拟胆碱药与抗胆碱药课件

第六章拟胆碱药与抗胆碱药第六章拟胆碱药与抗胆碱药1药效机理传出神经植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统交感神经副交感神经药效机理传植物神经系统运动神经系统交感神经副交感神经2乙酰胆碱的合成和代谢AChEReceptorE乙酰胆碱的合成和代谢AChEReceptorE3受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、4第一节拟胆碱药（CholinergicAgents）胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂完全拟胆碱药M胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂Arecoline第一节拟胆碱药（CholinergicAgents）胆5乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低BethanecholChloride乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和6氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）＞R（-）氯贝胆碱

（BethanecholChloride）2.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺氯7硝酸毛果云香碱性质：

1．两个手性碳原子，3S－cis2．酯键：水解和差向异构，失活3.N1：12.57；N3：7.15用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization硝酸毛果云香碱性质：

用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳8M受体亚型的选择性激动剂ArecolineM受体亚型的选择性激动剂Arecoline9乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂10水解反应酶的复活可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂水解反应酶的复活可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂11++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰胆碱酯酶复活剂++PralidoximeiodidePralidoxim12

溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量

用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等

2.副作用可用阿托品对抗NeostigmineBromide

溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰13氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。14石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑15多萘培齐乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症多萘培齐乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症16第二节抗胆碱药第二节抗胆碱药171、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，

丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3、N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周：第二节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵1、M胆碱受体阻断剂：第二节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆18硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1％氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。123456*硫酸阿托品123456*19氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：脂溶性极性中枢作用强于阿托品氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2环氧基：脂溶20特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可氢溴酸山莨菪碱6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。特点：山莨宕醇（不对称）氢溴酸山莨菪碱6-羟基：用途：感染性21丁溴东莨菪碱（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2、显莨菪酸的特征反应3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。4、口服不吸收，肌注或静注给药。丁溴东莨菪碱（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-22溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。

1.酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季23M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1．24均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等如果环252．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为O264．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。275．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向M1受体拮抗剂5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度28中枢性肌肉松弛药 氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。 阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。中枢性肌肉松弛药 氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病29

氯化琥珀胆碱二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物，又名司可林

1．双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。 -----注射剂应注意冷藏或制成粉针 -----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。

2．杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯

用途： 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。 常用于气管内插管手术的全身麻醉41232`2

氯化琥珀胆碱二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚30阿曲库铵苯磺酸盐对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。

阿曲库铵苯磺酸盐对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构31具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1′-[3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物泮库溴铵具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。1，1′-[3a，17b-双32谢谢！谢谢！33第六章拟胆碱药与抗胆碱药第六章拟胆碱药与抗胆碱药34药效机理传出神经植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统交感神经副交感神经药效机理传植物神经系统运动神经系统交感神经副交感神经35乙酰胆碱的合成和代谢AChEReceptorE乙酰胆碱的合成和代谢AChEReceptorE36受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、37第一节拟胆碱药（CholinergicAgents）胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂完全拟胆碱药M胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂Arecoline第一节拟胆碱药（CholinergicAgents）胆38乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低BethanecholChloride乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基亚乙基桥季胺盐：与内在活性和39氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）＞R（-）氯贝胆碱

（BethanecholChloride）2.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺氯40硝酸毛果云香碱性质：

1．两个手性碳原子，3S－cis2．酯键：水解和差向异构，失活3.N1：12.57；N3：7.15用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization硝酸毛果云香碱性质：

用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳41M受体亚型的选择性激动剂ArecolineM受体亚型的选择性激动剂Arecoline42乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂43水解反应酶的复活可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂水解反应酶的复活可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂44++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰胆碱酯酶复活剂++PralidoximeiodidePralidoxim45

溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量

用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等

2.副作用可用阿托品对抗NeostigmineBromide

溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰46氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。47石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。石杉碱甲 可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑48多萘培齐乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症多萘培齐乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症49第二节抗胆碱药第二节抗胆碱药501、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，

丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3、N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周：第二节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵1、M胆碱受体阻断剂：第二节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆51硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1％氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。123456*硫酸阿托品123456*52氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：脂溶性极性中枢作用强于阿托品氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，合成品654-2环氧基：脂溶53特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可氢溴酸山莨菪碱6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。特点：山莨宕醇（不对称）氢溴酸山莨菪碱6-羟基：用途：感染性54丁溴东莨菪碱（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2、显莨菪酸的特征反应3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。4、口服不吸收，肌注或静注给药。丁溴东莨菪碱（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-55溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。

1.酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季56M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1．57均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等如果环582．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为O594．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔