抗血小板聚集课件

抗血小板聚集防治脑梗死的策略张微微北京军区总医院神经内科抗血小板聚集防治脑梗死的策略张微微心脑血管缺血性事件流行病学资料血栓形成抗血小板药物作用机制及抗血栓制剂抗血小板治疗的临床应用泰嘉（国产氯吡格雷）的简介心脑血管缺血性事件流行病学资料

脑血管病是国人第一死因心梗和缺血性中风是欧美首要致死原因

——占全部死亡人数的1/3

中国每年600万患者死于心脑血管病心脑血管缺血性事件流行病学资料脑血管病是国人第一死因心脑血管缺血性事件流行病学资料中国脑卒中的流行现状发病率:120～180/10万人口每年新发病例:>200万死亡率:80～130/10万人口每年死亡病例:>150万患病率:400～700/10万人口全国脑卒中患者:600～700万《中国脑血管病防治指南》4中国脑卒中的流行现状发病率:120～180/10万人动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因动脉硬化血栓病感染性疾卒中的长期危险因素

卒中病人的比例 TIA以后 中风以后30天 4%to8% 3%to10%1年 12%to13% 10%to14%5年 24%to29% 25to40%卒中的长期危险因素

卒中病人的比例 TIA以后 卒中的预后1SaccoRL.Neurology.1997;49(Suppl4):S39–S44.2ViitanenMetal.EurNeurol.1988;28:227–231.%患者比例死亡115–25再次中风15–14心梗271年5年40–8025–4019卒中的预后1SaccoRL.Neurology.199血栓形成抗血小板聚集课件9血栓形成“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的RudolfVirchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。9血栓形成血小板没有细胞核，但存在细胞器，胞质的中央部分称颗粒区，有血小板颗粒、小管系、线粒体、核糖体、过氧化物酶体和溶酶体等。血小板外依附着一层蛋白质双分子层的脂膜.血小板没有细胞核，但存在细胞器，胞质的中央部分称颗粒区，有血血液在血管中迅速流动有时会损伤血管壁，血小板可从流动状态转而附在内皮细胞表面，两者之间的细胞膜消失，细胞质相互融合，从而使内皮细胞得到修复。

血液在血管中迅速流动有时会损伤血管壁，血小板可从流动状态转而血小板与动脉硬化血小板迅速向受损内皮处大量聚集,首先释放肾上腺素、5－羟色胺等具有收缩血管作用的物质，使受损血管不同程度地紧缩，帮助止血。一旦与粗燥的血管内膜表面接触，血小板膜上的钙泵将Ca2+泵入血小板内，激活ATP酶，最后引起血小板收缩，导致血小板内颗粒的释放。血小板与动脉硬化血小板迅速向受损内皮处大量聚集,首先释放肾上血小板是血栓病理的最重要罪犯因子

血小板活化、聚集在血栓形成过程中发挥极关键的作用血小板是血栓病理的最重要罪犯因子伸出多个伪足形成血小板之间聚合后，成为粘性变形血小板团。粘性变形血小板在创面大量堆积粘附形成血栓，堵住伤口并止血。此时止血任务完成。局部献身的血小板团就被埋葬在动脉粥样硬化斑块的最底层。新鲜的血小板每遇到粗燥内皮表面，就会无止境地被激活，堆积等。此时在制造斑块。伸出多个伪足形成血小板之间聚合后，成为粘性变形血小板团。粘性Adaptedfrom:KuwaharaMetal.ArteriosclerThrombVascBiol2002;22:329–34.结实但是可逆的粘附不可逆的粘附圆饼状未被激活血小板的扫描电镜照片活化的聚集血小板显示纤维蛋白丝Flowingdisc-shapedplateletRollingball-shapedplateletHemisphere-shapedplateletSpreadingplateletAdaptedfrom:KuwaharaMetal血小板在损伤的内皮处无止境地堆积，就需要无止境地抗击。就像“天天要洗脸，天天要扫地”一样。抗血小板聚集是预防血栓的有效治疗手段，氯吡格雷/阿司匹林的作用是大量临床资料证实有效的药物。血小板在损伤的内皮处无止境地堆积，就需要无止境地抗击。就像“Virchow三角管壁损伤

内皮损伤血流缓慢

动力学动脉粥样硬化血栓形成的三个重要因素聚集

血小板血液成分的改变血液动力学改变血管狭窄病变Virchow管壁损伤血流缓慢动脉粥样硬化血栓形成的三个血小板聚集的致聚剂

血栓素A2凝血酶胶原ADP血小板聚集的致聚剂血栓素A2凝血酶胶原ADP斑块破裂导致动脉粥样血栓形成Adaptedfrom:FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.巨噬细胞组织因子纤维蛋白聚集的血小板血流斑块破裂导致动脉粥样血栓形成Adaptedfrom:FaFibrinPlateletsRBCs白血栓FibrinPlateletsRBCs红血栓

高流速 低流速动脉血栓和静脉血栓FibrinPlateletsRBCs白血栓FibrinPl抗血小板药物作用机制及抗血栓制剂抗血小板药物作用机制及ThrombinSerotoninEpinephrineCollagenADPActivationTXA2ActivatedPlateletCOXDegranulation阿司匹林GpIIb/IIIa

fibrinogenreceptorToneighboringplatelet氯吡格雷PlateletagonistsADPATPserotonincalciummagnesiumAdhesiveproteinsthrombospondinfibrinogenp-selectinvWFCoagulationfactorsfactorVfactorXIPAI-1Inflammatoryfactorsplateletfactor4CD154(CD40ligand)PDGFIVGpIIb/IIIa抑制剂

抗血小板药物及作用机制ThrombinADPActivationTXA2Activ通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程

氯吡格雷阻断ADP受体

ADPADP纤维蛋白原结合位点氯吡格雷氯吡格雷纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程氯吡格抗血小板聚集课件血小板聚集血栓小结动脉粥样硬化斑块的破裂或者侵蚀暴露出病变部位的致栓性核心，导致血小板粘附、聚集及血栓形成1大的破裂一般导致大的血栓，大血栓完全闭塞血管，导致急性事件2较小的破裂可能导致附壁血栓，部分或者暂时阻塞动脉，导致急性缺血，其后有助于动脉粥样血栓形成的进展2血小板产生几种炎性介质，在动脉粥样硬化的发展中可能起重要作用31.FergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,ChronosN,

HarringtonRA(Eds).AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:MartinDunitz;2000:

pp.15–35.2.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.3.LibbyP,SimonDI.Circulation2001;

103:1718–20.血小板聚集血栓小结动脉粥样硬化斑块的破裂或者侵蚀暴露出病变部抗血小板与血小板之间的聚集

血栓素A2抑制剂阿司匹林 ADP-受体拮抗剂氯吡格雷/抵克力得抗血小板与血管内皮的黏附 磷酸二酯酶抑制剂潘生丁/培达抗血栓制剂（一）抗血小板与血小板之间的聚集抗血栓制剂（一）Virchow三角管壁损伤

内皮损伤血流缓慢

动力学聚集

血小板阿司匹林氯吡格雷Virchow管壁损伤血流缓慢阿司匹林Virchow三角管壁损伤

内皮损伤血流缓慢

动力学聚集

血小板西洛他唑(培达)潘生丁Virchow管壁损伤血流缓慢西洛他唑(培达)抗血小板治疗的临床应用抗血小板治疗的临床应用抗血小板治疗对各类血管事件患者均有效1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*血管事件=心肌梗死、脑卒中或者血管性死亡类别 %比值下降急性心肌梗死 急性脑卒中 先前的心肌梗死 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作 其他高度危险冠状动脉疾病

(如不稳定性心绞痛、心衰) 22%±2

外周动脉疾病

(如间歇跛行)

栓塞高度危险(如房颤)

其他(如糖尿病)

所有试验 1.00.50.01.52.0对照更好抗血小板更好抗栓协作组荟萃研究(AntithromboticTrialists’Collaboration)抗血小板治疗对各类血管事件患者均有效1.Antithrom抗血小板药物有效减少非致死性卒中1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.类别

%相对危险度降低急性心肌梗死急性卒中

先前心肌梗死

先前卒中/TIA 25%±3 其他高危因素*

(p<0.0001)

所有研究

1.00.50.01.52.0ControlbetterAntiplateletbetter*Coronaryarterydisease,peripheralarterialdisease,highriskofembolismandotherhigh

riskconditions(includinghemodialysis,diabetesmellitus,carotiddisease) 抗栓协作组荟萃研究(AntithromboticTrialists’Collaboration)抗血小板药物有效减少非致死性卒中1.AntithromboASA指南：缺血性卒中的抗血小板治疗大部分卒中发病24小时内到48小时内，应给予阿司匹林；不推荐在溶栓治疗24小时内使用（<48h）；不应作为其它急性期治疗的替代用药，特别是静脉内rt-PA治疗急性缺血性卒中时ASA指南：缺血性卒中的抗血小板治疗大部分卒中发病24小时内氯吡格雷和阿司匹林均可作为治疗首发缺血性脑中风的一线药物病人对阿司匹林过敏和耐受时、或缺血事件复发，均可用氯吡格雷治疗。虽然氯吡格雷在高危人群中疗效优于阿司匹林，但在使用阿司匹林时同时增加氯吡格雷可能比停用阿司匹林改用氯吡格雷治疗更能有效地降低卒中的危险性。氯吡格雷和阿司匹林均可作为治疗首发缺血性脑中风的一线药物BenefitofClopidogrelOverAspirinIsAmplified

inPatientsWithaHistoryofIschemicEvents

Stroke2004;35:528-532

BenefitofClopidogrelOverAs潘生丁、西洛他唑作用于血小板和内皮细胞表面抗黏附对于动脉性血管病患者,无论潘生丁是否联合应用其他抗血小板药(主要是阿司匹林)，都没有证据表明双嘧达莫能降低血管性死亡的风险，不过可降低血管病发生的风险。西洛他唑在治疗老年血栓性疾病患者血小板聚集上的疗效优于阿司匹林，缓解疼痛和提高患肢血压优于氯吡格雷，且副作用小。潘生丁、西洛他唑作用于血小板和内皮细胞表面抗黏附CompositionoftheAggrenox®/Asasantin®retardcapsuleProvencombinationantiplatelettherapy3Threeprimarymechanismsofaction2preventsplateletaggregation anti-thromboticeffectsontheendotheliumanti-inflammatoryeffectsImprovedabsorptionthroughextended-releaseformforsubjectswithincreasedgastricpH1ASADipyridamoleextended-releasepelletsDipyridamoleHPcellulose

protectivefilm:

water-soluble

polymersRetardcoating

water-insoluble

polymersTartaricacid:IntermediatorDPCompositionoftheAggrenox®/AAggrenox®/Asasantin®

–modeofactionAggrenox®/Asasantin®–modeof不同病理类型的缺血性卒中的抗栓治疗大动脉源性:溶栓、抗血小板、抗凝及降纤等；腔隙性:抗血小板、神经保护、降纤。心源性: 1.给予足量的抗凝

2.TIA应尽早应用抗血小板和抗凝剂治疗，

3.对于缺血症状持续不缓解以及CT提示出血者，抗凝剂则禁用。不同病理类型的缺血性卒中的抗栓治疗大动脉源性:溶栓、抗血TheAmericanAcademyofNeurologyaffirmsthevalueofthisguideline2006

美国卒中学会指南中针对脑梗死/TIA二级预防指出:对于非心源性脑梗死/TIA的患者使用抗血小板药物比口服抗凝药更能减少卒中和心血管事件复发的发生率。TheAmericanAcademyofNeurolACTIVE

氯吡格雷合用阿司匹林

减少心房颤动患者的缺血性卒中

TheACTIVEcommittee

试验背景：在北美只有50%具有卒中危险因素的房颤患者使用华法令。影响华法令的使用的原因主要是出血倾向、饮食限制、需常规血检等因素上述患者通常只用阿司匹林防止卒中等缺血事件MAR312009NEnglJMed

ACTIVE

氯吡格雷合用阿司匹林

减少心房颤动患者的缺血性方案R7554例房颤患者一项卒中危险因素不适合华法令

3.6年N=3782主要终点:卒中心梗非中枢神经系统栓塞血管性死亡

阿司匹林N=3772氯吡格雷75mg+阿司匹林3.6年ACTIVE

氯吡格雷合用阿司匹林带给心房颤动患者的益处

方案R7554例房颤3.6年N=3782主要终点:卒中ACTIVE结果和讨论氯吡格雷合用阿司匹林

每年血管事件减少11%p=0.01

每年卒中事件减少28%p<0.001

每年心梗事件减少12%p=0.08

每年大出血事件增加57%p<0.001

颅外出血增加51%颅内出血增加87%

益处

风险结论：氯吡格雷合用阿司匹林能显著减少该患者群的缺血性卒中，但应评估75mg出血事件显著增加的危险ACTIVE结果和讨论氯吡格雷合用阿司匹林益处抗血小板聚集后的出血问题？抗血小板聚集后的出血问题？问题出在哪里？抗栓，抗凝，溶栓等药物越来越多；联合应用就会出血。

(氯吡格雷+低分子肝素）80岁以上老年人并没有做过大样本药物研究，其中部分淀粉样变没有被发现，用药后好发出血。瘦小体重和超重的应用剂量不该一致。（160KG：60KG？）问题出在哪里？抗栓，抗凝，溶栓等药物越来越多；联合应用就会出平衡缺血和出血的风险中国人出血风险高于欧美；预防缺血性卒中的同时，警惕发生脑出血；正确使用抗血小板聚集的药物；高龄、微出血慎用。平衡缺血和出血的风险中国人出血风险高于欧美；90岁以上高龄脑梗死临床研究张微微郭文华赵秀欣林琅黄勇华北京军区总医院神经内科10070090岁以上高龄脑梗死临床研究张微微概 述脑卒中对高龄人群的危害有多大？高龄脑卒中患者危险因素及临床特点与中老年患者有什么不同？是本研究探讨的问题。概 述脑卒中对高龄人群的危害有多大？目 的了解90岁以上脑梗死老人生存的因素寻找90岁高龄脑梗死患者的危险因素及其与临床转归之间的关系。

目 的了解90岁以上脑梗死老人生存的因素材料与方法

回顾性调查46例90岁以上脑梗死临床资料

我院自2000-2008年4901例脑梗死住院患者中90岁及以上者56例，占1.1％，年龄90～101岁。资料完整者46例，分析如下： 平均年龄91.8±2.2岁（90～99岁） 男性23例，平均年龄91.3±1.6

女性23例，平均年龄92.2±2.6材料与方法

回顾性调查46例90岁以上脑梗死临床资料我院危险因素比例

高血压

65.2％；

冠心病

63.1％； 高脂血症 19.6％； 糖尿病 17.4％； 房颤 13.0％； 吸烟 13.0％；饮酒 10.9％， 糖尿病+高血压 15.2％；吸烟+饮酒 6.5％。危险因素比例 高血压 65.2％；转归结果存活36例（78.26）；死亡10例（21.74），男性4例，女性6例。

转归结果存活36例（78.26）；死亡病例资料92504张如梅男90.0脑梗死肺结核124771罗文叔男90.0脑出血腔隙性脑梗死592254王万生男90.0脑梗死心功能不全596790刘宗远男96.6

脑梗死多脏衰542782王秀女91.3陈旧性脑梗、老年性痴呆546713王士琴女98.5

脑栓塞房颤多脏衰549070孔学文女93.4多发脑梗死、老年性精神病、心功能不全554779傅李氏女93.1脑梗死休克呼衰上出血601093张松年女93.5脑梗死消化道出血633003孙志平女95.0

脑梗死多脏衰死亡病例资料92504张如梅男90.0脑梗死肺结核1肺部感染与各因素的关系本组研究显示，脑卒中后肺部感染与血糖水平高有明显关系，与国外一些研究结果一致[4][5]。肺部感染与糖尿病相关（p＝0.020）；与高血压、房颤、喝酒、吸烟、心功能、CRP、冠心病不相关。肺部感染与各因素的关系本组研究显示，脑卒中后肺部感染与血糖水小 结1.高血压是高龄脑梗死的首要危险因素。2.脑出血及消化道出血30%，使用抗血小板药物的剂量需要减少！3.肺部感染与临床转归之间有相关性。4.糖尿病与肺部感染有显著相关。小 结1.高血压是高龄脑梗死的首要危险因素。结 论脑梗死患者合并高血压/冠心病可以生存到90岁以上；90岁以上脑梗死患者二级预防应用小剂量氯吡格雷25-50mg/日。肺部感染是90岁以上高龄脑梗死的主要死亡原因；血糖增高/糖尿病可以增加死亡的风险。结 论脑梗死患者合并高血压/冠心病可以生存到90岁以上；治疗建议90岁以上高龄脑梗死患者不能按照常规给予溶拴、抗凝、抗血小板、降压等。建议首要是维持生命体征的大致正常，关键是防治肺部感染，以及警惕营养障碍；相对控制血压160-180/60-80mmHg;相对控制血糖和血脂的指标；MRIGRET2*治疗建议90岁以上高龄脑梗死患者不能按照常规给予溶拴、抗凝、MRIshowingthepositionsofCAAbleedsinredCAABleedsaremainlyinOccipitalandTemporallobes–circulationderivedfromtheVertebral–BasilarsystemRosandJetalAnnNeurol200558459-462MRIshowingthepositionsofC抗血小板治疗发生出血转化123456PeriodofNo.CodeSexAgeDrugTreatmentOutcome136540559437692538MMMMMM695755534266aspirinaspirincilostazolaspirinaspirinaspirinPVSRecoveringRecoveringRecoveringRecoveringDeath871111117months抗血小板治疗发生出血转化1No.13623Mar200510Oct2004No.13623Mar200510Oct2004No.54022Dec.0404Aug2005No.54022Dec.0404Aug2005No.69210Oct20044Sept2005No.69210Oct20044Sept2005No.55908Oct.200412Sept2005No.55908Oct.200412Sept2005No.437MRIin20Oct.2004CTin27Nov.2005No.437MRIin20Oct.2004CTBloodPressureVariationinthe8patientswithCerebralHemorrhageBloodPressureVariationinth探讨：中国患者出血的附加危险因素低体重是患者抗栓出血的重要危险因素按欧美的体重标准，95%的中国人低于中位数体重（美国的50百分位体重近似于中国的95百分位体重）欧美的氯吡格雷日剂量75mg对国人是否过量？

探讨：中国患者出血的附加危险因素低体重是患者抗栓出血的重要危75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异Payne,D.A.etal.Stroke2007;38:2464-246975mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异P

氯吡格雷抑制人体血小板聚集及相应不良作用发生的情况

目前各个国家对氯吡格雷基础药效的评估主要皆观察其对血小板聚集的抑制作用欧美人种50mg和75mg氯吡格雷日剂量达稳态时没显著性差异中国人体50mg日剂量血小板聚集抑制率达46-53%，与欧美人种使用75mg相仿25mg日剂量在泰嘉Ⅰ期试验中也有良好的抑制率，达39%且与给药前有显著性差异

氯吡格雷抑制人体血小板聚集及相应不良作用发生的情况

目氯吡格雷日剂量大于50mg后东方人群不良事件即大量增加而血小板聚集抑制率却相似各种日剂量在东方人种患者群中的不良反应：日本厚生省分析日本氯吡格雷临床药理试验B及Ⅲ期A、B中1036例患者氯吡格雷剂量低日剂量中日剂量高日剂量≤25mg25mg-50mg50-75mg不良反应12．0%12．5%34．3%氯吡格雷日剂量大于50mg后东方人群不良事件即大量增加而血小日本已深入探讨氯吡格雷的剂量SafetyandEfficacyofClopidogrelforCerebralInfarctionTreatmentThisstudyiscurrentlyrecruitingpatients.

Japan:MinistryofHealth,LaborandWelfare

April2007MedlinePlus

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InterventionalStudyDesign:

Prevention,Randomized,Double-Blind,Dose

Comparison,Parallel

Assignment,Safety/Efficacy

StudyOfficialTitle:

EvaluationoftheSafetyandEfficacyofClopidogrelsulfate50mgandClopidogrelSulfate75mgfortheTreatmentofCerebralInfarctionPurposeTheprimaryobjectiveistocomparethesafetyandefficacyofclopidogrel50mgand75mgincerebralinfarction日本已深入探讨氯吡格雷的剂量SafetyandEffic比较50mg和75mg氯吡格雷治疗脑血管梗塞患者的疗效及安全性

日本厚生省多中心、随机、双盲对照试验日本全国118个中心1110例患者（558例入50mg组，552例入75mg组）患者20-74岁、体重＞50kg确诊脑血管梗塞试验治疗持续52周比较50mg和75mg氯吡格雷治疗脑血管梗塞患者的疗效及安全疗效心脑血管缺血性事件、血管性死亡和其它血管性事件安全性出血事件、其它不良事件（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜、肝功能受损）

疗效SUMMARY50mgVs75mg所有终点比较：40.2%vs42.9%有效性（缺血事件）：3.8%vs2.6%(p=0.4118）没统计学差异出血事件：14.0%vs16.5%(p=0.2274)

统计学分析有利于50mg,thehazardratioforthe50mggroupwas0.831(95%CI:0.615to1.124)其它不良事件：22.4%vs23.8%

(p=0.5834）统计学分析有利于50mg,thehazardratioforthe50mggroupwas0.935(95%CI:0.735to1.190)

SUMMARY50mgVs75mg此试验没联用阿司匹林，但两组有效性都较高。52周的缺血性终点只有2.6-3.8%,

50mg和75mg氯吡格雷的疗效无统计性差异出血事件及其它不良反应都很高,36.4-40.3%安全性无统计性差异但有利于50mg以临床药理及药物经济学原理评估，50mg优于75mg氯吡格雷此试验没联用阿司匹林，但两组有效性都较高。52周的缺血性终点日本氯吡格雷的使用剂量日本目前氯吡格雷的使用情况医生根据患者的病情、年龄、体重等情况选用50mg/d或75mg/d患者使用氯吡格雷时，要充分考虑给药剂量及合用阿司匹林的出血高危险性患者出血危险性高的时候，要考虑减量或中止给药日本氯吡格雷的使用剂量日本目前氯吡格雷的使用情况患者使用氯吡日本氯吡格雷的规格是25mg/片日本氯吡格雷的规格是25mg/片泰嘉（国产氯吡格雷）的简介泰嘉（国产氯吡格雷）的简介泰嘉氯吡格雷临床一线用药挽救更多的生命更安全减少缺血性卒中事件泰嘉氯吡格雷临床一线用药挽救更多的生命泰嘉与波立维的质量对比研究报告

泰嘉是我国拥有知识产权的氯吡格雷，为国家二类新药

90年代，信立泰投入巨大的研发力量，开始研发泰嘉

信立泰以生产最好的硫酸氢氯吡格雷片为质量方针

泰嘉的质量标准已经提高到美国药典（USP31）水平并采用了严于USP31的内控质量标准泰嘉与波立维的质量对比研究报告泰嘉是我国拥有知识产权的泰嘉与美国USP31标准的氯吡格雷对照检验项目美国USP31标准规定泰嘉检验结果[鉴别]紫外光谱一致一致

液相色谱一致一致[检查]含量均匀度规定(在USP31标准,波长约240纳米条件下，测试滤波溶液与标准溶液对照。）符合规定

溶出度限度应为标示量的80%符合规定（有关物质）有关物质A不得过1.5%符合规定

有关物质B不得过1.2%0.1%优越

其他单个杂质不得过2.5%符合规定

杂质总量不得过2.5%0.5%优越[含量测定]含与硫酸氢氯吡格雷以与氢氯吡格雷（C16H16C1NO2）计，应为标示量的90.0%～110.0%102.6%泰嘉与美国USP31标准的氯吡格雷对照检验项目美国USP31采用高效液相色谱法（HPLC）测定人血浆中氯吡格雷酸的含量20位健康男性受试者,按双交叉试验设计单剂量口服受试剂和对照剂后人体生物利用度和生物等效性受试片

泰嘉

对照片波立维

生物等效性试验Ⅰ国家临床试验基地天津药物研究院刘昌孝院士研究组采用高效液相色谱法（HPLC）测定人血浆中氯吡格雷酸的含量生20位受试者单次口服泰嘉和对照片（75mg/人）的平均血药浓度－时间曲线图(C-t)20位受试者单次口服泰嘉和对照片（75mg/人）

试验结果

Tpeak为1.03±0.11h1.01±0.00AUC

为11393.51±2080.01(ng*h/ml)11603.61±2734.80Cmax为3720.22±944.30(ng/ml)3357.77±807.71T1/2ke为8.37±3.667.91±3.95泰嘉的药代动力学参数均与对照剂无显著性差异(P>0.05)泰嘉的平均相对生物利用度Fr为101.8%，略好于对照剂泰嘉与对照剂具有生物等效性 试验结果泰嘉与对照剂具有生物等效性试验目的:确定适合中国患者长期使用的剂量50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效对比研究

ChineseNewDrugsJournal2000,Vol.9(10)泰嘉在中国临床50mg试验

——上海中山、瑞金、华山、长海、天津医科

大学附二医院等多中心双盲实验

试验目的:泰嘉在中国临床50mg试验

泰嘉在中国临床50mg试验

——上海中山医院等多中心双盲实验试验方案病例240例脑血管病患者方法氯吡格雷组50mg泰嘉/d

噻氯匹定组250mg噻氯匹定/d观察指标血小板聚集抑制率

(客观、准确）泰嘉在中国临床50mg试验

——上海中山医院等多中心双盲实240例脑血管确诊患者泰嘉50mgonceaday噻氯匹定250mgonceaday用药前服药后8天

泰嘉在中国临床50mg试验R服药后4周PatientRandomization泰嘉50mgonceaday噻氯匹定250mgonceadayMulticenterDoubleBlindTrial240例泰嘉50mg噻氯匹定250mg用药前服药后8天泰嘉在中国临床50mg试验结果

泰嘉组血小板聚集率时间病例血小板聚集率治前ADP0.5um11953.9±20.2治前ADP1.0um11976.7±13.08天ADP0.5um10925.6±15.38天ADP1.0um10941.7±18.24周ADP0.5um10224.7±16.64周ADP1.0um10342.5±20.68天和4周末之间聚集率差异无显著性意义,说明8天接近最大效应后,血小板聚集抑制达稳态，50mg是足够的剂量泰嘉在中国临床50mg试验结果

泰嘉组血小板聚集率时间病例血泰嘉50mg试验结论50mg的氯吡格雷与250mg的噻氯匹定抗血小板聚集的临床效果相同;血小板聚集抑制达稳态后，50mg/d的剂量可长期维持稳态

50mg的氯吡格雷*中国患者长期使用泰嘉50mg试验结论50mg的氯吡格雷与250mg的噻氯匹定泰嘉在缺血性脑血管病二级预防中的疗效观察

中山大学附属孙逸仙纪念医院神经内科目的：比较50mg/d泰嘉与75mg/d阿司匹林缺血性脑血管病二级预防的疗效110例缺血性脑卒中患者50mg/d泰嘉75mg/d阿司匹林随访1年,比较两组患者缺血性脑卒中复发率和药物不良反应发生率泰嘉在缺血性脑血管病二级预防中的疗效观察

中山大学附属孙逸仙SUMMARY

泰嘉疗效和安全性明显优于阿司匹林肠溶片

缺血性脑卒中复发率不良反应泰嘉1例2.2%P<0.055.45%P<0.05阿司匹林6例13.3%30.9%（复查头颅CT或MRI,与先前头颅CT或MRI比较病灶增加则判定缺血性脑卒中复发）氯吡格雷发生胃肠不适3例,发生颅内外出血0例阿司匹林组发生胃肠不适17例,发生颅内外出血3例SUMMARY

泰嘉疗效和安全性明显优于阿司匹林肠溶片缺血谢谢大家谢谢大家抗血小板聚集防治脑梗死的策略张微微北京军区总医院神经内科抗血小板聚集防治脑梗死的策略张微微心脑血管缺血性事件流行病学资料血栓形成抗血小板药物作用机制及抗血栓制剂抗血小板治疗的临床应用泰嘉（国产氯吡格雷）的简介心脑血管缺血性事件流行病学资料

脑血管病是国人第一死因心梗和缺血性中风是欧美首要致死原因

——占全部死亡人数的1/3

中国每年600万患者死于心脑血管病心脑血管缺血性事件流行病学资料脑血管病是国人第一死因心脑血管缺血性事件流行病学资料中国脑卒中的流行现状发病率:120～180/10万人口每年新发病例:>200万死亡率:80～130/10万人口每年死亡病例:>150万患病率:400～700/10万人口全国脑卒中患者:600～700万《中国脑血管病防治指南》94中国脑卒中的流行现状发病率:120～180/10万人动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因动脉硬化血栓病感染性疾卒中的长期危险因素

卒中病人的比例 TIA以后 中风以后30天 4%to8% 3%to10%1年 12%to13% 10%to14%5年 24%to29% 25to40%卒中的长期危险因素

卒中病人的比例 TIA以后 卒中的预后1SaccoRL.Neurology.1997;49(Suppl4):S39–S44.2ViitanenMetal.EurNeurol.1988;28:227–231.%患者比例死亡115–25再次中风15–14心梗271年5年40–8025–4019卒中的预后1SaccoRL.Neurology.199血栓形成抗血小板聚集课件99血栓形成“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的RudolfVirchow教授于1856年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。9血栓形成血小板没有细胞核，但存在细胞器，胞质的中央部分称颗粒区，有血小板颗粒、小管系、线粒体、核糖体、过氧化物酶体和溶酶体等。血小板外依附着一层蛋白质双分子层的脂膜.血小板没有细胞核，但存在细胞器，胞质的中央部分称颗粒区，有血血液在血管中迅速流动有时会损伤血管壁，血小板可从流动状态转而附在内皮细胞表面，两者之间的细胞膜消失，细胞质相互融合，从而使内皮细胞得到修复。

血液在血管中迅速流动有时会损伤血管壁，血小板可从流动状态转而血小板与动脉硬化血小板迅速向受损内皮处大量聚集,首先释放肾上腺素、5－羟色胺等具有收缩血管作用的物质，使受损血管不同程度地紧缩，帮助止血。一旦与粗燥的血管内膜表面接触，血小板膜上的钙泵将Ca2+泵入血小板内，激活ATP酶，最后引起血小板收缩，导致血小板内颗粒的释放。血小板与动脉硬化血小板迅速向受损内皮处大量聚集,首先释放肾上血小板是血栓病理的最重要罪犯因子

血小板活化、聚集在血栓形成过程中发挥极关键的作用血小板是血栓病理的最重要罪犯因子伸出多个伪足形成血小板之间聚合后，成为粘性变形血小板团。粘性变形血小板在创面大量堆积粘附形成血栓，堵住伤口并止血。此时止血任务完成。局部献身的血小板团就被埋葬在动脉粥样硬化斑块的最底层。新鲜的血小板每遇到粗燥内皮表面，就会无止境地被激活，堆积等。此时在制造斑块。伸出多个伪足形成血小板之间聚合后，成为粘性变形血小板团。粘性Adaptedfrom:KuwaharaMetal.ArteriosclerThrombVascBiol2002;22:329–34.结实但是可逆的粘附不可逆的粘附圆饼状未被激活血小板的扫描电镜照片活化的聚集血小板显示纤维蛋白丝Flowingdisc-shapedplateletRollingball-shapedplateletHemisphere-shapedplateletSpreadingplateletAdaptedfrom:KuwaharaMetal血小板在损伤的内皮处无止境地堆积，就需要无止境地抗击。就像“天天要洗脸，天天要扫地”一样。抗血小板聚集是预防血栓的有效治疗手段，氯吡格雷/阿司匹林的作用是大量临床资料证实有效的药物。血小板在损伤的内皮处无止境地堆积，就需要无止境地抗击。就像“Virchow三角管壁损伤

内皮损伤血流缓慢

动力学动脉粥样硬化血栓形成的三个重要因素聚集

血小板血液成分的改变血液动力学改变血管狭窄病变Virchow管壁损伤血流缓慢动脉粥样硬化血栓形成的三个血小板聚集的致聚剂

血栓素A2凝血酶胶原ADP血小板聚集的致聚剂血栓素A2凝血酶胶原ADP斑块破裂导致动脉粥样血栓形成Adaptedfrom:FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.巨噬细胞组织因子纤维蛋白聚集的血小板血流斑块破裂导致动脉粥样血栓形成Adaptedfrom:FaFibrinPlateletsRBCs白血栓FibrinPlateletsRBCs红血栓

高流速 低流速动脉血栓和静脉血栓FibrinPlateletsRBCs白血栓FibrinPl抗血小板药物作用机制及抗血栓制剂抗血小板药物作用机制及ThrombinSerotoninEpinephrineCollagenADPActivationTXA2ActivatedPlateletCOXDegranulation阿司匹林GpIIb/IIIa

fibrinogenreceptorToneighboringplatelet氯吡格雷PlateletagonistsADPATPserotonincalciummagnesiumAdhesiveproteinsthrombospondinfibrinogenp-selectinvWFCoagulationfactorsfactorVfactorXIPAI-1Inflammatoryfactorsplateletfactor4CD154(CD40ligand)PDGFIVGpIIb/IIIa抑制剂

抗血小板药物及作用机制ThrombinADPActivationTXA2Activ通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程

氯吡格雷阻断ADP受体

ADPADP纤维蛋白原结合位点氯吡格雷氯吡格雷纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程氯吡格抗血小板聚集课件血小板聚集血栓小结动脉粥样硬化斑块的破裂或者侵蚀暴露出病变部位的致栓性核心，导致血小板粘附、聚集及血栓形成1大的破裂一般导致大的血栓，大血栓完全闭塞血管，导致急性事件2较小的破裂可能导致附壁血栓，部分或者暂时阻塞动脉，导致急性缺血，其后有助于动脉粥样血栓形成的进展2血小板产生几种炎性介质，在动脉粥样硬化的发展中可能起重要作用31.FergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,ChronosN,

HarringtonRA(Eds).AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:MartinDunitz;2000:

pp.15–35.2.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.3.LibbyP,SimonDI.Circulation2001;

103:1718–20.血小板聚集血栓小结动脉粥样硬化斑块的破裂或者侵蚀暴露出病变部抗血小板与血小板之间的聚集

血栓素A2抑制剂阿司匹林 ADP-受体拮抗剂氯吡格雷/抵克力得抗血小板与血管内皮的黏附 磷酸二酯酶抑制剂潘生丁/培达抗血栓制剂（一）抗血小板与血小板之间的聚集抗血栓制剂（一）Virchow三角管壁损伤

内皮损伤血流缓慢

动力学聚集

血小板阿司匹林氯吡格雷Virchow管壁损伤血流缓慢阿司匹林Virchow三角管壁损伤

内皮损伤血流缓慢

动力学聚集

血小板西洛他唑(培达)潘生丁Virchow管壁损伤血流缓慢西洛他唑(培达)抗血小板治疗的临床应用抗血小板治疗的临床应用抗血小板治疗对各类血管事件患者均有效1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*血管事件=心肌梗死、脑卒中或者血管性死亡类别 %比值下降急性心肌梗死 急性脑卒中 先前的心肌梗死 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作 其他高度危险冠状动脉疾病

(如不稳定性心绞痛、心衰) 22%±2

外周动脉疾病

(如间歇跛行)

栓塞高度危险(如房颤)

其他(如糖尿病)

所有试验 1.00.50.01.52.0对照更好抗血小板更好抗栓协作组荟萃研究(AntithromboticTrialists’Collaboration)抗血小板治疗对各类血管事件患者均有效1.Antithrom抗血小板药物有效减少非致死性卒中1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.类别

%相对危险度降低急性心肌梗死急性卒中

先前心肌梗死

先前卒中/TIA 25%±3 其他高危因素*

(p<0.0001)

所有研究

1.00.50.01.52.0ControlbetterAntiplateletbetter*Coronaryarterydisease,peripheralarterialdisease,highriskofembolismandotherhigh

riskconditions(includinghemodialysis,diabetesmellitus,carotiddisease) 抗栓协作组荟萃研究(AntithromboticTrialists’Collaboration)抗血小板药物有效减少非致死性卒中1.AntithromboASA指南：缺血性卒中的抗血小板治疗大部分卒中发病24小时内到48小时内，应给予阿司匹林；不推荐在溶栓治疗24小时内使用（<48h）；不应作为其它急性期治疗的替代用药，特别是静脉内rt-PA治疗急性缺血性卒中时ASA指南：缺血性卒中的抗血小板治疗大部分卒中发病24小时内氯吡格雷和阿司匹林均可作为治疗首发缺血性脑中风的一线药物病人对阿司匹林过敏和耐受时、或缺血事件复发，均可用氯吡格雷治疗。虽然氯吡格雷在高危人群中疗效优于阿司匹林，但在使用阿司匹林时同时增加氯吡格雷可能比停用阿司匹林改用氯吡格雷治疗更能有效地降低卒中的危险性。氯吡格雷和阿司匹林均可作为治疗首发缺血性脑中风的一线药物BenefitofClopidogrelOverAspirinIsAmplified

inPatientsWithaHistoryofIschemicEvents

Stroke2004;35:528-532

BenefitofClopidogrelOverAs潘生丁、西洛他唑作用于血小板和内皮细胞表面抗黏附对于动脉性血管病患者,无论潘生丁是否联合应用其他抗血小板药(主要是阿司匹林)，都没有证据表明双嘧达莫能降低血管性死亡的风险，不过可降低血管病发生的风险。西洛他唑在治疗老年血栓性疾病患者血小板聚集上的疗效优于阿司匹林，缓解疼痛和提高患肢血压优于氯吡格雷，且副作用小。潘生丁、西洛他唑作用于血小板和内皮细胞表面抗黏附CompositionoftheAggrenox®/Asasantin®retardcapsuleProvencombinationantiplatelettherapy3Threeprimarymechanismsofaction2preventsplateletaggregation anti-thromboticeffectsontheendotheliumanti-inflammatoryeffectsImprovedabsorptionthroughextended-releaseformforsubjectswithincreasedgastricpH1ASADipyridamoleextended-releasepelletsDipyridamoleHPcellulose

protectivefilm:

water-soluble

polymersRetardcoating

water-insoluble

polymersTartaricacid:IntermediatorDPCompositionoftheAggrenox®/AAggrenox®/Asasantin®

–modeofactionAggrenox®/Asasantin®–modeof不同病理类型的缺血性卒中的抗栓治疗大动脉源性:溶栓、抗血小板、抗凝及降纤等；腔隙性:抗血小板、神经保护、降纤。心源性: 1.给予足量的抗凝

2.TIA应尽早应用抗血小板和抗凝剂治疗，

3.对于缺血症状持续不缓解以及CT提示出血者，抗凝剂则禁用。不同病理类型的缺血性卒中的抗栓治疗大动脉源性:溶栓、抗血TheAmericanAcademyofNeurologyaffirmsthevalueofthisguideline2006

美国卒中学会指南中针对脑梗死/TIA二级预防指出:对于非心源性脑梗死/TIA的患者使用抗血小板药物比口服抗凝药更能减少卒中和心血管事件复发的发生率。TheAmericanAcademyofNeurolACTIVE

氯吡格雷合用阿司匹林

减少心房颤动患者的缺血性卒中

TheACTIVEcommittee

试验背景：在北美只有50%具有卒中危险因素的房颤患者使用华法令。影响华法令的使用的原因主要是出血倾向、饮食限制、需常规血检等因素上述患者通常只用阿司匹林防止卒中等缺血事件MAR312009NEnglJMed

ACTIVE

氯吡格雷合用阿司匹林

减少心房颤动患者的缺血性方案R7554例房颤患者一项卒中危险因素不适合华法令

3.6年N=3782主要终点:卒中心梗非中枢神经系统栓塞血管性死亡

阿司匹林N=3772氯吡格雷75mg+阿司匹林3.6年ACTIVE

氯吡格雷合用阿司匹林带给心房颤动患者的益处

方案R7554例房颤3.6年N=3782主要终点:卒中ACTIVE结果和讨论氯吡格雷合用阿司匹林

每年血管事件减少11%p=0.01

每年卒中事件减少28%p<0.001

每年心梗事件减少12%p=0.08

每年大出血事件增加57%p<0.001

颅外出血增加51%颅内出血增加87%

益处

风险结论：氯吡格雷合用阿司匹林能显著减少该患者群的缺血性卒中，但应评估75mg出血事件显著增加的危险ACTIVE结果和讨论氯吡格雷合用阿司匹林益处抗血小板聚集后的出血问题？抗血小板聚集后的出血问题？问题出在哪里？抗栓，抗凝，溶栓等药物越来越多；联合应用就会出血。

(氯吡格雷+低分子肝素）80岁以上老年人并没有做过大样本药物研究，其中部分淀粉样变没有被发现，用药后好发出血。瘦小体重和超重的应用剂量不该一致。（160KG：60KG？）问题出在哪里？抗栓，抗凝，溶栓等药物越来越多；联合应用就会出平衡缺血和出血的风险中国人出血风险高于欧美；预防缺血性卒中的同时，警惕发生脑出血；正确使用抗血小板聚集的药物；高龄、微出血慎用。平衡缺血和出血的风险中国人出血风险高于欧美；90岁以上高龄脑梗死临床研究张微微郭文华赵秀欣林琅黄勇华北京军区总医院神经内科10070090岁以上高龄脑梗死临床研究张微微概 述脑卒中对高龄人群的危害有多大？高龄脑卒中患者危险因素及临床特点与中老年患者有什么不同？是本研究探讨的问题。概 述脑卒中对高龄人群的危害有多大？目 的了解90岁以上脑梗死老人生存的因素寻找90岁高龄脑梗死患者的危险因素及其与临床转归之间的关系。

目 的了解90岁以上脑梗死老人生存的因素材料与方法

回顾性调查46例90岁以上脑梗死临床资料

我院自2000-2008年4901例脑梗死住院患者中90岁及以上者56例，占1.1％，年龄90～101岁。资料完整者46例，分析如下： 平均年龄91.8±2.2岁（90～99岁） 男性23例，平均年龄91.3±1.6

女性23例，平均年龄92.2±2.6材料与方法

回顾性调查46例90岁以上脑梗死临床资料我院危险因素比例

高血压

65.2％；

冠心病

63.1％； 高脂血症 19.6％； 糖尿病 17.4％； 房颤 13.0％； 吸烟 13.0％；饮酒 10.9％， 糖尿病+高血压 15.2％；吸烟+饮酒 6.5％。危险因素比例 高血压 65.2％；转归结果存活36例（78.26）；死亡10例（21.74），男性4例，女性6例。

转归结果存活36例（78.26）；死亡病例资料92504张如梅男90.0脑梗死肺结核124771罗文叔男90.0脑出血腔隙性脑梗死592254王万生男90.0脑梗死心功能不全596790刘宗远男96.6

脑梗死多脏衰542782王秀女91.3陈旧性脑梗、老年性痴呆546713王士琴女98.5

脑栓塞房颤多脏衰549070孔学文女93.4多发脑梗死、老年性精神病、心功能不全554779傅李氏女93.1脑梗死休克呼衰上出血601093张松年女93.5脑梗死消化道出血633003孙志平女95.0

脑梗死多脏衰死亡病例资料92504张如梅男90.0脑梗死肺结核1肺部感染与各因素的关系本组研究显示，脑卒中后肺部感染与血糖水平高有明显关系，与国外一些研究结果一致[4][5]。肺部感染与糖尿病相关（p＝0.020）；与高血压、房颤、喝酒、吸烟、心功能、CRP、冠心病不相关。肺部感染与各因素的关系本组研究显示，脑卒中后肺部感染与血糖水小 结1.高血压是高龄脑梗死的首要危险因素。2.脑出血及消化道出血30%，使用抗血小板药物的剂量需要减少！3.肺部感染与临床转归之间有相关性。4.糖尿病与肺部感染有显著相关。小 结1.高血压是高龄脑梗死的首要危险因素。结 论脑梗死患者合并高血压/冠心病可以生存到90岁以上；90岁以上脑梗死患者二级预防应用小剂量氯吡格雷25-50mg/日。肺部感染是90岁以上高龄脑梗死的主要死亡原因；血糖增高/糖尿病可以增加死亡的风险。结 论脑梗死患者合并高血压/冠心病可以生存到90岁以上；治疗建议90岁以上高龄脑梗死患者不能按照常规给予溶拴、抗凝、抗血小板、降压等。建议首要是维持生命体征的大致正常，关键是防治肺部感染，以及警惕营养障碍；相对控制血压160-180/60-80mmHg;相对控制血糖和血脂的指标；MRIGRET2*治疗建议90岁以上高龄脑梗死患者不能按照常规给予溶拴、抗凝、MRIshowingthepositionsofCAAbleedsinredCAABleedsaremainlyinOccipitalandTemporallobes–circulationderivedfromtheVertebral–BasilarsystemRosandJetalAnnNeurol200558459-462MRIshowingthepositionsofC抗血小板治疗发生出血转化123456PeriodofNo.CodeSexAgeDrugTreatmentOutcome136540559437692538MMMMMM695755534266aspirinaspirincilostazolaspirinaspirinaspirinPVSRecoveringRecoveringRecoveringRecoveringDeath871111117months抗血小板治疗发生出血转化1No.13623Mar200510Oct2004No.13623Mar200510Oct2004No.54022Dec.0404Aug2005No.54022Dec.0404Aug2005No.69210Oct20044Sept2005No.69210Oct20044Sept2005No.55908Oct.200412Sept2005No.55908Oct.200412Sept2005No.437MRIin20Oct.2004CTin27Nov.2005No.437MRIin20Oct.2004CTBloodPressureVariationinthe8patientswithCerebralHemorrhageBloodPressureVariationinth探讨：中国患者出血的附加危险因素低体重是患者抗栓出血的重要危险因素按欧美的体重标准，95%的中国人低于中位数体重（美国的50百分位体重近似于中国的95百分位体重）欧美的氯吡格雷日剂量75