抗病毒治疗的重要性和必要性新版课件

抗病毒治疗的重要性和必要性抗病毒治疗的重要性和必要性1（优选）抗病毒治疗的重要性和必要性（优选）抗病毒治疗的重要性和必要性2抗病毒治疗的重要性和必要性抗病毒治疗的重要性和必要性3血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDNA水平,

log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低

组织学活动指数（HAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾024681012024681012–2–101234512345HAI评分的中位改善血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDN4随访13年HCC累计发生率1(N=3,653)随访11年肝硬化累计发生率

2(N=3,582)基线

HBVDNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,etal.JAMA2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,etal.Gastroenterology

2006;

130:

678-686.高病毒载量与肝硬化及HCC风险增加相关随访13年HCC累计发生率1(N=3,653)随访115慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

滿意的治疗终点：HBeAg血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)HBeAg(-)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)

EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-242慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点6通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBVDNA转阴ALT,AST复常HBeAg

转阴AntiHBe

出现HBsAg转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBVDNA转7Sebivo®(telbivudine)EUSPC.主要治疗目标:

持久的病毒抑制野生株HBV(ETVEC50=4nM)DienstagJL,etal.指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片,它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能(iog10拷贝/m1)两组患者病毒学突破率(%)的比较54)P=0.基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：001P<0.Mochidaet.■拉米夫定(lamivudine,LVD)NEnglJMed.MarcellinP,etal.恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，故应首选初治患者作为治疗对象。HBsAgHBeAg(+)7.2003;348:808-816.两组病人不良事件及不良反应发生人数及发生率小结首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。长期抑制HBV复制，才能达到满意的或/和理想的治疗终点。Sebivo®(telbivudine)EUSPC.小8国内、外已批准上市的抗HBV药物国内、外已批准上市的抗HBV药物9国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物

干扰素

■普通干扰素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■

阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■

恩替卡韦(entecavir,ETV)

■

替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替诺福韦(tenofovir,TDF)美国、欧盟已批准

■恩曲他滨(emtricitabine,FTC)美国已批准

■克拉夫定(clevudine)仅韩国批准国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物干扰素102008;6:1315-1341.HBVDNA检测不到Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.（优选）抗病毒治疗的重要性和必要性1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.NEnglJMed.2%47%NEnglJMed.Hepatolgy2008;V48;S2;S262恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验，Sebivo®(telbivudine)EUSPC.■恩替卡韦(entecavir,ETV)KeeffeEB,etal.恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。--出现病毒突破(viralbreakthrough)2008;6:1315-1341.YooBC,etal.恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展IFN被批准CHB治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2009国产恩替卡韦2008;6:1315-1341.慢性乙肝抗病毒治疗药物的发11α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快不良反应少而轻微可口服给药适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者疗效不够持久，停药后易复发HBeAg血清学转换率低,疗程相对不固定,须长期维持治疗长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化停药后可出现病情恶化干扰素有免疫调节和抗病毒作用HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显需要注射给药适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸12抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效13抗病毒药对HBeAg(+)慢性乙肝治疗1年的疗效HBeAg

血清转换HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。抗病毒药对HBeAg(+)慢性乙肝治疗1年的疗效HBeAg

14核苷(酸)类似物治疗1年HBVDNA较

基线下降平均水平*

*非头对头研究-7-6-5-4-3-2-10Log10DecreaseHBVDNAat1Year-3.5-4.8-5.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV[6]LdT[4]TDF[5]ADV[1]

10mg1.Hepsera[packageinsert].2.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.3.YooBC,etal.AASLD2005.Abstract186.4.Tyzeka[packageinsert].5.HeathcoteE,etal.AASLD2007.AbstractLB6.6.Baraclude[packageinsert].ADV[2]

30mgL-FMAU[3]LAM[4]核苷(酸)类似物治疗1年HBVDNA较

基线下降平均水平*15HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008抗病毒药对HBeAg(-)慢性乙肝治疗1年的疗效HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVE16NormalizationofALTandHistologicImprovementAfter1YearofTreatmentHBeAgPositiveOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT41-7548687769Histologicimprovement49-5653726574HBeAgNegativeOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT60-7972787477Histologicimprovement60-6664706772LaiCL,etal.NEnglJMed.1998;339:61-68.DienstagJL,etal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.

LauGK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.LaiCL,etal.NEnglJMed.2007;357:2576-2588.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.2008;359:2442-2455.*SignificantvariationinthebaselineHBVDNAandALTbetweentrials.NormalizationofALTandHisto17恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效18

恩替卡韦治疗慢性乙肝

48周时的病毒学疗效

恩替卡韦(n=354)拉米夫定(n=355)恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)恩替卡韦(n=141)拉米夫定(n=145)67HBVDNA检测不出(<300cps/mL)患者比例％369072191P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+CHB初治eAg-CHB拉米夫定失效eAg+CHBTTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。

恩替卡韦治疗慢性乙肝

48周时的病毒学疗效

恩替卡韦(n=19

恩替卡韦对初治慢性乙肝患者

治疗3年的病毒学疗效(日本研究)

日本047/053/060研究3年治疗队列S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262HBVDNA<400copies/mL

的患者比例0周24周48周96周144周0/6833/6643/6347/6040/460%50%68%78%87%

恩替卡韦对初治慢性乙肝患者

治疗3年的病毒学20ETV-053-060研究中有治疗基线、1年和3年有可评价活检结果的患者共19例Knodell坏死性炎症评分4-67-90-310-14日本ETV-047/053/060：Knodell评分在治疗基线、1年和3年的分布情况患者数目Knodell纤维化评分4310

恩替卡韦3年治疗初治慢性乙肝患者

肝組织学改变(日本研究)

S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262100%有组织学炎性坏死的改善

63%有纤维化的改善ETV-053-060研究中有治疗基线、1年和3年有可评价活21Baraclude[packageinsert].国产恩替卡韦(润众)的介绍病毒突破率(DNA水平较最低点上升≥1lg拷贝/mL）(iog10拷贝/m1)HBeAg阳性慢性乙肝组疗效分析α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较71)31(22.926.Hepsera[packageinsert].安全性好，无明显不良反应；HBeAgNegativeNEnglJMed.NEnglJMed.Hepatology.两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)的比较Baraclude®(entecavir)SPC.NormalizationofALT恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；素、核苷(酸)类抗HBV药物、α1胸腺肽等。Marcellinetal.Chen,etal.HBVDNA,IU/mLPCR检测HBVDNA的平均改变(log10copies/mL)29ETV0.5mg:33333333333333ADV10mg:3232323232治疗期(周)*主要疗效终点:P<0.0001

–4.42*–

6.23*–

5.08–7.28ETVN=33ADVN=32恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快速抑制HBVBaraclude[packageinsert].PCR22小结恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；恩替卡韦较阿德福韦酯具有更强，更快的抑制HBV疗效且无交叉耐药。对阿德福韦酯疗效欠佳或耐药者，可换用或联用恩替卡韦。小结恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；23恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药24

恩替卡韦在体外(细胞培养)的强效抗病毒作用野生株HBV(ETVEC50=4nM)拉米夫定耐药HBV(ETVEC50=29nM)LevineS,etal.AntimicrobAgentsChemother2002;46(8):2525SeiferM,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:3200-3208YamanakaG,etal.AntimicrobAgentsChemother.1999;43:190-1930.0010.010.11.0101001000ETVLVDADVLdTTFVEC50(M)恩替卡韦在体外(细胞培养)的强效抗病毒作用野生株H25USprescribinginformationforEpivir-HBV®,Hepsera®andBaraclude™

FungSK,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693

TenneyDJ,etal.

AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507恩替卡韦具有高耐药基因屏障204±

180236+/or181236+/or181恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者拉米夫定阿德福韦治疗拉米夫定耐药患者阿德福韦184or202or250204+

180野生株阿德福韦耐药株恩替卡韦耐药株拉米夫定耐药株204+180USprescribinginformationfor2610%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF

1.2%

1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%恩替卡韦耐药发生率极低0.5%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.10%20%30%40%50%60%70%80%90%10027恩替卡韦治疗慢性乙肝6年的耐药率用基因测序法检测以下患者：

--对HBVDNA持续阳性(≥300拷贝/m1）患者

--出现病毒突破(viralbreakthrough)--停药时HBVDNA阳性恩替卡韦治疗慢性乙肝6年累积基因型耐药率初治患者拉米夫定耐药患者治疗1年<1%6%治疗2年<1%15%治疗3年1.2%36%治疗4年1.2%47%治疗5年1.2%51%治疗6年1.2%57%拉米夫定耐药患者治疗6年后,出现基因型耐药和病毒突破者为50%

TenneyDJ,JHepatology2009,50:S10(abstract20)恩替卡韦治疗慢性乙肝6年的耐药率用基因测序法检测以下患者：28美国和欧洲肝病学会指南对HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推荐意见

AASLD2009[1]USAlgorithm2008[2]EASL2009[3]HBVDNA,IU/mL>20,000>20,000≥2,000ALT,xULN*>2>1>1Diseasestage/gradeModerate/severenecroinflammationand/orsignificantfibrosisFirst-linetherapyETV,TDFpegIFNETV,TDF,pegIFNETV,TDF,pegIFN1.LokA,etal.Hepatology.2009;50(30).2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-1341.3.EASLHBVGuidelines.JHepatology.2009;50:227-242.CriteriaforHBVDNA,ALTanddiseasestage/grademustallbemetIfnot,guidelinesrecommendmonitoringandconsiderationoftreatmentbasedonindividual’sage,healthstatus,andstageofinfection/disease美国和欧洲肝病学会指南对HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推29强效

以降低病毒载量至

不可测水平低耐药率

以维持病毒

的持续抑制强效低耐药抗病毒治疗是达到慢性乙肝治疗目标的重要策略JacobsonI.JHepatol2008;48:687–691.主要治疗目标:

持久的病毒抑制强效

以降低病毒载量至

不可测水平低耐药率

以维持病毒

的30小结恩替卡韦具有强效、快速抑制HBV作用,同时不易产生耐药，可持久抑制病毒；恩替卡韦具有高耐药基因屏障，耐药率低，对初治慢性乙肝患者，治疗6年的累积基因耐药率仅为1.6％，而对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，基因耐药率逐年升高，治疗6年可达57％，同时出现病毒突破为50％；恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，故应首选初治患者作为治疗对象。美肝会AASLD、欧肝会EASL在2009年制订的“慢性乙肝管理指南”推荐ETV、TDF和PegIFN为治疗慢性乙肝的第一线抗HBV药物。小结恩替卡韦具有强效、快速抑制HBV作用,同时不易产生耐药，31

恩替卡韦对慢性乙肝抗病毒治疗的优势强效、低耐药：可长期有效抑制HBV；安全性好，无明显不良反应；可长期口服使用方便；国产恩替卡韦上市后，价格将合理下降,减轻患者经济负担；改善病人的依从性。

32国产恩替卡韦(润众)的介绍国产恩替卡韦(润众)的介绍33拉米夫定耐药患者治疗6年后,出现基因型耐药和病毒突破者为50%安全性好，无明显不良反应；恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药54)P=0.(<300cps/mL)患者比例％NormalizationofALTHBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg血清学转换率较高2%47%log10HBVDNA中位数的降低NEnglJMed.AASLD2009[1]Hadziyannisetal.NEnglJMed.■阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)NEnglJMed.野生株HBV(ETVEC50=4nM)NEnglJMed.JHepatology.2009;50:227-242.NEnglJMed.抗病毒治疗的重要性和必要性分散片的概念指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片,它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能

拉米夫定耐药患者治疗6年后,出现基因型耐药和病毒突破者为534生物等效性的概念生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。生物等效性的概念生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，35马来酸恩替卡韦的临床研究马来酸恩替卡韦的临床研究3637随机、双盲、多中心、阳性药物对照HBeAg(+)慢性乙肝HBeAg(-)慢性乙肝A组（114例）（0.5mg，QD）B组（114例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组(0.5mg，QD）A组（30例）（0.5mg，QD）B组（30例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组（0.5mg，QD）基线24周48周揭盲96周马来酸恩替卡韦临床研究实验设计

5年37随机、双盲、多中心、阳性药物对照HBeAg(+)HBeA37入选标准与排除标准

1.诊断为慢性乙型肝炎（符合2005中国指南）年龄在18～65岁,性别不限。2.血清HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性（雅培）持续24周以上,HBVDNA＞105copies/ml（广州达安）。3.1.3×ULN≤血清ALT≤10×ULN。4.血清总胆红素（TBIL）

2.5×ULN。5.凝血酶原活动度（PTA）≥60％或凝血酶原时间比正常值延长≤3秒6.WBC≥3.5×109/L,PLT≥80×109/L，血清白蛋白≥35g/L。7.肌酐≤1.5×ULN。8．治疗前24周未规则（≤12周）用过干扰素、核苷(酸)类抗HBV药物、α1胸腺肽等。9.患者签署知情同意书，依从性好。1.合并其它病毒如HAVHCV、HDV、HEV、CMV、EBV等感染者。

2.有肝硬化或肝癌者。

3.在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验，

4．粒细胞绝对计数<1.5×109/L，血红蛋白<100g/L，血清甲胎蛋白>100μg/L；B超有占位性病变。

5.合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病者。

6.合并代谢性或自身免疫性疾病如全身系统性红斑性狼疮等。

7.孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。入选标准与排除标准1.诊断为慢性乙型肝炎（符合2005中国38观察指标主要疗效指标

治疗后血清HBVDNA较基线下降值次要疗效指标

血清HBVDNA转阴率(拷贝/ml) HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率血清ALT复常率。病毒突破率(DNA水平较最低点上升≥1lg拷贝/mL）安全性耐药性

其他观察指标主要疗效指标39

各研究中心入选病例情况编号中心入组病例数脱落病例数剔除病例数A组B组合计A组B组合计A组B组合计1北京大学第一医院1010200000002华山医院66120001123瑞金医院66121120004四川大学华西医院1817350000115重庆医科大学附属二院1920390001126第三军医大学西南医院2020401011017华中科技大学同济医院1010200000008浙大附一1717341010009南京医科大学第一附属医院21224300000010北京佑安医院121224000000

合计139140279314336

各研究中心入选病例情况编号中心入组病例数40HBeAg(+)7.患者签署知情同意书，依从性好。2008;6:1315-1341.Mochidaet.LevineS,etal.(<300cps/mL)患者比例％可长期口服使用方便；JHepatol2009;50:227-242.JHepatol2009;50:227-242.用基因测序法检测以下患者：MarcellinP,etal.两组患者治疗24周，各观测时间点HBVDNA

检测不出（<1000copies/ml）的比例治疗2年<1%15%NEnglJMed.■拉米夫定(lamivudine,LVD)两组患者治疗24周，各观测时间点

ALT恢复正常的比较NEnglJMed.NEnglJMed.基本特征A組B組P值MarcellinP,etal.病毒突破率(DNA水平较最低点上升≥1lg拷贝/mL）基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：两组基线人口统计学和疾病基本特征

基本特征A組B組P值

(n=137)(n=139)年龄(岁)32.29±9.61(18-62)32.29±10.39(18-63)P=0.9980男性-例数(％)101(73.72)105(75.54)P=0.7826HBeAg(+)-例数(％)110(80.29)108(77.69)P>0.05HBeAg(-)-例数(％)27(19.71)31(22.31)P>0.05HBVDNA水平

(iog10拷贝/m1)HBeAg(+)7.21±1.007.13±0.97P=0.5470

HBeAg(-)6.16±0.926.08±0.85P=0.7569ALT(IU?ml)147.61±89.97153.48±104.60P=0.6174两组基线人口统计学和疾病基本特征无统计学差异，具有可比性。

HBeAg(+)7.两组41HBeAg阳性慢性乙肝组疗效分析抗病毒治疗的重要性和必要性新版课件42两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)的比较两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)43两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)较基线下降值治疗4周治疗12周治疗24周

P值0.05两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)44

两组患者治疗24周，各观测时间点HBVDNA

检测不出（<1000copies/ml）的比例P值0.05两组患者治疗24周，各观测时间点HBVDNA

45两组患者治疗24周，各观测时间点HBeAg阴转的比较P值0.05两组患者治疗24周，各观测时间点HBeAg阴转的比较P值046两组患者治疗24周，各观测时间点

ALT恢复正常的比较P值0.05两组患者治疗24周，各观测时间点

ALT恢复正常的比较P值47HBeAg阴性慢性乙肝组疗效分析抗病毒治疗的重要性和必要性新版课件48两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)的比较P值0.05两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)的4924周，e-两组病人各次访视DNA(lg)下降值两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)较基线下降值

治疗4周P值0.05

治疗12周治疗24周24周，e-两组病人各次访视DNA(lg)下降值两组患者治疗50两组患者治疗24周，各观测时间点HBVDNA

检测不出（<1000copies/ml）的比例P值<0.05两组患者治疗24周，各观测时间点HBVDNA

51两组患者治疗24周，各观测时间点

ALT恢复正常的比较P值<0.05两组患者治疗24周，各观测时间点

ALT恢复正常的比较P值<52两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)较基线下降值log10HBVDNA中位数的降低NormalizationofALTNormalizationofALTAntimicrobAgentsChemother.2007;357:2576-2588.(iog10拷贝/m1)检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。2007;357:2576-2588.2005 Marcellinetal.α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较61(18-62)32.HBeAgNegativeJHepatology.EASLHBVGuidelines.NEnglJMed.NEnglJMed.Fisher确切概率P适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者NEnglJMed.年龄(岁)32.抗病毒治疗的重要性和必要性两组患者病毒学突破率(%)的比较时间分组观察例数突破例数突破率(%)PHBeAg（+）A组11000.00B组10800.00HBeAg(-)A组2700.00B组3100.00合计A组13700.00B组13900.00两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)53两组患者治疗24周，安全性的比较

两组病人不良事件及不良反应发生人数及发生率组别无有合计发生率（%）Fisher确切概率P不良事件A组1192013914.390.2782B组1261414010不良反应A组13361394.320.7694B组13551403.57严重不良事件A组13721391.440.2473B组14001400

说明2例严重不良事件的诊断，经过，与药物相关性及转归?两组患者治疗24周，安全性的比较

两组病人不良事件及不54S.2008;6:1315-1341.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.NEnglJMed.日本047/053/060研究3年治疗队列HBVDNA改变的相关性(r=0.--出现病毒突破(viralbreakthrough)首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。2008;6:1315-1341.检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。治疗2年<1%15%MarcellinP,etal.54)P=0.2006;354:1001-1010.NEnglJMed.60P=0.有免疫调节和抗病毒作用α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较LevineS,etal.2008;359:2442-2455.Baraclude[packageinsert].■阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)(iog10拷贝/m1)NEnglJMed.Hepsera[packageinsert].54)P=0.Chen,etal.NEnglJMed.5×109/L，血红蛋白<100g/L，血清甲胎蛋白>100μg/L；马来酸恩替卡韦的临床研究Moderate/severenecroinflammation85P=0.病毒突破率(DNA水平较最低点上升≥1lg拷贝/mL）南京医科大学第一附属医院HBeAg(-)慢性乙肝组织学活动指数（HAI）HBVDNA,IU/mL适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者■普通干扰素（conventionalinterferon-）PCR检测HBVDNA的平均改变两组患者治疗24周，各观测时间点

ALT恢复正常的比较NEnglJMed.96;P<3x10-6)2008;6:1315-1341.AntimicrobAgentsChemother.HAI评分的中位改善NEnglJMed.HBVDNA,IU/mL治疗2年<1%15%MarcellinP,etal.■普通干扰素（conventionalinterferon-）IloejeU,etal.治疗2年<1%15%JacobsonI.两组患者治疗24周，安全性的比较美国和欧洲肝病学会指南对HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推荐意见两组患者治疗24周，各观测时间点

HBVDNA水平(lg)的比较KeeffeEB,etal.两组患者治疗24周，安全性的比较DienstagJL,etal.(<300cps/mL)患者比例％HBeAg血清学转换率低,疗程相对不固定,须长期维持治疗Chen,etal.Chen,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.NEnglJMed.表4.1.2

两组病人不良反应发生症状症状组别无有合计发生率（%）白细胞下降A组13631392.16B组13731402.14PLT降低A组13811390.72B组13911400.71Hb下降A组13901390B组13911400.71腹泻A组13811390.72B组14001400恶心A组13811390.72B组14001400大便稀A组13901390B组13911400.71月经延期A组13901390B组13911400.71S.(iog10拷贝/m1)AntimicrobAgen55抗病毒治疗的重要性和必要性抗病毒治疗的重要性和必要性56（优选）抗病毒治疗的重要性和必要性（优选）抗病毒治疗的重要性和必要性57抗病毒治疗的重要性和必要性抗病毒治疗的重要性和必要性58血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDNA水平,

log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低

组织学活动指数（HAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾024681012024681012–2–101234512345HAI评分的中位改善血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDN59随访13年HCC累计发生率1(N=3,653)随访11年肝硬化累计发生率

2(N=3,582)基线

HBVDNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,etal.JAMA2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,etal.Gastroenterology

2006;

130:

678-686.高病毒载量与肝硬化及HCC风险增加相关随访13年HCC累计发生率1(N=3,653)随访1160慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

滿意的治疗终点：HBeAg血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)HBeAg(-)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)

EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-242慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点61通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBVDNA转阴ALT,AST复常HBeAg

转阴AntiHBe

出现HBsAg转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBVDNA转62Sebivo®(telbivudine)EUSPC.主要治疗目标:

持久的病毒抑制野生株HBV(ETVEC50=4nM)DienstagJL,etal.指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片,它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能(iog10拷贝/m1)两组患者病毒学突破率(%)的比较54)P=0.基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：001P<0.Mochidaet.■拉米夫定(lamivudine,LVD)NEnglJMed.MarcellinP,etal.恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，故应首选初治患者作为治疗对象。HBsAgHBeAg(+)7.2003;348:808-816.两组病人不良事件及不良反应发生人数及发生率小结首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。长期抑制HBV复制，才能达到满意的或/和理想的治疗终点。Sebivo®(telbivudine)EUSPC.小63国内、外已批准上市的抗HBV药物国内、外已批准上市的抗HBV药物64国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物

干扰素

■普通干扰素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■

阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■

恩替卡韦(entecavir,ETV)

■

替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替诺福韦(tenofovir,TDF)美国、欧盟已批准

■恩曲他滨(emtricitabine,FTC)美国已批准

■克拉夫定(clevudine)仅韩国批准国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物干扰素652008;6:1315-1341.HBVDNA检测不到Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.（优选）抗病毒治疗的重要性和必要性1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.NEnglJMed.2%47%NEnglJMed.Hepatolgy2008;V48;S2;S262恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验，Sebivo®(telbivudine)EUSPC.■恩替卡韦(entecavir,ETV)KeeffeEB,etal.恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。--出现病毒突破(viralbreakthrough)2008;6:1315-1341.YooBC,etal.恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展IFN被批准CHB治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2009国产恩替卡韦2008;6:1315-1341.慢性乙肝抗病毒治疗药物的发66α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快不良反应少而轻微可口服给药适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者疗效不够持久，停药后易复发HBeAg血清学转换率低,疗程相对不固定,须长期维持治疗长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化停药后可出现病情恶化干扰素有免疫调节和抗病毒作用HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显需要注射给药适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸67抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效68抗病毒药对HBeAg(+)慢性乙肝治疗1年的疗效HBeAg

血清转换HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。抗病毒药对HBeAg(+)慢性乙肝治疗1年的疗效HBeAg

69核苷(酸)类似物治疗1年HBVDNA较

基线下降平均水平*

*非头对头研究-7-6-5-4-3-2-10Log10DecreaseHBVDNAat1Year-3.5-4.8-5.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV[6]LdT[4]TDF[5]ADV[1]

10mg1.Hepsera[packageinsert].2.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.3.YooBC,etal.AASLD2005.Abstract186.4.Tyzeka[packageinsert].5.HeathcoteE,etal.AASLD2007.AbstractLB6.6.Baraclude[packageinsert].ADV[2]

30mgL-FMAU[3]LAM[4]核苷(酸)类似物治疗1年HBVDNA较

基线下降平均水平*70HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008抗病毒药对HBeAg(-)慢性乙肝治疗1年的疗效HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVE71NormalizationofALTandHistologicImprovementAfter1YearofTreatmentHBeAgPositiveOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT41-7548687769Histologicimprovement49-5653726574HBeAgNegativeOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT60-7972787477Histologicimprovement60-6664706772LaiCL,etal.NEnglJMed.1998;339:61-68.DienstagJL,etal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.

LauGK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.LaiCL,etal.NEnglJMed.2007;357:2576-2588.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.2008;359:2442-2455.*SignificantvariationinthebaselineHBVDNAandALTbetweentrials.NormalizationofALTandHisto72恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效73

恩替卡韦治疗慢性乙肝

48周时的病毒学疗效

恩替卡韦(n=354)拉米夫定(n=355)恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)恩替卡韦(n=141)拉米夫定(n=145)67HBVDNA检测不出(<300cps/mL)患者比例％369072191P<