％卒中卒中和主要冠脉事件他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视7006005004003002001000需治疗患者数(NNT)他汀二级预防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布每预防1例缺血性事件需治疗的患者数(NNT)ATC安慰剂对比与阿司匹林对比严格控制血压和用阿司匹林基础上比201612840需治疗患者数(NNT)抗血小板治疗他汀二级预防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布每获得1个DALY年需治疗的患者数(NNT)他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视抗血小板治疗同样增加出血风险患者类型致死+非致死严重出血（n）/N（所有出血%)*标准比值比

（SE）调整后绝对增加风险/1000(SE)抗血小板组调整后对照组**有心梗病史1+2/672（0.45）1+2/668（0.45）————急性心梗2+26/9134（0.31）3+20/9136（0.25）1.2（0.3）0（1）有卒中/TIA史15+65/8276（0.97）7+32/8289（0.47）2.0（0.3）5（2）***急性卒中60+135/20195（0.97）43+73/20178（0.57）1.7（0.1）4（1）#其他高危人群17+212/8881（2.58）17+135/8897（1.71）1.5（0.1）9（3）***全部患者94+440/47158（1.13）71+262/47168（0.71）1.6（0.1）&ATC结论：在60项研究中，共有787例发生严重颅外出血，其中20%(159例)为致死性出血抗血小板治疗发生严重出血的风险是对照组的1.6倍抗血小板治疗未增加有心梗病史患者的出血风险，有卒中/TIA病史的患者出血风险显著增加AntithromboticTrialists'CollaborationBMJ2002;324;71-86SPARCL：出血风险：HR：1.662004最新荟萃分析：

各种抗血小板治疗的出血风险ASA<100mgASA100-325mgASA>325mg双嘧达莫PlavixIVGPIIb/IIIa口服GPIIb/IIIa数据源于1988-2002年发表的有详细出血并发症记载的共51项抗血小板治疗研究，入选人数338,191例即使出血风险最小的阿司匹林，在常用剂量下，出血风险也达到3.6-9.9%出血风险百分比*（%）*出血包括严重出血、轻微出血、出血性卒中、胃肠出血VictorL.Serebruany,Am.J.Hematol.75:40–47,2004.权衡风险与获益，抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林同样，他汀在卒中二级预防中获益>>风险，也不应该阻碍我们使用他汀现在要做的是冷静分析造成出血的原因，以减少使用他汀引起脑出血的风险提示他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血风险他汀用于卒中二级预防，应警惕：既往有脑出血病史老年男性，控制不良的严重高血压同抗栓治疗?抗栓治疗经验:年龄,控制不良的严重高血压,脑白质病变,淀粉样变,MRI上T2*微出血他汀剂量增加，降LDL-C是否线性增加？现有他汀不会使胆固醇降得过低从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C水平降低约6%NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39剂量阿伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐10mg37%27%20%15%43%20mg43%32%24%21%48%40mg49%37%29%27%80mg55%42%33%不同剂量各类他汀下降LDL-C幅度对比多项研究显示：使用大剂量他汀强化治疗，LDL-C仅降至60-70mg/dL研究名称治疗药物及剂量基线LDL-C水平治疗后LDL-C水平PROVEIT阿托伐他汀80mg106mg/dL62mg/dLMIRACL阿托伐他汀80mg124mg/dL77mg/dLTNT阿托伐他汀80mg97mg/dL77mg/dLIDEAL阿托伐他汀80mg121mg/dL81mg/dLSPARCL阿托伐他汀80mg133mg/dL73mg/dLREVERSAL阿托伐他汀80mg150mg/dL79mg/dLASTEROID瑞舒伐他汀40mg130mg/dL60.8mg/dLMETEOR瑞舒伐他汀40mg155mg/dL78mg/dLCannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-1504.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.NissenSE.etal.JAMA.2006;295:1556-1565.CrouseIIIJR,etal.JAMA.2007;297:1344-1353血脂达标后，如何调整维持剂量？如何与病人沟通？按卒中危险分层，

LDL-C要达到不同目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.血脂达标后，长期维持原剂量治疗58项他汀临床试验：治疗组n＝76,359；安慰剂组n＝71,962LawMR.BMJ,2003;326:1423卒中的危险因素卒中的发病和患病率随年龄增加而增加血管性危险因素随年龄增加而增加高血压、糖尿病、高血脂等需要长期治疗血管性危险因素的数量不断增加,高血脂是最常见组合成分中国35-64岁人群2种心血管病危险因素的组合构成

1=高血压2=血脂异常3=糖代谢异常4=肥胖5=吸烟28%17%

16%10%

8%6%5%5%4%2%血脂异常+吸烟高血压+血脂异常高血压+吸烟血脂异常在内的2种RF的患者占59%中国冠心病流行病学研究缺血性卒中患者2种危险因素组合(＞5%)1=高血压2=血脂异常3=糖代谢异常4=缺乏锻炼5=吸烟28.5%13.2%血脂异常在内的2种RF的患者占42%

高血压+血脂异常吸烟+血脂异常上海仁济医院卒中危险因素研究控制危险因素时间越长疗效越佳–20%他汀CCBASA–20%–30%00.51.01.52.02.53.03.500.51.01.52.02.53.03.500.51.01.52.02.53.03.5累积事件发生率（%)0123给病人的解释降胆固醇治疗的目的不是为了降低LDL-C水平，而是要通过降低LDL-C水平减少心血管事件胆固醇异常是代谢性疾病，就像血压一样，不进行控制还会回升，因此需要长期控制只有长期强化降胆固醇治疗，才能有效防治心脑血管事件病人血脂检查中，TG高用哪种药物？大量证据表明：

LDL-C是动脉粥样硬化的绝对危险因素2520151050冠心病事件比例%LDL-C,mmol/L(mg/dL)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二级预防一级预防S=他汀类药物;P=安慰剂.KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀TG升高时的治疗TG轻微升高，通过饮食控制、运动、减重、控制血糖等即可降至正常TG升高在200-499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)之间：首要治疗目标是LDL-C达标可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀TG升高超过500mg/dL(5.64mmol/L)，此时容易发生急性胰腺炎，通常需服用烟酸或贝特类尽快降低TGSPARCL试验的结果是用立普妥80mg/d治疗的结果，在临床中是否也要用到80mg才能带来同样的结果？按卒中危险分层，

LDL-C要达到不同目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.临床选择他汀主要考虑哪些方面？如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同临床获益？？？？？？LDL-C降低幅度相同＝临床获益相同？LDL-C下降相同，获益相同??

——新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析事件减少（％）14%主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会2005年荷兰临床实践数据的回顾性分析：

阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR

0.70（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00AtoZMIRACLPROVEIT治疗辛伐(40mg,80mg)vs安慰剂+辛伐20mg阿托伐80mgvs安慰剂阿托伐80mgvs普伐40mg随机患者数449730864162LDL-C降低mmol/L(mg/dL)早期*晚期1.61(62)0.41(15)1.63(63)0.85(33)0.73(28)CRP降低(%)173438事件降低(%)早期*0*16*18†晚期‡11(无显著差异)16AdaptedfromNissenSE.JAMA.2004;292:1365-1367*随机分组后120天†随机分组后90天‡试验结束—AtoZ和PROVEIT中随访时间均为24个月mmol/L=mg/dLx.0259随机对照研究：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展

普伐他汀组斑块仍在进展20斑块体积变化,mm3151050-5-15-20普伐他汀组(n=249)阿托伐他汀组(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治疗患者LDL-C降低>50%斑块仍在进展。60%LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值95%可信区间的上限和下限LDL-C变化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:未见辛伐他汀40mg预防卒中再发辛伐他汀安慰剂10.410.3024681012有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,256卒中再发率(%)再发事件169再发事件170* P<.05.4.8*3.2发生事件275发生事件415SPARCL与HPS比较SPARCLHPS讨论：病例数47313280入选与发病时间间隔1-6个月，平均3个月年复发率2.7%平均4.3年年复发率1%卒中/TIA患者应尽早开始他汀治疗使用剂量及降低LDL-C程度80mg阿托伐他汀，降低56mg/dL40mg辛伐他汀，降低39mg/dL卒中二级预防需要更积极的他汀治疗使用何种他汀80mg阿托伐他汀40mg辛伐他汀他汀降脂及降脂以外多效性作用不同研究结果的提示临床试验中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同临床获益非降脂机制可能不同(大同小异?)LDL-C下降程度只是他汀作用程度大小的标志//////他汀剂量增加，肝酶或肌酶是否也会随之增加？肝酶升高与他汀剂量有关LDL-C降低百分比(%)03年12月份更新的数据库0.00.51.01.52.02.53.0203040506070ALT>3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)立普妥®(10-80mg)JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51C孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害转氨酶升高同时伴胆红素升高，才表示肝脏损害。AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)他汀诱导的肝酶异常的特点绝大多数转氨酶升高<3xULN，通常是轻微、一过性的，并且都是可逆的，并不需要中断治疗即使转氨酶升高超过3xULN，通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.《他汀类药物治疗学》赵水平等他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低幅度,%CK>10×ULN的发生率,%西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀

(40,80mg)2535455565BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92:23K-29KLDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率现有他汀对横纹肌的损伤都很小美国每百万处方的报告率***出版物、期刊和自发报告**根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出†2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/99–

08/9909/99–

02/0003/00–

08/0009/00–

02/0103/01–

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02/03西立伐他汀总的他汀类

(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类

(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180†与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）肌酶意义