药理学g06-2非甾体抗炎药课件

第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryAgents1.简述非甾体抗炎药的作用机制。2．写出非甾体抗炎药的结构类型，各类举出一种药物6-43、从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？4．为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？6-43、从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？4．为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？3．试根据吲哚美辛的化学结构，说明其稳定性？4．为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？5．写出萘普生的化学结构式，是否有光学异构体？8．吡罗昔康按化学结构分类属于那类？抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病简介除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用但长期和大量使用有胃肠道反应始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用,从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大的药物之一。据统计，美国每天有1300万人使用NSAIDs,每年此项开支超过10亿美元，全球为57亿美元甾体抗炎药氢化可的松醋酸地塞米松甾体..四环脂烃化合物..环戊烷多氢菲母核甾结构类型：

重点学习药物3,5-吡唑烷二酮类-羟布宗邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬萘普生其它苯并噻嗪类-吡罗昔康一、3,5-吡唑烷二酮类3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（1949年），它具有良好的消炎镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。发现-氨基比林在Antipyrinee分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比Antipyrinee优但作用稍慢发现-淘汰氨基比林曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰发现-安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症

水溶性大，可以制成注射剂发现-保泰松1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似安乃近解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风保泰松的酸性与阿司匹林相仿，毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响发现-羟布宗1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小此类化合物的活性与酸性密切相关能烯醇化的-二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。4位上的H带来了药物的酸性4酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄剂，抗痛风

3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。理化性质1，酸性2，鉴别酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4。二羰基增强4-位的氢原子酸性

易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液Phenylbutazone的构效关系保泰松的体内代谢保泰松的体内代谢羟布宗同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。保泰松羟布宗γ-酮基保泰松在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯（Gefamate）中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗（Feprazone），可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗（Azapropazone）,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病

琥布宗非普拉宗阿杂丙宗

二、N-芳基邻氨基苯甲酸类

此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl概念：电子等排性电子等排体生物电子等排体生物电子等排原理电子等排体互换，-HO→NHR电子等排性：元素周期表中同一主族的的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。电子等排体：这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原子、离子或分子，就称为电子等排体。表6-1常见的的电子等排体一价等排体-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二价等排体-O-,-S-,-Se-,-Te-三价等排体-CH=,-N=,-P=,-AS=四价等排体环等排体生物电子等排体：凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。生物电子等排体原理：利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。生物电子等排代换传统的电子等排方法的发展

不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等甲芬那酸MefenamicAcid2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸

2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid发现采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物

较Salicylicacid类药物并无明显的优点Meclofenamicacid的代谢结构特点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更适合于抗炎药物受体的要求构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸临床作用用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid甲氯芬那酸作用为Mefenamicacid甲芬那酸的25倍单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H三吲哚乙酸衍生物5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸5-羟色胺发现后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍发现吲哚美辛和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性

消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了沈宗瀛先生吲哚美辛Indometacin消炎痛1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸Indometacin的合成是以对甲氧基苯胺为原料，经重氮化，还原得对甲氧基苯肼，再与乙醛缩合得乙醛对甲氧基苯腙。以对氯苯甲酰氯酰化，再经水解得N-对氯苯甲酰对甲氧基苯肼，与乙酰丙酸环合得本品Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应酸性

pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液水解性可被强酸或强碱水解

水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感水解产物的变化脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质鉴别反应本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色吸收与代谢口服吸收迅速2~3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合代谢结合水解脱甲基作用强力的镇痛消炎药

药效约为Phenylbutazone保泰松的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重例十五、吲哚美辛Indometacin一）、药名提示：1、“吲哚”即具苯并吡咯结构；2、“美”（Meth）：提示结构中含甲基。二）、结构分析：具酰胺键：易水解。1、

遇强酸强碱时→水解，水解产物可进一步氧化→有色物质。以上均为吲哚美辛的鉴别反应。结构改造齐多美辛3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团酰基苯对位的-Cl可被取代齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低结构改造舒林酸5-位的甲氧基可被-F取代，吲哚环–N=可被-CH=代替,将吲哚环改为茚环，(生物电子等排)舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好；临床上常用的还有苯乙酸衍生物双氯芬酸钠(DiclofenacSodium)，依托度酸(Etodolac)与其他多数非甾体抗炎药相比，对COX-2有更大的选择性(COX2:COX-1活性比约为10)，胃肠道副作用小。芬布芬(Fenbufen)具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。单项选择题6-6、设计吲哚美辛的化学结构是依于bA.组胺 B.5-羟色胺C.慢反应物质 D.赖氨酸E.组胺酸配比选择题

A.苯巴比妥B.氯丙嗪

C.利多卡因D.乙酰水杨酸E.吲哚美辛1.2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺2.5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮3.1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸4.2-(乙酰氧基)-苯甲酸5.2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-丙胺1.C2.A3.E4.D5.B吲哚美辛的构效关系1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。五、芳基烷酸类是一大类药物，已上市的药物有数十种通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类异丁芬酸布洛芬布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

a-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid发现-芳基乙酸研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。布洛芬4-异丁基苯乙酸1966年用于临床镇痛消炎药肝脏毒性作用增强副作用降低Ibuprofen的合成Darzen’saction醛酮在碱的作用下与α-卤代酯在碱催化下缩合形成α，β-环氧酸酯的反应，称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。机理应用：得到的α，β-环氧酸酯在温和的条件下水解，可生成游离酸，但不稳定，受热即脱去CO2，转化成比原反应物多一个C的醛或酮。理化性质酸性（pKa5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液鉴别反应异羟肟酸铁盐反应例二

布洛芬,一）、药名提示：1、“布”（Butyl）提示为丁基；2、“洛芬”是芳基丙酸的词尾。二）、结构分析：具羧基：呈酸性，溶于碱，与乙醇成酯后，具异羟肟酸铁反应。代谢代谢迅速代谢主要发生在异丙基的-1和-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸所有的代谢物都失活体内消旋无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物为S（+）-构型

R（-）体在体内可以转化为S（+）体两种异构体生物活性等价

在其它芳基丙酸中也能被观测单项选择题6-5、临床上使用的布洛芬为何种异构体DA.左旋体 B.右旋体C.内消旋体 D.外消旋体E.30%的左旋体和70%右旋体混合物。比较选择题1.A2.B3.A5.A.对乙酰氨基酚B.布洛芬C.两者都是D.两者都不是1.解热药2.非甾类抗炎药3.易水解5.适用于风湿性关节炎多项选择题6-8、下列哪种性质与布洛芬符合CFHIA.在酸性或碱性条件下均易水解 B.具有旋光性C.可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中

D.易溶于水，味微苦E.在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色F.在有机溶剂中易溶

G.在酸性水溶液易溶H.用外消旋体I.适用于风湿性关节炎构效关系同类药物氟比洛芬萘普生酮洛芬吲哚洛芬2．萘普生(Naproxen)

化学名：（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，

性质：萘普生为萘丙酸衍生物，分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，以其S(+)异构体供药用。遇光可慢慢变色，应避光保存。

用途：萘普生为非选择性环氧合酶抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等萘丁美酮

（Nabumetone，萘普酮）芳基乙酸的前药，非酸性非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用苯乙酸类代表药：双氯芬酸钠区别甲氯芬那酸双氯芬酸钠Diclofenacsodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠；2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt，又名双氯灭痛。用途:解热镇痛扶他林（双氯芬酸二乙胺乳胶剂）双氯灭痛的合成双氯灭痛体内的代谢芬布芬（Fenbufen）

具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小芬布芬的代谢化学单项选择题6-7、芳基丙酸类药物最主要的临床作用是EA.中枢兴奋 B.抗血栓C.降血脂 D.抗病毒E.消炎镇痛使用其光学活性体的非甾类抗炎药是BA.布洛芬B.萘普生

C.酮洛芬

D.芬布芬单项选择题：6-1、下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中EA.布洛芬 B.阿司匹林C.双氯芬酸 D.萘普生E.萘丁美酮

六、苯并噻嗪类又称昔康类（Oxicams）基本结构：1，2-苯并噻嗪杂环或芳杂环-CH3活性最强吡罗昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）吡罗昔康Piroxicam炎痛昔康2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物Piroxicam合成鉴别反应Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。例一

吡罗昔康一）、药名提示：1、“吡”提示有吡啶环；2、“昔康”为1，2-苯并噻嗪结构。二）、结构分析：1、

具芳香羟基：三氯化铁反应；2、

具酰胺：易水解；需密封，阴凉保存。代谢Piroxicam的代谢产物因物种不同而有差异，在人、狗、猴、鼠中基本相似。活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似，镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。作用靶点Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成构效关系此类药物多显酸性，其pka值在4-6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。酸性的解释B类似药物以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。酸性，芳杂环取代时酸性↑，﹥芳环取代半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。七、非甾体抗炎药的研究方向和进展磷脂酶A2环氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类白三烯（LT）致炎↑支气管收缩↑血栓素甾体抗炎药非甾体抗炎药研究方向双重抑制剂选择性COX-2抑制剂非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂COX-2抑制剂：塞利西布目前进展COX-2抑制剂塞利西布为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。COX-1和COX-2的结构根据构效关系的研究，发现分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其它取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基，如罗非西克（Rofecoxib）。Celebrex的构效关系Celebrex的合成Celebrex的代谢小结和展望..为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？..解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制环氧化酶COX，减少了Prostaglandins的合成起到解热、镇痛、抗炎的作用主要学习内容重点学习药物-羟布宗-甲芬那酸-吲哚美辛-布洛芬-吡罗昔康非甾体抗炎药内容小结非甾体抗炎药的结构类型、代表药3，5-吡唑烷二酮类的简单构效关系芳基烷酸类的结构通式，简单构效关系昔康类的结构通式，作用特点生物电子等排体、生物电子等排原理典型药物的结构、命名、合成单项选择题6-10、下列哪一个说法是正确的DA.阿司匹林的胃肠道反应主要是酸性基团造成的B.制成阿司匹林的酯类前药能基本解决胃肠道的副反应C.阿司匹林主要抑制COX-1D.COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应E.COX-2在炎症细胞的活性很低单项选择题6-4、下列非甾体抗炎药物中，那个在体外无活性AA.萘丁美酮

B.双氯芬酸C.塞来昔布 D.萘普生E.阿司匹林单项选择题6-2、下列环氧酶抑制剂中，哪一个对胃肠道的副作用较小CA.布洛芬 B.双氯芬酸C.塞来昔布

D.萘普生E.酮洛芬单项选择题6-3、下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物EA.布洛芬 B.双氯芬酸C.塞来昔布 D.萘普生E.保泰松配比选择题[6-16~6-20]BADCEA.4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedioneB.2-[（2,3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacidC.1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacidD.4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide1,1-dioxideE.4-[5-（4-[5-（4-Methylphenyl）-3-（trifluoromethyl）-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide6-16、甲芬那酸的化学名B 6-17、羟布宗的化学名A6-18、吡罗昔康的化学名D 6-19、吲哚美辛的化学名