生长激素缺乏

生长激素缺乏2“袖珍姑娘”朱洁世界足球先生梅西3提纲矮小症和生长激素缺乏症（GHD）的概念（掌握）下丘脑垂体-GH-IGF轴对于生长的调节作用（熟悉GH和IGF-1生理功能）GHD的病因（熟悉）GHD的临床表现和实验室诊断（掌握诊断标准）矮小症的鉴别诊断（了解）GHD的治疗（熟悉）4中国2-18岁儿童身高体重百分位曲线图2005年男女中华儿科杂志2009年第3百分位数矮小症ShortStature5生长激素缺乏症的定义下丘脑垂体功能障碍生长激素分泌不足矮小症生长激素缺乏症GrowthHormoneDeficiency，GHD6生长激素结构图人生长激素是由脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌的一种蛋白类激素含191个氨基酸（一级结构）在182与189，53与165之间有两个双硫键（二级结构）同时在合成的过程中折叠成特定的立体结构（三级结构）分子量为22KD7生长激素的生理功能通过IGF-1促进长骨生长促进蛋白合成

促进脂肪降解减少外周组织对葡萄糖的利用促进水、矿物质代谢抗衰老、提高免疫功能等生长激素空间结构8IGF-1和IGF-2的生物学作用IGF-1IGF-2促进细胞的有丝分裂促进细胞有丝分裂促进细胞的分化与增殖在胎儿期促进胚胎发育促进神经细胞的分化与增殖作为GH介导因子而发挥GH作用在肿瘤组织中，促进肿瘤生长癌细胞产生的IGF-2能促进癌细胞的生长垂体GH分泌的主要负反馈抑制因子竞争IGF-1受体，具有抗IGF-1的作用具有较强的促生长的作用具有较强的胰岛素样活性9下丘脑-GH-IGF轴相关激素名称生长激素释放激素（GHRH）生长激素释放抑制激素(somatostatin，GHRIH或SS)生长激素（humangrowthhormone，hGH）类胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthfactor，IGF）类胰岛素样生长因子结合蛋白（insulinlikegrowthfactorbindingprotein，IGFBP）10人体生长的调控机制（1）

下丘脑垂体-GH-IGF轴生长抑素生长激素释放激素生长激素胰岛素样生长因子-111人体生长的调控机制（2）软骨生长、板骨形成下丘脑脑垂体前叶SS(-)GHRH(+)GH肝IGF-1(-)性腺TE2甲状腺T3T412生长激素的合成、分泌GH分泌特点脉冲分泌 低峰常〈5ng/mL深睡1小时左右分泌最高24小时高峰节律为68次促进GH分泌因素饥饿、低血糖运动、深睡眠应激状态药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等IGF-1的调节调节因素：生长激素、胰岛素、血糖、营养状态和性激素等GHD主要病因遗传性GH-1突变GHRH受体突变pit-1、prop-1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视-隔发育不良胼骶体发育不良单-中切牙前脑无裂畸形宫内感染获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性精神心理剥夺青春期前甲状腺功能减退特发性MullisPE.Geneticsofisolatedgrowthhormonedeficiency.JClinResPediatrEndocrinol.2010;2(2):52-6215矮小症的基因评估16GHD

临床表现17病例资料男年龄（CA）：8岁骨龄（BA）：3岁身高：98.6cm体重：22.0kg相当于3岁男孩身高匀称性矮小18临床表现面容幼稚、圆脸、小下巴、前额稍突出声音尖细头发纤细柔软胸腹脂肪丰满手足较小男孩阴茎较小，多数有青春期发育延迟19实验室检查20生长激素激发试验

（growthhormonestimulatetest）

胰岛素精氨酸可乐定左旋多巴药物剂量<4岁0.1u/kg，>4岁0.15u/kg0.5g/kg，最大15g4ug/kg，或0.15mg/m210mg/kg，或0.5g/1.73m2给药方法0静脉推注NS稀释至10%，1/2h内静脉滴入口服口服采血时间0、20、30、60、90、120

0、30、60、90、1200、30、60、90、120

0、30、60、90、120

峰值时间3060609060906090试验原理低血糖刺激生长激素分泌兴奋下丘脑受体，抑制SS释放兴奋下丘脑受体，刺激GHRH释放兴奋下丘脑多巴胺受体，刺激GHRH释放各种GH试验的比较种类有效性(%)敏感性(%)特异性(%)精氨酸728573可乐定707085左旋多巴938344IGF-1759560IGF-BP3969795GH重复试验比较

第1次诊断复查试验符合率

GHD非GHDMPHD880100%IGHD52340%

合计1310377%MPHD：multiplepituitaryhormonedeficiency多发性垂体激素缺乏IGHD：idiopathicgrowthhormonedeficiency特发性生长激素缺乏症23GH激发试验结果解读GH部分缺乏2项不同GH激发试验GH完全缺乏排除GHD5-10ng/mL<5ng/mL>10ng/mL24GH0分钟20分钟30分钟60分钟90分钟120分钟胰岛素法0.062.123.744.812.461.83精氨酸法0.12-----0.340.541.741.15病例资料25骨龄8岁GHD患者骨龄所见：腕部骨化中心仅4枚发育符合3岁+骨龄摄片:左手正位片GHD落后生理年龄2岁以上26垂体和头颅影像学检查27其他重要的实验室检查IGF-1、IGFBP3测定垂体前叶其他激素测定：TSH，ACTH，LH，FSH，PRL空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）染色体检查B超：肝脾、肾上腺、腹腔淋巴结等肝肾功能，肝炎分型，血、尿常规等28矮小症的鉴别诊断准确年龄（岁、月）生长速率，即每年身高增长值（cm

/年）身材矮小史既往史，外伤和疾病史社会史，学校成绩家族史，遗传疾病史父母身高和青春发育情况出生情况身高、体重和坐高畸形特征特殊面容全身体格检查外生殖器第二性征的发育病史采集及体格检查30矮小症的鉴别诊断流程图矮小症正常或胖瘦家族性矮小社会心理问题SGA四肢短小外观正常异常躯干及四肢短小生长障碍综合症缓慢<4cm/y生长速率正常或偏低畸形表现身体比例异常粘多糖病软骨发育不全染色体病内分泌疾病内科疾病TSGH不敏感GHDCH31鉴别要点：家族史、临床表现、GH激发试验临床表现：体态匀称，矮小不严重，出生时身长体重正常；生长速率近似正常或偏低GH水平：GH激发试验正常家族性矮小

（FamilialShortStature，FSS）32宫内生长发育迟缓，小于胎龄儿

（SmallforGestationalAge，SGA）指出生体重或身长低于同胎龄、同性别第10百分位的新生儿若2岁以后身高仍低于同龄儿童平均身高的-2SD，称为SGA持续矮小33先天性甲状腺功能减退症

（CongenitalHypothyroidism，CH）鉴别要点：临床表现、甲状腺B超（异位、缺如）、甲状腺功能（TSH↑，T4↓）特殊面容：表情淡漠、舌大、伸舌皮肤：皮肤粗糙、粘液性水肿、贫血貌神经系统：智力、运动发育落后生长发育：矮小心血管：心音低钝、心脏扩大消化：纳呆、腹胀、便秘34新生儿筛查(Newscreeningprograms)※起始于1974年QuebecCanada国内上世纪90年代初全世界每年筛查新生儿2400万检出甲减CH6000例※基本方法生后5-7天足跟采血TSH检测

※诊断筛查阳性T4或FT4,↓,sTSH↑确诊T4或FT4正常,sTSH↑※注意问题了解健康新生儿出生后早期甲状腺激素水平变化病因诊断不能耽搁L-T4及时补充治疗

上海开展四种疾病筛查新生儿筛查35特纳综合征

（TurnerSyndrome，TS）女孩矮小常见原因，1/25001/5000鉴别要点：临床表现、B超、染色体临床表现:蹼颈、肘外翻、发际低、盾状胸、乳头间距较宽、色素痣、凸指甲，3岁后生长速率下降，无正常青春发育，骨骺闭合延迟B超：卵巢发育不良或缺如染色体检查确诊36特纳综合征

（TurnerSyndrome，TS）核型:45X、45X/46XX、46XXq-、46XXp-37特纳综合征

（TurnerSyndrome）38GH不敏感综合征

（Growthhormoneinsensitivitysyndrome，Laronsyndrome）GH受体基因缺陷，血GH↑，IGF-1↓鉴别要点：临床表现，GH，IGF-1临床表现：矮小，向心性肥胖，青春发育明显延迟，兰色巩膜，骨质疏松，智力正常血GH升高，IGF-1低下男，4岁8月，身高67.4cm，相当于6个月男孩身高39松果体瘤鉴别要点：起病晚，消瘦，伴随症状，头颅影像学检查40软骨发育不全

（Achondroplasia）AR，发病率1/150002/26000鉴别要点：临床表现：四肢短小，特征面容（头大、面宽、前额突出、鼻梁扁平），腹部前突、臀部后突X线：头颅顶部增大，颅底和枕骨大孔较窄管状骨干骺端明显变粗腰椎过度弯曲，椎弓根缩短41小测试abdefc42GHD的治疗人重组生长激素（rhGH）替代治疗剂量儿童0.1IU/kg/d青少年0.1-0.15IU/kg/d进入青春期或骨骺接近融合及常规GH治疗剂量效果不明显时宜用较大剂量用法每晚临睡前30分钟皮下注射43生长激素缺乏症Prader-willi综合征小于胎龄儿/宫内发育迟缓特纳综合征/努南综合征特发性矮小慢性肾衰竭AIDS消耗成人生长激素缺乏症SHOX基因缺陷FDA批准的GH治疗适应症44GHD治疗-GH种类粉剂价格相对便宜，操作复杂,易产生抗体水剂活性高，效果较粉剂好，安全性高，注射更方便，价格略高与粉剂45GH替代治疗原则开始治疗年龄宜早疗程宜长效果与剂量、注射次数和疗程呈正相关一般至