溶栓治疗新进展课件

《溶栓治疗新进展》****医院**教授****年*月《溶栓治疗新进展》1STEMI治疗概况STEMI溶栓治疗溶栓药物的进展溶栓治疗新进展STEMI治疗概况溶栓治疗新进展2管腔内“红”血栓：纤维蛋白和红细胞过渡区：纤维蛋白和血小板斑块破裂区“白”血栓：富含血小板富含脂质的粥样斑块溶栓后暴露出富含高度激活的血小板的过渡区血栓和白血栓，血小板再聚集，血栓形成，再闭塞强化抗栓治疗：阿司匹林、氯吡格雷血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂肝素、低分子肝素血栓的病理生理学管腔内“红”血栓：纤维蛋白和红细胞过渡区：纤维蛋白和血小板斑3R.B.Jenningsetal.,Circulation68-1(1983)25-3640minutes3hours96hours正常缺血坏死AP=anteriorpapillarymusclePP=posteriorpapillarymuscleAPAPAPPPPPPP时间就是心肌，时间就是生命R.B.Jenningsetal.,Circulat4冠状动脉闭塞后的心肌坏死0h1h2h3h4h5h6h心肌坏死血管梗塞时间after:J.Schaper1987冠状动脉闭塞后的心肌坏死0h1h5STEMI治疗目标恢复心肌水平再灌注尽早、充分、持久限制梗死面积保护LV功能避免心力衰竭和心源性休克解决残余狭窄降低死亡率改善预后YusufS,etal.Circulation.1990;82(supplII):II-117-II-134.SchröderR,etal.JAmCollCardiol.2019;26:1657-1664.STEMI治疗目标恢复心肌水平再灌注限制梗死面积保护LV功能6急性心肌梗死治疗演变50～60年代一般药物治疗，病死率30%70年代CCU建立，病死率15%80年代溶栓治疗，病死率10%90年代冠脉内介入治疗，病死率5%

新世纪冠脉血运重建+各种辅助治疗----血栓抽吸及远端保护装置、抗血小板抗凝、Statins调脂、优化心肌能量代谢等措施，病死率＜5%

急性心肌梗死治疗演变50～60年代一般药物治疗，病死率307溶栓治疗对死亡率的影响ISIS-2（17187例患者）研究结果after:ISIS-Group,LancetII(1988)349死亡累计数随机天数链激酶+阿司匹林链激酶阿司匹林安慰剂（死亡率下降53%）溶栓治疗对死亡率的影响after:ISIS-Group,8FTT9个溶栓试验荟萃分析ST抬高或BBB患者中，死亡率下降25%卒中1%出血0.7%Lancet1994,343:311FTT9治疗延迟--死亡率获益减少GISSI研究结果<1<33-66-9时间（小时）47%23%17%11%-20-1001020304050GISSIStudyGroup,LancetI(1986)3971小时内开始溶栓治疗，降低死亡率47％；3小时内治疗，降低死亡率23％治疗延迟--死亡率获益减少<1<33-66-9时10MediacampaignPatienteducation缩短再灌注治疗时间Greateruseof9-1-1PrehospitalRxMIprotocolCriticalpathwayQualityimprovementprogram

BoluslyticsDedicatedPCIteam5

min<30minD-B≤90minD-N≤30min目标PrehospitalECG患者转运入院再灌注治疗目标Mediacampaign缩短Greateruseof11导致治疗延迟的因素AMI治疗的目标:进医院到溶栓的时间<30minAdaptedfromRogersWJ.AmJMed.2019;99:195-206,withpermission.<30minECG、心肌坏死血清标记物、症状（胸痛中心）决定是否适合溶栓治疗静脉溶栓治疗开始

症状急诊诊断决策药物求救（有胸痛到医院）急救运输系统（120,999）导致治疗延迟的因素AdaptedfromRogersW12STEMI再灌注治疗原则尽早充分持久STEMI再灌注治疗原则尽早13院前溶栓的益处0h1h2h3h4h5h6h开通率发病时间院内溶栓治疗院前溶栓治疗0%20%40%60%80%100%入院院前溶栓的益处0h1h14EMIPStudiengruppe,NEnglJMed1993;329:383院前溶栓治疗—5项研究荟萃分析EMIP5469 APSAC55MITI360 t-PA33GREAT311 APSAC130Schofer78 UK43Castaigne100 APSAC60所有研究6318 RR17%p=0.0300.51.01.52.0差异率±95%CI治疗开始时间院前治疗较好院前治疗较差N溶栓治疗分钟EMIPStudiengruppe,NEnglJ15院前溶栓ACC/AHA指南IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBACC/AHA指南IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIb16ACCP指南：院前溶栓院前溶栓的前提：救护车中有内科医生组织良好的EMS系统，有全职的医疗辅助人员，能够传递12导联心电图接受过心电图和STEMI治疗的培训，可以在线接受医疗中心的医嘱具有针对STEMI处理的富有经验的医务人员且具有不断改良的工作规程ACCP指南：院前溶栓院前溶栓的前提：17STEMI溶栓治疗STEMI溶栓治疗18通常选择溶栓治疗的情况早期(症状发作≤3小时，介入治疗延迟)不选择介入治疗

无导管室或导管室占用

血管穿刺困难

无法到达有经验的导管室介入治疗延迟

转运时间长

Door-to-balloon超过90分钟

延迟>1小时vs溶栓(纤维蛋白特异性)再灌注治疗的选择--溶栓如果症状<3小时而且介入治疗没有延迟，两种治疗策略均可ACC/AHASTEMIguideline通常选择溶栓治疗的情况再灌注治疗的选择--溶栓如果症状<19溶栓治疗建议---ACC/AHA无禁忌证，症状发作12小时内STEMI应该给与溶栓治疗无禁忌证，症状发作12小时内且新出现LBBB，应该溶栓治疗无禁忌证，症状发作12小时内，12导心电图符合后壁心肌梗死无禁忌证，症状发作12-24小时，持续伴有缺血症状并且≥2个连续导联的ST段抬高>0.1mV，可以溶栓治疗溶栓治疗建议---ACC/AHA无禁忌证，症状发作12小20溶栓治疗建议—ACC/AHA症状发作超过24小时，目前无症状的患者不进行溶栓治疗12导心电图仅有ST段压低的患者不进行溶栓，除非可疑后壁心肌梗死溶栓治疗建议—ACC/AHA症状发作超过24小时，目前无症状21溶栓治疗的禁忌证绝对禁忌证颅内出血病史已知器质性脑血管病变(例如,动静脉畸形)已知恶性颅内肿瘤(原发或转移)3个月内的缺血性卒中，除外3小时内缺血性卒中可疑主动脉夹层活动性出血或出血素质(月经除外)3个月内明显的闭合性头部或面部损伤溶栓治疗的禁忌证绝对禁忌证颅内出血病史22相对禁忌证近期内脏出血(2-4周内)无法压迫的血管穿刺5天内应用链激酶或以往有过敏病史妊娠活动性溃疡正在应用抗凝药物：INR较高，出血危险较高溶栓治疗的禁忌证相对禁忌证近期内脏出血(2-4周内)溶栓治疗的禁忌证23溶栓治疗并发症及其局限性开通率有限溶栓后可能留有严重的残余狭窄出血并发症再闭塞率高溶栓治疗的适应证较为局限溶栓药物的效力越强，出血的危险性也增加溶栓治疗并发症及其局限性开通率有限24如何减少不良事件？严格掌握溶栓治疗适应证和禁忌证使用选择性溶栓药物：t-PA、r-PA根据患者个体选择合适溶栓方案和剂量使用合适的辅助溶栓治疗可以提高溶栓疗效和安全性如何减少不良事件？严格掌握溶栓治疗适应证和禁忌证25静脉溶栓治疗中几个争论问题溶栓治疗的“时间窗”

溶栓药物的选择溶栓试验的终点年龄联合用药静脉溶栓治疗中几个争论问题溶栓治疗的“时间窗”26溶栓治疗失败的原因分析常见临床特征：高龄、女性、症状不典型、不吸烟、既往有心梗死史、溶栓治疗延迟机制：◆溶栓抵抗：尚未明确的遗传学差异、血液中凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶等凝血和促凝因子的失衡、机械因素如血压、室壁张力、血栓负荷、病变的复杂程度、斑块与血栓的比例及再灌注后残余狭窄等◆组织灌注抵抗：慢血流或无再流---微栓塞、远端血管收缩、内皮细胞肿胀溶栓治疗失败的原因分析常见临床特征：高龄、女性、症状不典型、27溶栓药物的选择溶栓药物的选择28理想的溶栓药物•

作用快速（5-15min）•

高效(接近100%TIMI3完全开通)•

半衰期长，给药方便(静脉推注，持续有效)

•

纤维蛋白特异性•

不良事件发生率低,尤其是严重出血（颅内出血）•

抵抗PAI-1•

再闭塞率低•

远期疗效•

无抗原性•

性价比高F.v.d.Werf,EurHeartJ2019;20:1452理想的溶栓药物• 作用快速（5-15min）F.v.d29

溶栓药物分类

第一代溶栓药物链激酶尿激酶

非特异性纤溶酶原激活剂，出血危险较高第二代溶栓药物

rtPA

特异性纤溶酶原激活剂

第三代溶栓药物

rPATNK-tPAnPA

再通率高，半衰期更长，给药方便溶栓药物分类第一代溶栓药物30不同溶栓药物的比较• 分子量(D) 47,00054,00065,00065,000 53,600• 活化纤维蛋白原 • 纤维蛋白特异性 -+ +++++++++• 血浆半衰期(min)~2010-154-6 20 37• 溶栓速度++++++ ++++++++• 全身作用 ++++++ + - ++• 肝素辅助治疗否是是是是 •PAI-1抵抗 否否 否是 否• 低血压 是否 否否否• 过敏反应是否否否 ?StreptokinaseUrokinaset-PATNKn-PA

直接直接直接直接直接不同溶栓药物的比较• 分子量(D) 31r-PA和t-PA药理学特性比较SmallingRW,HannaGP.In:CaliffRM,ed.ThrombolyticTherapy:NewStandardsofCare.Part1.2019:9-15.

WeaverWD.EurHeartJ.2019:17(supplF):9-15. Reteplase（rPA） Alteplase（tPA）分子 非糖基化 糖基化

小 大

半衰期 12to16min 3to6min给药方式 静脉注射2次/30min 90min静脉滴注纤维蛋白亲和力 低 高纤维蛋白特异性 高 高r-PA和t-PA药理学特性比较 Reteplase（r32瑞替普酶(rPA)相关的大型临床试验前期：INJECT、RAPID-1、RAPID-2

后期：GUSTO-Ⅲ瑞替普酶(rPA)相关的大型临床试验前期：INJECT、R33INJECT试验rPA与链激酶死亡率的比较死亡率(%)AdaptedfromINJECT.Lancet.2019;346:329-336.6个月35天12.05%9.43%8.90%11.02%rPA

10U+10U

(n=2965)链激酶

1.5MU/60min

(n=2971)rPA

10U+10U

(n=2965)链激酶

1.5MU/60min

(n=2971NJECT试验死亡率(%)AdaptedfromIN34病人

(%)rt-PArPA3-h持续静点 10U+10U*P<.01vsrt-PA †P<.05vsrt-PA90min60minRAPID-1:60和90分钟开通率

(TIMI2-3)和完全再灌注率(TIMI3)TIMI2TIMI3SmallingRWetal.Circulation.2019;91:2725-2732,withpermission.rt-PArPA3-h持续静点 10U+10U63†4951*3378667785020406080100病人(%)rt-PArP35病人(%)rt-PA§

(n=115)rt-PA§

(n=146)rPA‡

(n=157)90min60min6682*83†73TIMI2TIMI310203040506070809003751†60†45rPA‡

(n=121)*P<.01 ‡10MU+10MUrPA†P<.05 §加速给药法rt-PA100mg/90minRAPID-2:rPA组与rt-PA组开通率(TIMI2~3)和完全再灌注率(TIMI3)比较BodeCetal.Circulation.2019;94:891-898病人(%)rt-PA§

(n=115)rt-PA§

(n=36GUSTO-III试验结果（n=15059)30天死亡率：

rt-PA组：7.2%r-PA组：7.5%（P=0.54)卒中发生率：

rt-PA组：1.64%r-PA组：1.79%结果：两组疗效和安全性相当GUSTO-III试验结果（n=15059)30天死亡率：37

国产瑞替普酶（瑞通立）

Ⅱ期多中心随机、平行、对照临床研究国产瑞替普酶（瑞通立）38研究结论根据临床指标判断瑞通立组与T-PA组溶栓后30、60、90及120分钟梗死相关血管再通率无统计学差异溶栓后90分钟冠状动脉造影结果表明，瑞通立组与T-PA组组梗死相关动脉再通率与完全再通率无统计学差异，疗效相当35天随访期内，瑞通立组与T-PA组在不良反应，包括出血、死亡、心律失常等发生率及发生程度方面比较，统计学无差异，安全性相当瑞通立是治疗国人急性心肌梗死疾病安全、有效、方便快捷的溶栓药物

瑞通立临床研究—结论研究结论瑞通立临床研究—结论39溶栓治疗的其他适应证肺栓塞外周血管（动脉/静脉）闭塞性疾病缺血性脑梗死

溶栓治疗的其他适应证肺栓塞40谢谢！谢谢！41《溶栓治疗新进展》****医院**教授****年*月《溶栓治疗新进展》42STEMI治疗概况STEMI溶栓治疗溶栓药物的进展溶栓治疗新进展STEMI治疗概况溶栓治疗新进展43管腔内“红”血栓：纤维蛋白和红细胞过渡区：纤维蛋白和血小板斑块破裂区“白”血栓：富含血小板富含脂质的粥样斑块溶栓后暴露出富含高度激活的血小板的过渡区血栓和白血栓，血小板再聚集，血栓形成，再闭塞强化抗栓治疗：阿司匹林、氯吡格雷血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂肝素、低分子肝素血栓的病理生理学管腔内“红”血栓：纤维蛋白和红细胞过渡区：纤维蛋白和血小板斑44R.B.Jenningsetal.,Circulation68-1(1983)25-3640minutes3hours96hours正常缺血坏死AP=anteriorpapillarymusclePP=posteriorpapillarymuscleAPAPAPPPPPPP时间就是心肌，时间就是生命R.B.Jenningsetal.,Circulat45冠状动脉闭塞后的心肌坏死0h1h2h3h4h5h6h心肌坏死血管梗塞时间after:J.Schaper1987冠状动脉闭塞后的心肌坏死0h1h46STEMI治疗目标恢复心肌水平再灌注尽早、充分、持久限制梗死面积保护LV功能避免心力衰竭和心源性休克解决残余狭窄降低死亡率改善预后YusufS,etal.Circulation.1990;82(supplII):II-117-II-134.SchröderR,etal.JAmCollCardiol.2019;26:1657-1664.STEMI治疗目标恢复心肌水平再灌注限制梗死面积保护LV功能47急性心肌梗死治疗演变50～60年代一般药物治疗，病死率30%70年代CCU建立，病死率15%80年代溶栓治疗，病死率10%90年代冠脉内介入治疗，病死率5%

新世纪冠脉血运重建+各种辅助治疗----血栓抽吸及远端保护装置、抗血小板抗凝、Statins调脂、优化心肌能量代谢等措施，病死率＜5%

急性心肌梗死治疗演变50～60年代一般药物治疗，病死率3048溶栓治疗对死亡率的影响ISIS-2（17187例患者）研究结果after:ISIS-Group,LancetII(1988)349死亡累计数随机天数链激酶+阿司匹林链激酶阿司匹林安慰剂（死亡率下降53%）溶栓治疗对死亡率的影响after:ISIS-Group,49FTT9个溶栓试验荟萃分析ST抬高或BBB患者中，死亡率下降25%卒中1%出血0.7%Lancet1994,343:311FTT50治疗延迟--死亡率获益减少GISSI研究结果<1<33-66-9时间（小时）47%23%17%11%-20-1001020304050GISSIStudyGroup,LancetI(1986)3971小时内开始溶栓治疗，降低死亡率47％；3小时内治疗，降低死亡率23％治疗延迟--死亡率获益减少<1<33-66-9时51MediacampaignPatienteducation缩短再灌注治疗时间Greateruseof9-1-1PrehospitalRxMIprotocolCriticalpathwayQualityimprovementprogram

BoluslyticsDedicatedPCIteam5

min<30minD-B≤90minD-N≤30min目标PrehospitalECG患者转运入院再灌注治疗目标Mediacampaign缩短Greateruseof52导致治疗延迟的因素AMI治疗的目标:进医院到溶栓的时间<30minAdaptedfromRogersWJ.AmJMed.2019;99:195-206,withpermission.<30minECG、心肌坏死血清标记物、症状（胸痛中心）决定是否适合溶栓治疗静脉溶栓治疗开始

症状急诊诊断决策药物求救（有胸痛到医院）急救运输系统（120,999）导致治疗延迟的因素AdaptedfromRogersW53STEMI再灌注治疗原则尽早充分持久STEMI再灌注治疗原则尽早54院前溶栓的益处0h1h2h3h4h5h6h开通率发病时间院内溶栓治疗院前溶栓治疗0%20%40%60%80%100%入院院前溶栓的益处0h1h55EMIPStudiengruppe,NEnglJMed1993;329:383院前溶栓治疗—5项研究荟萃分析EMIP5469 APSAC55MITI360 t-PA33GREAT311 APSAC130Schofer78 UK43Castaigne100 APSAC60所有研究6318 RR17%p=0.0300.51.01.52.0差异率±95%CI治疗开始时间院前治疗较好院前治疗较差N溶栓治疗分钟EMIPStudiengruppe,NEnglJ56院前溶栓ACC/AHA指南IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBACC/AHA指南IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIb57ACCP指南：院前溶栓院前溶栓的前提：救护车中有内科医生组织良好的EMS系统，有全职的医疗辅助人员，能够传递12导联心电图接受过心电图和STEMI治疗的培训，可以在线接受医疗中心的医嘱具有针对STEMI处理的富有经验的医务人员且具有不断改良的工作规程ACCP指南：院前溶栓院前溶栓的前提：58STEMI溶栓治疗STEMI溶栓治疗59通常选择溶栓治疗的情况早期(症状发作≤3小时，介入治疗延迟)不选择介入治疗

无导管室或导管室占用

血管穿刺困难

无法到达有经验的导管室介入治疗延迟

转运时间长

Door-to-balloon超过90分钟

延迟>1小时vs溶栓(纤维蛋白特异性)再灌注治疗的选择--溶栓如果症状<3小时而且介入治疗没有延迟，两种治疗策略均可ACC/AHASTEMIguideline通常选择溶栓治疗的情况再灌注治疗的选择--溶栓如果症状<60溶栓治疗建议---ACC/AHA无禁忌证，症状发作12小时内STEMI应该给与溶栓治疗无禁忌证，症状发作12小时内且新出现LBBB，应该溶栓治疗无禁忌证，症状发作12小时内，12导心电图符合后壁心肌梗死无禁忌证，症状发作12-24小时，持续伴有缺血症状并且≥2个连续导联的ST段抬高>0.1mV，可以溶栓治疗溶栓治疗建议---ACC/AHA无禁忌证，症状发作12小61溶栓治疗建议—ACC/AHA症状发作超过24小时，目前无症状的患者不进行溶栓治疗12导心电图仅有ST段压低的患者不进行溶栓，除非可疑后壁心肌梗死溶栓治疗建议—ACC/AHA症状发作超过24小时，目前无症状62溶栓治疗的禁忌证绝对禁忌证颅内出血病史已知器质性脑血管病变(例如,动静脉畸形)已知恶性颅内肿瘤(原发或转移)3个月内的缺血性卒中，除外3小时内缺血性卒中可疑主动脉夹层活动性出血或出血素质(月经除外)3个月内明显的闭合性头部或面部损伤溶栓治疗的禁忌证绝对禁忌证颅内出血病史63相对禁忌证近期内脏出血(2-4周内)无法压迫的血管穿刺5天内应用链激酶或以往有过敏病史妊娠活动性溃疡正在应用抗凝药物：INR较高，出血危险较高溶栓治疗的禁忌证相对禁忌证近期内脏出血(2-4周内)溶栓治疗的禁忌证64溶栓治疗并发症及其局限性开通率有限溶栓后可能留有严重的残余狭窄出血并发症再闭塞率高溶栓治疗的适应证较为局限溶栓药物的效力越强，出血的危险性也增加溶栓治疗并发症及其局限性开通率有限65如何减少不良事件？严格掌握溶栓治疗适应证和禁忌证使用选择性溶栓药物：t-PA、r-PA根据患者个体选择合适溶栓方案和剂量使用合适的辅助溶栓治疗可以提高溶栓疗效和安全性如何减少不良事件？严格掌握溶栓治疗适应证和禁忌证66静脉溶栓治疗中几个争论问题溶栓治疗的“时间窗”

溶栓药物的选择溶栓试验的终点年龄联合用药静脉溶栓治疗中几个争论问题溶栓治疗的“时间窗”67溶栓治疗失败的原因分析常见临床特征：高龄、女性、症状不典型、不吸烟、既往有心梗死史、溶栓治疗延迟机制：◆溶栓抵抗：尚未明确的遗传学差异、血液中凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶等凝血和促凝因子的失衡、机械因素如血压、室壁张力、血栓负荷、病变的复杂程度、斑块与血栓的比例及再灌注后残余狭窄等◆组织灌注抵抗：慢血流或无再流---微栓塞、远端血管收缩、内皮细胞肿胀溶栓治疗失败的原因分析常见临床特征：高龄、女性、症状不典型、68溶栓药物的选择溶栓药物的选择69理想的溶栓药物•

作用快速（5-15min）•

高效(接近100%TIMI3完全开通)•

半衰期长，给药方便(静脉推注，持续有效)

•

纤维蛋白特异性•

不良事件发生率低,尤其是严重出血（颅内出血）•

抵抗PAI-1•

再闭塞率低•

远期疗效•

无抗原性•

性价比高F.v.d.Werf,EurHeartJ2019;20:1452理想的溶栓药物• 作用快速（5-15min）F.v.d70

溶栓药物分类

第一代溶栓药物链激酶尿激酶

非特异性纤溶酶原激活剂，出血危险较高第二代溶栓药物

rtPA

特异性纤溶酶原激活剂

第三代溶栓药物

rPATNK-tPAnPA

再通率高，半衰期更长，给药方便溶栓药物分类第一代溶栓药物71不同溶栓药物的比较• 分子量(D) 47,00054,00065,00065,000 53,600• 活化纤维蛋白原 • 纤维蛋白特异性 -+ +++++++++• 血浆半衰期(min)~2010-154-6 20 37• 溶栓速度++++++ ++++++++• 全身作用 ++++++ + - ++• 肝素辅助治疗否是是是是 •PAI-1抵抗 否否 否是 否• 低血压 是否 否否否• 过敏反应是否否否 ?StreptokinaseUrokinaset-PATNKn-PA

直接直接直接直接直接不同溶栓药物的比较• 分子量(D) 72r-PA和t-PA药理学特性比较SmallingRW,HannaGP.In:CaliffRM,ed.ThrombolyticTherapy:NewStandardsofCare.Part1.2019:9-15.

WeaverWD.EurHeartJ.2019:17(supplF):9-15. Reteplase（rPA） Alteplase（tPA）分子 非糖基化 糖基化

小 大

半衰期 12to16min 3to6min给药方式 静脉注射2次/30min 90min静脉滴注纤维蛋白亲和力 低 高纤维蛋白特异性 高 高r-PA和t-PA药理学特性比较 Reteplase（r73瑞替普酶(rPA)相关的大型临床试验