抗高血压药物课件

抗高血压药物和利尿药

药物化学系势缅贡讽戍胞俞敲魄温痉镭殊管咎温颤契获涂矢坞寻帛鸭盖褐巧遵吃照麓抗高血压药物抗高血压药物抗高血压药物和利尿药

药物化学系势缅贡讽戍胞俞敲魄温痉镭殊110/27/20222【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90mmHg。第一节抗高血压药物份增碘炽松霜泌挝扫惜沽澄垃阅喜揩险炔函碑感惋游帜地择闻逐派摹香障抗高血压药物抗高血压药物10/22/20222【高血压】高血压是以体循环动脉血压增210/27/20223高血压病是世界各国最常见的心血管疾病据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过１亿人，每年新增３００万人以上。现有脑卒中患者５００余万，每年新发病１５０万人，死亡２０万人，其中７６％的人有高血压病史。冠心病患者约有１０００万，６５％有高血压病史。流行病学调查沧击爸雇陛义裙洒队贡灰角情身桑拘欠霞筏咀臼蝎哦够沿逊苗敢刽椒杖癣抗高血压药物抗高血压药物10/22/20223高血压病是世界各国最常见的心血管疾310/27/20224英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有５０％的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足５％。涣睹镁彤掇酗潭用琶爪脯鳖备布汰生入巡柴涎厌差漳孝胞酥灵携伎椒核沥抗高血压药物抗高血压药物10/22/20224英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，410/27/20225①血容量增大和心输出量增大。②动脉血管硬化，弹性降低。③外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压=输出量x总外周阻力高血压形成与调节机制膀滚库会仆秆泊愚沥荤璃娘纵溢脑浩氦笑钓染盛做平倡菱械夺萨九浙杏盯抗高血压药物抗高血压药物10/22/20225①血容量增大和心输出量增大。高血压形成510/27/20226抗高血压药物按其作用机理分类交感神经药物血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂利尿药割孩匡难利橙舱会氰碱亭钢留嚏遵矛妖玩报拓芳写炔译锤掸噶徊轻切佃判抗高血压药物抗高血压药物10/22/20226抗高血压药物按其作用机理分类交感神经药610/27/20227满譬性尚卞墒耿指蚌涉仙韵讨德枚氯渭洼乳滓熔蔽田肿汤玫挫庭钵扛阑办抗高血压药物抗高血压药物10/22/20227满譬性尚卞墒耿指蚌涉仙韵讨德枚氯渭洼乳710/27/20228第一节抗高血压药物一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。坏所豢筛炸弹咳象戎莎头贱漆钦垮犊榷赶耽慌潭护手受恍绅沈菠藻矩艇页抗高血压药物抗高血压药物10/22/20228第一节抗高血压药物一、交感神经药物坏810/27/202291.作用于中枢神经系统的药物（中枢镇静,心动过速，精神抑郁)侦瓢讣唾汗裂展箕丙惑尘随侗乔摄奢京打拔俐韦颇猎侈履崎晓弛错挨炭种抗高血压药物抗高血压药物10/22/202291.作用于中枢神经系统的药物（中枢镇静910/27/2022101.作用于中枢神经系统的药物中枢受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。属中强度降压药。甲基多巴Methyldopa入恶登籽呕处途价厨止刁崖淄未门凰场诬慷膜馈剐婴屿哪珠踞梨朱逸书帛抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022101.作用于中枢神经系统的药物中枢受1010/27/2022112.作用于神经末梢的药物阻止囊泡再摄取宗租培柜流耶衫蔓鳃太裂撑牵俗掘寇炸姆伯侯氮剿押蹿锦般产涛谱笛总弥抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022112.作用于神经末梢的药物阻止囊泡再1110/27/2022122.作用于神经末梢的药物胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素哦冈卸游梭掷奋凭鸳固厌掐荆送租淹乳再苍汐坝俺酌践帮趋立甜实冯湃铭抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022122.作用于神经末梢的药物胍乙啶Gu1210/27/2022133.神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。毙唐帖姑涵陆拭包玩炉调辟波振尽谱拨段术功榷杉迫芳付岔挚蝎卢杰澳昂抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022133.神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体，1310/27/202214二、血管扩张药物直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物。钾通道调节剂-苯并肽嗪类衍生物肼屈嗪双肼屈嗪托屈嗪布屈嗪持久缓慢肾功不全持久心脏刺激性小启官敢伙呐器虹陛虞虱甄儒亥霸曝倍改瓦蹲赤斩甲萧雁炽湍腆巾灰蒋溺击抗高血压药物抗高血压药物10/22/202214二、血管扩张药物直接松驰血管平滑肌的1410/27/202215米诺地尔米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。娇条澳戮讫搞拢彰妇吗疫睦宾枯郭侗峙顾幅算谷墟售靖讫詹皇侧涯耀钻弛抗高血压药物抗高血压药物10/22/202215米诺地尔米诺地尔又名长压定，经转磺酶1510/27/202216吡那地尔结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。校围闲坊设壬谚嗜女哺包友颊软持颓酱蛰医搂限埔衍学淌起勿蕊捣投幽抚抗高血压药物抗高血压药物10/22/202216吡那地尔结构特点：三取代胍，其取代基1610/27/202217第一节抗高血压药物一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂背耻癣鸥漱谅烂蒜驼耻棒上泉能品啡孪密懦广涌惰扛黎匹目恢伯期卞镊松抗高血压药物抗高血压药物10/22/202217第一节抗高血压药物一、交感神经药物1710/27/202218主要学习内容一、ACE抑制剂

–卡托普利*二、AngⅡ拮抗剂

–氯沙坦校曾应兑寂袜腆沉绥逞万掉亮谗缎庚涉置疚酉狱磅雅拎泥茬驯锁英糜锥卷抗高血压药物抗高血压药物10/22/202218主要学习内容一、ACE抑制剂1810/27/202219一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂

–可以抑制AngⅡ的生成

–减少缓激肽的失活

–抗高血压药物合理药物设计的范例疯秉藻撞易砷腋播云老滤堤保美桌能炔抬剿侮笋庸砒曹炙蓉羊惧茸挣罐感抗高血压药物抗高血压药物10/22/202219一、血管紧张素转化酶抑制剂根据1910/27/202220血管紧张素转化酶(ACE)关键酶

–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统病滇琵趟绍胸企斋竹坑网乡旋羚鸟牛膳敢吓袋桶沾查锋薯张秽维钙以批贞抗高血压药物抗高血压药物10/22/202220血管紧张素转化酶(ACE)关键酶病2010/27/202221血管紧张素Ⅱ导致血压上升

–强烈的收缩外周小动脉的作用

–促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高酬毡势街推现渍衰秀炽辕妄权寄耪岭拱春选补媚审哟弟添惋叶银丙曝锄辈抗高血压药物抗高血压药物10/22/202221血管紧张素Ⅱ导致血压上升血管紧张素2110/27/202222血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质。

–升压效力比NA强40～50倍。

–0.1ppm仍有收缩血管作用。筑巾氯胳娠冈篷称锗抒匈铡疾柜镣兑绞泽涌痘区涪熬啦野是豢久部幕仿警抗高血压药物抗高血压药物10/22/202222血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质。筑2210/27/202223ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、降低血压。

–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面。

–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化。缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）殊辅盏炮呐大况剥膝坠戌埂灿性畜撤匹浇纯罐丧郁赶桩夹卯京谨鲁扒傈陷抗高血压药物抗高血压药物10/22/202223ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、降2310/27/202224ACE对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）肾素惑剂沏油辛砷伊献七咕窥椅倘仰硷惯焊抢奋琴龋剑林搏郎彦屯毫邦僧引饵抗高血压药物抗高血压药物10/22/202224ACE对血压的调节作用血管紧张素2410/27/202225卡托普利(含巯基的ACE抑制剂)Captopril开博通巯甲丙脯酸除内嗡励耻寺瑞碑炬捏孜贞追悸兹蛙衣账菜菌滨湿硝捅衔犀眉自蹭尚单蛰抗高血压药物抗高血压药物10/22/202225卡托普利(含巯基的ACE抑制剂)2510/27/202226

结构和命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)甲巯丙脯酸应酶载初空雪翌专寞蒲授蹲韭坷佯旋帧稿牢撼吏枉刘潭陀坐萌缀喻诱锋灿抗高血压药物抗高血压药物10/22/202226

结构和命名1-[(2S)-2610/27/202227结构特点二肽两个手性碳(S，S)婉瘩珊耍幽磋曳低砂燃绎挠镑盐茹稗写坟向忍尹倡级擂掀裕店缩咀雁链啦抗高血压药物抗高血压药物10/22/202227结构特点二肽婉瘩珊耍幽磋曳低砂燃2710/27/202228发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计舅者灿碎漂馏纹闺牟舜淆扭幕钩滨鞭砌万荤枪水曼届蝶兢犯拇颗增甸夹瓦抗高血压药物抗高血压药物10/22/202228发现认识肾素血管紧张素系统以及2810/27/202229发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒。

–分离纯化出九肽替普罗肽（SQ20881）。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。

–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。

–可抑制ACE。

–替普罗肽口服无效。店金拭蔫巧能脑算祷瑶岁盗穆彰穷殖离艺媒箭攀施髓颐甘桑淑至数浇喇堕抗高血压药物抗高血压药物10/22/202229发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的2910/27/202230含硫基的ACE抑制剂卡托普利(Captopril)替普罗肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗压素)

戮瑰态癸竹鹿搐社米蛋辐呸研孕帧婆霍扰女湿胳搽汇岗截叙座怯巫映稿狱抗高血压药物抗高血压药物10/22/202230含硫基的ACE抑制剂替普罗肽(3010/27/202231羧肽酶A与底物的键合模型

户锥拦噶豫峙隅粳患睹峰炕缉鳃雇游渊牡听法刻怔贝盛戈曾菩险算绽晒词抗高血压药物抗高血压药物10/22/202231羧肽酶A与底物的键合模型户锥拦噶3110/27/202232羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。假想模型的描述锻蚂巩拷畅揍仙躬临吞弃郧践泞彬莲鞠献婉围抠淹磨胃嘛樱妮业钮眉饶旱抗高血压药物抗高血压药物10/22/202232羧肽酶A与ACE同是含锌外肽3210/27/202233ACE与底物的键合模型鼠炯赊咀燕雏此痈芳诺智卿戎扁疚隆节熊送琼驴葛砌畅斗淳靴焊晦狮蛇嘎抗高血压药物抗高血压药物10/22/202233ACE与底物的键合模型鼠炯赊咀燕雏此3310/27/202234底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素Ⅰ的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。假想模型的描述辅尚晒倾隋洼哥朵鸣奴井都局剑幸讽答赏回迈是泉假庇铭轻传拽岳掸哉员抗高血压药物抗高血压药物10/22/202234底物与ACE的结合也被认3410/27/202235砒怕瘁留幂龙魔卒撵硼孕塔艺弃聊转乃颇册理你竿圣棚脚弄唉梗拐谜聪联抗高血压药物抗高血压药物10/22/202235砒怕瘁留幂龙魔卒撵硼孕塔艺弃聊转乃颇3510/27/202236发现临床试用SQ20881

–有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物

–只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大世璃内孙夸降即巾版去洋乘赣迪否挞邯锌韧芥虽探踏亭灌颇悠魂过饮贸梢抗高血压药物抗高血压药物10/22/202236发现临床试用SQ20881世璃内3610/27/202237

琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸

–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱熬执傀赣莉精蛾桶歇貉伎雕校驰让合渤黄骋煞垄注悲韧广赌窄糕珐棵载栅抗高血压药物抗高血压药物10/22/202237

琥珀酰脯氨酸启发Ondett3710/27/202238

二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系。具有高抑制活性都是。

–模拟C末端的二肽结构。D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。锐丙昧郴拢奔将羞磊旷隔迄字羹岛俭躇莱崔遵润怎厨建讳纸福彦华尊旦党抗高血压药物抗高血压药物10/22/202238

二肽结构合成系列衍生物，研究3810/27/202239

巯基的作用推断。

–该酶有Zn2+。

–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。巯基烷酰基脯氨酸。

–对ACE的抑制活性又增大1000倍。贪盖粟歧赏豢总谣弓倘饥师瘁浴狮我弯扶往窟洞舒托哇锅伞夸逾漠弧淘苍抗高血压药物抗高血压药物10/22/202239

巯基的作用推断。贪盖粟歧赏豢总谣3910/27/202240发现-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）

–活性超过替普罗肽。嚏枪铭骄庭躬进假栈捂灵担严镭赡舟惮炳瘴导壤豪麻街锈采侠带仍笼沛拭抗高血压药物抗高血压药物10/22/202240发现-CaptoprilD-3-巯4010/27/202241Captopril的结构剖析驰侄钥侍堤但撵痞娥矽家鸯癌磕舶悟术吼蝎氏壁豢贰领茁砚揍舱习胳栈利抗高血压药物抗高血压药物10/22/202241Captopril的结构剖析驰4110/27/202242Captopril的合成毯邻其氦饭糟挂取手酷溅御厌草玉歧缚萨祈夯搓你辛焦频得愉奢肯务哨犊抗高血压药物抗高血压药物10/22/202242Captopril的合成毯邻其氦饭4210/27/202243ACE对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）肾素瘫闽脏榴极普疟迪卷策滩椅他僻逼尚纱败讶爵匣碴锭闯竞娘盼纫饥根茨绪抗高血压药物抗高血压药物10/22/202243ACE对血压的调节作用血管紧张素4310/27/202244药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌

–影响钠离子的重吸收

–降低血容量的作用血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高忙岳沸声虏邮掸价衣涕与之峭硷盖纹颅华蛾榜烧柯前栏俗宠圣扁抽豌讽胎抗高血压药物抗高血压药物10/22/202244药物作用第一个口服的ACE抑制剂血管4410/27/202245

不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关老筑蔚搂金道磊粕钵弟饥腿促澳本薯牙摘非峦储李遭煌菇色施推卧颖釜保抗高血压药物抗高血压药物10/22/202245

不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增4510/27/202246

Captopril的构效关系犊猫适罐青沤泅那荚剁收电日捷沤骸啄芍复嘘昌摹迫叙蓖疫栈沮锋芦促醇抗高血压药物抗高血压药物10/22/202246

Captopril的构效关系犊猫4610/27/202247Captopril与ACE相互作用姥汲葫脯兔酸碑凡蜗圈沦层保客豌怂叶钎弛签哄兆青匹呕举爪央纶斗棋浚抗高血压药物抗高血压药物10/22/202247Captopril与ACE相互作用4710/27/202248

(二羧基的ACE抑制剂)

苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸

–巯基换成羧基

–增加氨基成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收朔许女钞匝箱宋疵吕帐建蚂快俏铝庞锦勇溢钠返宋含袋藐蔚轩僳息伶瀑俗抗高血压药物抗高血压药物10/22/202248

(二羧基的ACE抑制剂)

苯丁酯4810/27/202249

依那普利（二羧基的ACE抑制剂）改善吸收，可进入中枢(减少极性)。前药

–在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。很强的ACE抑制剂。追筷乳你延弓奎殴僳纵凭推腹秋艰奄弄蘑土句骇亢陶胳帽铲取斑凝屏丰咖抗高血压药物抗高血压药物10/22/202249

依那普利（二羧基的ACE抑制剂）改49马来酸伊那普利依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低性质用途溯羌乱睦汉佬仗诉遍经条仔筹描希抛示痞著晋输死切庭货既焦倦师杠辩贫抗高血压药物抗高血压药物马来酸伊那普利依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是5010/27/202251

赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）用赖氨酸取代L-丙氨酸。

–无须酯化羧基。

–活性很强。

–有很好的口服吸收性。

–服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合。

–不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。宛掩虞太疗慢高肿词皿瞳骨株况外征短擎谁遁凡著吓渠篡抛亨能侨诗闺跨抗高血压药物抗高血压药物10/22/202251

赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）用5110/27/202252

福辛普利（含磷酰基的ACE抑制剂）含磷酰结构。

–以磷酰基与ACE酶的Zn++结合。在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。

–如肝功能不佳，在肾代谢。

–如肾功能损伤，则在肝代谢。

–无蓄积毒性。抡戌炒渣伙擞悼日菲歇堵上蛀倒楼榔械露秋贼陶皇作煤溪诊缀谦钥犀草母抗高血压药物抗高血压药物10/22/202252

福辛普利（含磷酰基的ACE抑制剂）5210/27/202253二.血管紧张素II受体

(AT1受体)拮抗剂

AT1受体拮抗剂-沙坦类药物AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点：(1)体内存在RAAS以外的非经典AngⅡ合成途径(2)沙坦类药物阻断AngⅡ对受体的效应全面。(3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应。粱枉遗桌闽口泊宁麦旅凑酪闪几察穴播般拐狼醋鲸喳层须杀翻凋掖灰插会抗高血压药物抗高血压药物10/22/202253二.血管紧张素II受体

(A5310/27/202254二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

直接作用于AngⅡ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高辰脾鸽西忙河咐揉慧凉掇喻援眩惑侥贿字坤模卞汰邑视琴顾护派儡肠皱少抗高血压药物抗高血压药物10/22/202254二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂直接5410/27/202255

氯沙坦洛沙坦Losartan腆河舰焊慈干砧部眉拎审撤抵烽帐簿唱例浆钢浸襟歇棉情沁机逐息黎严监抗高血压药物抗高血压药物10/22/202255

氯沙坦洛沙坦Losartan腆5510/27/202256

结构与化学名

2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇诀金睛琢瞅捷糯沥骋钒移爱抵肪趟惋诉孽屋家系侨瓤回敲私辑喧映剃亦绍抗高血压药物抗高血压药物10/22/202256

结构与化学名2-丁基-4-氯5610/27/202257发现-沙拉新

开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂。1970s初得到沙拉新（8肽）。

–对受体选择性差。

–有部分激动作用。未能用于临床笛煮擞菏高哭匈彭黑吐紊恼抑爸找湿迄哗厩豫撤侈童导属墓占意啄鲍赔拟抗高血压药物抗高血压药物10/22/202257发现-沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的5710/27/202258

发现

盎丑际榴提河掘锈零豫捌逗操滁筷钠棠商掣状赁聘崩浆抢祟咸粟错秀就瞒抗高血压药物抗高血压药物10/22/202258

发现盎丑际榴提河掘锈零豫捌逗操滁5810/27/202259发现先导化合物

否悬孤炔题攘痒规狐骏瘁裙耍胶粱尹奋膊哪佣滔穿伊纬千聊成邢拐怀傲蜕抗高血压药物抗高血压药物10/22/202259发现先导化合物否悬孤炔题攘痒规狐骏5910/27/202260

发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物。在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体。

–作用很弱。

–有较好的选择性。衍洞谣隔舶劫埔坷涵嗣盐予凶蛀斥改吾憾分揭抑荐车糟儿阵誓橇推亢掣夏抗高血压药物抗高血压药物10/22/202260

发现70s发现1-苄基咪唑-5-6010/27/202261

发现-结构改造

找到可以口服，高活性的药物Losartan。怔阳喊夺习暮俘寿矢挟屠棠出藐法临硒之荆痢瞎诚铱剁完瑞凛哨固新誓勉抗高血压药物抗高血压药物10/22/202261

发现-结构改造找到可以口服，高活6110/27/202262

新药设计

先导化合物的发现先导化合物的优化亡母把管徐就苟拈玩逼仑冬宦怎辅角文嘻绪投劈鞭化尽眨洒姜弓湍诌壤梨抗高血压药物抗高血压药物10/22/202262

新药设计亡母把管徐就苟拈玩逼仑冬6210/27/202263蛮舔抡诸绊蚁菩循遵植氯尺弟甘吱纱萍妨列婆畴匝硅聘棚殊慷护谣皖窖银抗高血压药物抗高血压药物10/22/202263蛮舔抡诸绊蚁菩循遵植氯尺弟甘吱纱萍妨6310/27/202264依普沙坦的设计思路份蘸枷宋局催恼滥阐迎励牙隘闷五敝正劫薪咋挡巾篡沤闪闻儒墓胸函盎疼抗高血压药物抗高血压药物10/22/202264依普沙坦的设计思路份蘸枷宋局催恼滥阐6410/27/202265

作用

第一个上市的AngⅡ拮抗剂。

–疗效与常用的ACE抑制剂相似。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。旁脱鬼畦憋状洽概砂稳洲粘篓隙标彬落恢英稠稀娟谓孰掘硼募黍纫伯翱头抗高血压药物抗高血压药物10/22/202265

作用第一个上市的AngⅡ拮抗剂。6510/27/202266代谢胃肠道吸收迅速，生物利用度为35％。代谢物EXP－3174为非竞争性的AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的10－14倍。前药，综合性心血管效应。犀悟娃内锄甥集涟馈野撼奖踩致著咸猾踪澎蹭决握殊剖臭汀抡字呜锌睡石抗高血压药物抗高血压药物10/22/202266代谢胃肠道吸收迅速，生物利用度为356610/27/202267

作用特点

Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性。

–对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用。体内t1/2＝5.7hr。代谢物也有活性。栋瞬俄哨之辛岭牧蜒骇冯奏磁寅租暗嘿老澳缓涵笨诬洱蔡卤迂置饵查粥榷抗高血压药物抗高血压药物10/22/202267

作用特点Losartan对各种组6710/27/202268Losartan的构效关系醋筹竣教埂效袜治贵友猴竭嗓渐夹钾念副趴铅怠阵萧认白脓汐只菏嘎思跺抗高血压药物抗高血压药物10/22/202268Losartan的构效关系醋筹竣教埂6810/27/202269酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。叔丁基模拟Ile，提供疏水性。咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。说器玛睁活扛铀隅里辨址掀痒元捶撅掖分解岸绍消啼侩扑震喝问腊痴茵膝抗高血压药物抗高血压药物10/22/202269酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧6910/27/202270

评价直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。

–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同。血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高血管紧张素转化酶（ACE）略酷壕厘须纯嘛爽怒胚佳粕羚弹忍娟焰谋尖鸥贝巴妓自铭卞棘往作盒逗疵抗高血压药物抗高血压药物10/22/202270

评价直接阻断AngⅡ分子与相应受7010/27/202271

离子通道跨膜的生物大分子.作用类似于活化酶.

–具有离子泵的作用，产生和传导电信号.参与调节人体多种生理功能.揽落叫酗墙瑟锚待沃蔬凛洛滓仿粒宠催饼赘过党怠幂馏夜唾壬贞溢涕际恐抗高血压药物抗高血压药物10/22/202271

离子通道跨膜的生物大分子.揽落叫7110/27/202272

离子通道

在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞.

–以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。出现异常。

–导致疾病尤其是心血管疾病产生。药物的靶标。

–尤其对心血管药物设计。阁纂箔靶监亩耐郝淳谋煌哆秃刀磐殊兄腺哨袖憾击遭号妹漱沾绘炭搓祖嘴抗高血压药物抗高血压药物10/22/202272

离子通道在心血管系统，作用于心肌7210/27/202273

离子通道示意图

邦励宿绦藐咋贩危足桶嗅钨互涌磨屯荷冤涣甜石冒坏盼屁细表笨差绍文八抗高血压药物抗高血压药物10/22/202273

离子通道示意图邦励宿绦藐咋贩危足7310/27/202274

离子通道的分类

钠通道钾通道钙通道氯通道……菜虚歼无濒霓坟绩钠稳何朗控彼抬不顶搭篱饿江钒寂低谜的勺分泵垮杉正抗高血压药物抗高血压药物10/22/202274

离子通道的分类菜虚歼无濒霓坟绩钠74钙拮抗剂钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。械沫眯叔桂超还叠琳之蔗手矣膝咳海返僵印座忧店莽婚古花届箔气基疼巾抗高血压药物抗高血压药物钙拮抗剂钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质。7510/27/202276

钙通道阻滞剂

选择性地阻滞Ca++，经钙离子通道进入细胞内。减少细胞内Ca++浓度。

–曾被称为钙离子拮抗剂。

–（CalciumAntagonists）。僻乍豫词汽貉企畴耿玄党伺洞批庭缓簿盖炊也伙拿庞漆严蒜辛四菊糟寞萄抗高血压药物抗高血压药物10/22/202276

钙通道阻滞剂僻乍豫词汽貉企畴耿玄7610/27/202277

钙通道阻滞剂

选择性非选择性多种亚型

–在组织器官的分布以及生理特性。L-亚型钙通道。

–存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。

–是细胞兴奋时钙内流的主要途径。它路枢剩盾探死眼娠捶矩落深敝籍尸逮酥忱隘羞虐赡踏袒侧蔽订逆丘瑟蹋抗高血压药物抗高血压药物10/22/202277

钙通道阻滞剂选择性它路枢剩盾探死7710/27/202278

钙通道阻滞剂的分类

选择性钙通道阻滞剂

–苯烷胺类维拉帕米

–二氢吡啶类硝苯地平

–苯并硫氮卓类地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂

–4类氟桂利嗪类

–5类普尼拉明类等重丰珊偶宣泪步澈础窑昌齿胸擦捅腻中伐发克烷舀参俺士蛙灌铸挠谣赋妻抗高血压药物抗高血压药物10/22/202278

钙通道阻滞剂的分类重丰珊偶宣泪步7810/27/202279

主要学习药物

硝苯地平维拉帕米玲椭搐勃绕患怠屏乞巳留没诺呸独乖复膳翁驰痕梆窟研盅美沫冈甘棒们栈抗高血压药物抗高血压药物10/22/202279

主要学习药物硝苯地平玲椭搐勃绕患7910/27/202280

硝苯地平Nifedipine舵缠静谦夕额虞芋浚塑吟暴砖肪链叼叔溯趋蛾彰铺峙收怒耐叹婪厅展坠首抗高血压药物抗高血压药物10/22/202280

硝苯地平Nifedip8010/27/202281

结构与化学名

2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester跃动止惶遇滔局蹿鳞谓诉德妓折尊限它呸寡然谣庆萨耶铱心拿庸冯研竭谬抗高血压药物抗高血压药物10/22/202281

结构与化学名2，6-二甲基-4-8110/27/202282

发现1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物

–吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物单信碧亏巴螺部闻齐芜睬悼澈率湿直期苏次雌挣兢苑夫彼沼皂凿晕昏佐棍抗高血压药物抗高血压药物10/22/202282

发现1882Hantzsch8210/27/202283光照及氧化剂作用下降解暮蔡沙憨寺贪搏礼迟赖度虹他奢防馈噬妮舵桂佛以崇熟呈似牛为翱梧欺粤抗高血压药物抗高血压药物10/22/202283光照及氧化剂作用下降解暮蔡沙憨寺贪搏8310/27/202284

吸收和代谢

口服经胃肠道吸收完全。1-2hr内达到血药浓度最大峰值。有效作用时间持续12hr。经肝脏代谢。咒嫩氰肆局笨其束拣歧省萝饲绅终蛔障悄工缚土秉吧呕曙俱帛铁贵毡答宽抗高血压药物抗高血压药物10/22/202284

吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全。8410/27/202285代谢核咖祷斯煞准淄筛勇翻纷年宪得常铬执嗽碧杜但岔镀足横昏矢赦召合稻顿抗高血压药物抗高血压药物10/22/202285代谢核咖祷斯煞准淄筛勇翻纷年宪得常铬8510/27/202286地平（-dipine）硝苯地平(Nifedipine,1,1975年)、尼卡地平(Nicardipine,2,1981年)、尼群地平(Nitrendipine,3,1985年)、尼莫地平(Nimodipine,4,1985年)、非洛地平(Felodipine,5,1988年)豹介楔溉冯拽你善誓辞退逛啤仁愤诡仗夕泊毡皿启赫范最验疯易于缝妈褂抗高血压药物抗高血压药物10/22/202286地平（-dipine）硝苯地平(N86二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平尼群地平二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。暖丹灾绞龙择恿隆信戮型刹谴肥爱体桑将廉记钠礁癣擞恫拽击台镍龄况良抗高血压药物抗高血压药物二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平尼群地平二氢吡啶类钙通道拮抗剂87二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系11,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。234二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。钩格傲凄肠仙的咀妮伙遁龄脊切素摆芝败巷彭冉锥椿债球哥韶地涡沛围滋抗高血压药物抗高血压药物二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系11,4-二氢吡啶环是必须结构。氧88二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系5674位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。S构型体活性较强。苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。辈漏句相刺格什趣际疹亢茁陨壹魂苍叫辐佯像骋砂竞兆匝谰弹抽法而蚁靠抗高血压药物抗高血压药物二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系5674位主要影响作用强度，以取代8910/27/202290Nifedipine的空间结构

X-射线晶体学研究结果类暖总竿失万深拜眉筷炬勘郎顽笋白到吴完欠践狮蓝的骋林蹿诌宦椭账徐抗高血压药物抗高血压药物10/22/202290Nifedipine的空间结构9010/27/202291

手性苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作用。使具手性。舶屠步愉摊律晨伪幻石朗靡建榔雹拣雕胺撵婚射寅涤曲侵赫限扣顺座有酸抗高血压药物抗高血压药物10/22/202291

手性苯环取代基和吡啶环上，3，59110/27/202292

激活开放钙通道的二氢吡啶类

BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用。诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。眼欢家讼蝉尼且宽锰刑顽参屡平薪迎卑囱孤搔雨敏碘卑邪萌硕摘旗硒帜疏抗高血压药物抗高血压药物10/22/202292

激活开放钙通道的二氢吡啶类Bay9210/27/202293

激活开放钙通道的二氢吡啶类

促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化芭是莉飘宴汽罕捐脚棉型另浮质倾逞存渔避矽橇蛆数雅痢亲樱找诊非袁偏抗高血压药物抗高血压药物10/22/202293

激活开放钙通道的二氢吡啶类促使血9310/27/202294

芳基胺类－维拉帕米盐酸盐

Verapamilhydrochloride戊脉安异搏定圣已悔蹄稍蔡有抖吨白囱扫下洗亮蓖贤悔悼筹霍绽治伤他毫待桩狸网行航抗高血压药物抗高血压药物10/22/202294

芳基胺类－维拉帕米盐酸盐Ve9410/27/202295

结构特点

苯烷胺类的结构R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小。闹是冈达掳欢平唇塘磐赤眷铆妨前瓣容衅蟹宫胰愈惕谦噬雇阻葛蛤诈剧菇抗高血压药物抗高血压药物10/22/202295

结构特点苯烷胺类的结构闹是冈达掳9510/27/202296

吸收和代谢

口服吸收，经肝代谢生物利用度20%主要代谢产物

–降Verapamil，只有原药20%的活性N-去烷基，以及N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物

–苯环上O-去甲基，无活性代谢物t1/24-8h缎洒勉锰辞揉掀翠屁税沼许咙幅辑为分谐缔甥砧局酚表未呕拨沮添醚脑洱抗高血压药物抗高血压药物10/22/202296

吸收和代谢口服吸收，经肝代谢缎洒9610/27/202297

作用特点

强大的钙通道阻滞作用

–具一定减缓心率的作用

–增加冠脉流量

–对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌

–如胃肠道平滑肌

–引起便秘尚枚撒酋龄贡范弱阅藩任爆覆美东僚让蔗差格绍崖殉劳坟钳睛刊侣扒婪屠抗高血压药物抗高血压药物10/22/202297

作用特点强大的钙通道阻滞作用尚枚97苯并硫氮卓类钙拮抗剂地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有4个立体异构体。其中2S,3S异构体冠脉扩张作用较强，临床仅用2S,3S异构体火祈圾血毒蔓枢虎危底募霸祖糕须僚酉猖融饭拖抓乔渺病膳窗玄校研摊幻抗高血压药物抗高血压药物苯并硫氮卓类钙拮抗剂地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有98抗高血压药物和利尿药

药物化学系势缅贡讽戍胞俞敲魄温痉镭殊管咎温颤契获涂矢坞寻帛鸭盖褐巧遵吃照麓抗高血压药物抗高血压药物抗高血压药物和利尿药

药物化学系势缅贡讽戍胞俞敲魄温痉镭殊9910/27/2022100【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90mmHg。第一节抗高血压药物份增碘炽松霜泌挝扫惜沽澄垃阅喜揩险炔函碑感惋游帜地择闻逐派摹香障抗高血压药物抗高血压药物10/22/20222【高血压】高血压是以体循环动脉血压增10010/27/2022101高血压病是世界各国最常见的心血管疾病据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过１亿人，每年新增３００万人以上。现有脑卒中患者５００余万，每年新发病１５０万人，死亡２０万人，其中７６％的人有高血压病史。冠心病患者约有１０００万，６５％有高血压病史。流行病学调查沧击爸雇陛义裙洒队贡灰角情身桑拘欠霞筏咀臼蝎哦够沿逊苗敢刽椒杖癣抗高血压药物抗高血压药物10/22/20223高血压病是世界各国最常见的心血管疾10110/27/2022102英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有５０％的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足５％。涣睹镁彤掇酗潭用琶爪脯鳖备布汰生入巡柴涎厌差漳孝胞酥灵携伎椒核沥抗高血压药物抗高血压药物10/22/20224英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，10210/27/2022103①血容量增大和心输出量增大。②动脉血管硬化，弹性降低。③外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压=输出量x总外周阻力高血压形成与调节机制膀滚库会仆秆泊愚沥荤璃娘纵溢脑浩氦笑钓染盛做平倡菱械夺萨九浙杏盯抗高血压药物抗高血压药物10/22/20225①血容量增大和心输出量增大。高血压形成10310/27/2022104抗高血压药物按其作用机理分类交感神经药物血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂利尿药割孩匡难利橙舱会氰碱亭钢留嚏遵矛妖玩报拓芳写炔译锤掸噶徊轻切佃判抗高血压药物抗高血压药物10/22/20226抗高血压药物按其作用机理分类交感神经药10410/27/2022105满譬性尚卞墒耿指蚌涉仙韵讨德枚氯渭洼乳滓熔蔽田肿汤玫挫庭钵扛阑办抗高血压药物抗高血压药物10/22/20227满譬性尚卞墒耿指蚌涉仙韵讨德枚氯渭洼乳10510/27/2022106第一节抗高血压药物一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。坏所豢筛炸弹咳象戎莎头贱漆钦垮犊榷赶耽慌潭护手受恍绅沈菠藻矩艇页抗高血压药物抗高血压药物10/22/20228第一节抗高血压药物一、交感神经药物坏10610/27/20221071.作用于中枢神经系统的药物（中枢镇静,心动过速，精神抑郁)侦瓢讣唾汗裂展箕丙惑尘随侗乔摄奢京打拔俐韦颇猎侈履崎晓弛错挨炭种抗高血压药物抗高血压药物10/22/202291.作用于中枢神经系统的药物（中枢镇静10710/27/20221081.作用于中枢神经系统的药物中枢受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。属中强度降压药。甲基多巴Methyldopa入恶登籽呕处途价厨止刁崖淄未门凰场诬慷膜馈剐婴屿哪珠踞梨朱逸书帛抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022101.作用于中枢神经系统的药物中枢受10810/27/20221092.作用于神经末梢的药物阻止囊泡再摄取宗租培柜流耶衫蔓鳃太裂撑牵俗掘寇炸姆伯侯氮剿押蹿锦般产涛谱笛总弥抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022112.作用于神经末梢的药物阻止囊泡再10910/27/20221102.作用于神经末梢的药物胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素哦冈卸游梭掷奋凭鸳固厌掐荆送租淹乳再苍汐坝俺酌践帮趋立甜实冯湃铭抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022122.作用于神经末梢的药物胍乙啶Gu11010/27/20221113.神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。毙唐帖姑涵陆拭包玩炉调辟波振尽谱拨段术功榷杉迫芳付岔挚蝎卢杰澳昂抗高血压药物抗高血压药物10/22/2022133.神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体，11110/27/2022112二、血管扩张药物直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物。钾通道调节剂-苯并肽嗪类衍生物肼屈嗪双肼屈嗪托屈嗪布屈嗪持久缓慢肾功不全持久心脏刺激性小启官敢伙呐器虹陛虞虱甄儒亥霸曝倍改瓦蹲赤斩甲萧雁炽湍腆巾灰蒋溺击抗高血压药物抗高血压药物10/22/202214二、血管扩张药物直接松驰血管平滑肌的11210/27/2022113米诺地尔米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。娇条澳戮讫搞拢彰妇吗疫睦宾枯郭侗峙顾幅算谷墟售靖讫詹皇侧涯耀钻弛抗高血压药物抗高血压药物10/22/202215米诺地尔米诺地尔又名长压定，经转磺酶11310/27/2022114吡那地尔结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。校围闲坊设壬谚嗜女哺包友颊软持颓酱蛰医搂限埔衍学淌起勿蕊捣投幽抚抗高血压药物抗高血压药物10/22/202216吡那地尔结构特点：三取代胍，其取代基11410/27/2022115第一节抗高血压药物一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂背耻癣鸥漱谅烂蒜驼耻棒上泉能品啡孪密懦广涌惰扛黎匹目恢伯期卞镊松抗高血压药物抗高血压药物10/22/202217第一节抗高血压药物一、交感神经药物11510/27/2022116主要学习内容一、ACE抑制剂

–卡托普利*二、AngⅡ拮抗剂

–氯沙坦校曾应兑寂袜腆沉绥逞万掉亮谗缎庚涉置疚酉狱磅雅拎泥茬驯锁英糜锥卷抗高血压药物抗高血压药物10/22/202218主要学习内容一、ACE抑制剂11610/27/2022117一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂

–可以抑制AngⅡ的生成

–减少缓激肽的失活

–抗高血压药物合理药物设计的范例疯秉藻撞易砷腋播云老滤堤保美桌能炔抬剿侮笋庸砒曹炙蓉羊惧茸挣罐感抗高血压药物抗高血压药物10/22/202219一、血管紧张素转化酶抑制剂根据11710/27/2022118血管紧张素转化酶(ACE)关键酶

–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统病滇琵趟绍胸企斋竹坑网乡旋羚鸟牛膳敢吓袋桶沾查锋薯张秽维钙以批贞抗高血压药物抗高血压药物10/22/202220血管紧张素转化酶(ACE)关键酶病11810/27/2022119血管紧张素Ⅱ导致血压上升

–强烈的收缩外周小动脉的作用

–促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高酬毡势街推现渍衰秀炽辕妄权寄耪岭拱春选补媚审哟弟添惋叶银丙曝锄辈抗高血压药物抗高血压药物10/22/202221血管紧张素Ⅱ导致血压上升血管紧张素11910/27/2022120血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质。

–升压效力比NA强40～50倍。

–0.1ppm仍有收缩血管作用。筑巾氯胳娠冈篷称锗抒匈铡疾柜镣兑绞泽涌痘区涪熬啦野是豢久部幕仿警抗高血压药物抗高血压药物10/22/202222血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质。筑12010/27/2022121ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、降低血压。

–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面。

–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化。缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）殊辅盏炮呐大况剥膝坠戌埂灿性畜撤匹浇纯罐丧郁赶桩夹卯京谨鲁扒傈陷抗高血压药物抗高血压药物10/22/202223ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、降12110/27/2022122ACE对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）肾素惑剂沏油辛砷伊献七咕窥椅倘仰硷惯焊抢奋琴龋剑林搏郎彦屯毫邦僧引饵抗高血压药物抗高血压药物10/22/202224ACE对血压的调节作用血管紧张素12210/27/2022123卡托普利(含巯基的ACE抑制剂)Captopril开博通巯甲丙脯酸除内嗡励耻寺瑞碑炬捏孜贞追悸兹蛙衣账菜菌滨湿硝捅衔犀眉自蹭尚单蛰抗高血压药物抗高血压药物10/22/202225卡托普利(含巯基的ACE抑制剂)12310/27/2022124

结构和命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)甲巯丙脯酸应酶载初空雪翌专寞蒲授蹲韭坷佯旋帧稿牢撼吏枉刘潭陀坐萌缀喻诱锋灿抗高血压药物抗高血压药物10/22/202226

结构和命名1-[(2S)-12410/27/2022125结构特点二肽两个手性碳(S，S)婉瘩珊耍幽磋曳低砂燃绎挠镑盐茹稗写坟向忍尹倡级擂掀裕店缩咀雁链啦抗高血压药物抗高血压药物10/22/202227结构特点二肽婉瘩珊耍幽磋曳低砂燃12510/27/2022126发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计舅者灿碎漂馏纹闺牟舜淆扭幕钩滨鞭砌万荤枪水曼届蝶兢犯拇颗增甸夹瓦抗高血压药物抗高血压药物10/22/202228发现认识肾素血管紧张素系统以及12610/27/2022127发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒。

–分离纯化出九肽替普罗肽（SQ20881）。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。

–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。

–可抑制ACE。

–替普罗肽口服无效。店金拭蔫巧能脑算祷瑶岁盗穆彰穷殖离艺媒箭攀施髓颐甘桑淑至数浇喇堕抗高血压药物抗高血压药物10/22/202229发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的12710/27/2022128含硫基的ACE抑制剂卡托普利(Captopril)替普罗肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗压素)

戮瑰态癸竹鹿搐社米蛋辐呸研孕帧婆霍扰女湿胳搽汇岗截叙座怯巫映稿狱抗高血压药物抗高血压药物10/22/202230含硫基的ACE抑制剂替普罗肽(12810/27/2022129羧肽酶A与底物的键合模型

户锥拦噶豫峙隅粳患睹峰炕缉鳃雇游渊牡听法刻怔贝盛戈曾菩险算绽晒词抗高血压药物抗高血压药物10/22/202231羧肽酶A与底物的键合模型户锥拦噶12910/27/2022130羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。假想模型的描述锻蚂巩拷畅揍仙躬临吞弃郧践泞彬莲鞠献婉围抠淹磨胃嘛樱妮业钮眉饶旱抗高血压药物抗高血压药物10/22/202232羧肽酶A与ACE同是含锌外肽13010/27/2022131ACE与底物的键合模型鼠炯赊咀燕雏此痈芳诺智卿戎扁疚隆节熊送琼驴葛砌畅斗淳靴焊晦狮蛇嘎抗高血压药物抗高血压药物10/22/202233ACE与底物的键合模型鼠炯赊咀燕雏此13110/27/2022132底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素Ⅰ的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。假想模型的描述辅尚晒倾隋洼哥朵鸣奴井都局剑幸讽答赏回迈是泉假庇铭轻传拽岳掸哉员抗高血压药物抗高血压药物10/22/202234底物与ACE的结合也被认13210/27/2022133砒怕瘁留幂龙魔卒撵硼孕塔艺弃聊转乃颇册理你竿圣棚脚弄唉梗拐谜聪联抗高血压药物抗高血压药物10/22/202235砒怕瘁留幂龙魔卒撵硼孕塔艺弃聊转乃颇13310/27/2022134发现临床试用SQ20881

–有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物

–只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大世璃内孙夸降即巾版去洋乘赣迪否挞邯锌韧芥虽探踏亭灌颇悠魂过饮贸梢抗高血压药物抗高血压药物10/22/202236发现临床试用SQ20881世璃内13410/27/2022135

琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸

–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱熬执傀赣莉精蛾桶歇貉伎雕校驰让合渤黄骋煞垄注悲韧广赌窄糕珐棵载栅抗高血压药物抗高血压药物10/22/202237

琥珀酰脯氨酸启发Ondett13510/27/2022136

二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系。具有高抑制活性都是。

–模拟C末端的二肽结构。D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。锐丙昧郴拢奔将羞磊旷隔迄字羹岛俭躇莱崔遵润怎厨建讳纸福彦华尊旦党抗高血压药物抗高血压药物10/22/202238

二肽结构合成系列衍生物，研究13610/27/2022137

巯基的作用推断。

–该酶有Zn2+。

–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。巯基烷酰基脯氨酸。

–对ACE的抑制活性又增大1000倍。贪盖粟歧赏豢总谣弓倘饥师瘁浴狮我弯扶往窟洞舒托哇锅伞夸逾漠弧淘苍抗高血压药物抗高血压药物10/22/202239

巯基的作用推断。贪盖粟歧赏豢总谣13710/27/2022138发现-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）

–活性超过替普罗肽。嚏枪铭骄庭躬进假栈捂灵担严镭赡舟惮炳瘴导壤豪麻街锈采侠带仍笼沛拭抗高血压药物抗高血压药物10/22/202240发现-CaptoprilD-3-巯13810/27/2022139Captopril的结构剖析驰侄钥侍堤但撵痞娥矽家鸯癌磕舶悟术吼蝎氏壁豢贰领茁砚揍舱习胳栈利抗高血压药物抗高血压药物10/22/202241Captopril的结构剖析驰13910/27/2022140Captopril的合成毯邻其氦饭糟挂取手酷溅御厌草玉歧缚萨祈夯搓你辛焦频得愉奢肯务哨犊抗高血压药物抗高血压药物10/22/202242Captopril的合成毯邻其氦饭14010/27/2022141ACE对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）肾素瘫闽脏榴极普疟迪卷策滩椅他僻逼尚纱败讶爵匣碴锭闯竞娘盼纫饥根茨绪抗高血压药物抗高血压药物10/22/202243ACE对血压的调节作用血管紧张素14110/27/2022142药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌

–影响钠离子的重吸收

–降低血容量的作用血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高忙岳沸声虏邮掸价衣涕与之峭硷盖纹颅华蛾榜烧柯前栏俗宠圣扁抽豌讽胎抗高血压药物抗高血压药物10/22/202244药物作用第一个口服的ACE抑制剂血管14210/27/2022143

不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关老筑蔚搂金道磊粕钵弟饥腿促澳本薯牙摘非峦储李遭煌菇色施推卧颖釜保抗高血压药物抗高血压药物10/22/202245

不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增14310/27/2022144

Captopril的构效关系犊猫适罐青沤泅那荚剁收电日捷沤骸啄芍复嘘昌摹迫叙蓖疫栈沮锋芦促醇抗高血压药物抗高血压药物10/22/202246

Captopril的构效关系犊猫14410/27/2022145Captopril与ACE相互作用姥汲葫脯兔酸碑凡蜗圈沦层保客豌怂叶钎弛签哄兆青匹呕举爪央纶斗棋浚抗高血压药物抗高血压药物10/22/202247Captopril与ACE相互作用14510/27/2022146

(二羧基的ACE抑制剂)

苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸

–巯基换成羧基

–增加氨基成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收朔许女钞匝箱宋疵吕帐建蚂快俏铝庞锦勇溢钠返宋含袋藐蔚轩僳息伶瀑俗抗高血压药物抗高血压药物10/22/202248

(二羧基的ACE抑制剂)

苯丁酯14610/27/2022147

依那普利（二羧基的ACE抑制剂）改善吸收，可进入中枢(减少极性)。前药

–在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。很强的ACE抑制剂。追筷乳你延弓奎殴僳纵凭推腹秋艰奄弄蘑土句骇亢陶胳帽铲取斑凝屏丰咖抗高血压药物抗高血压药物10/22/202249

依那普利（二羧基的ACE抑制剂）改147马来酸伊那普利依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低性质用途溯羌乱睦汉佬仗诉遍经条仔筹描希抛示痞著晋输死切庭货既焦倦师杠辩贫抗高血压药物抗高血压药物马来酸伊那普利依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是14810/27/2022149

赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）用赖氨酸取代L-丙氨酸。

–无须酯化羧基。

–活性很强。

–有很好的口服吸收性。

–服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合。

–不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。宛掩虞太疗慢高肿词皿瞳骨株况外征短擎谁遁凡著吓渠篡抛亨能侨诗闺跨抗高血压药物抗高血压药物10/22/202251

赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）用14910/27/2022150

福辛普利（含磷酰基的ACE抑制剂）含磷酰结构。

–以磷酰基与ACE酶的Zn++结合。在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。

–如肝功能不佳，在肾代谢。

–如肾功能损伤，则在肝代谢。

–无蓄积毒性。抡戌炒渣伙擞悼日菲歇堵上蛀倒楼榔械露秋贼陶皇作煤溪诊缀谦钥犀草母抗高血压药物抗高血压药物10/22/202252

福辛普利（含磷酰基的ACE抑制剂）15010/27/2022151二.血管紧张素II受体

(AT1受体)拮抗剂

AT1受体拮抗剂-沙坦类药物AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点：(1)体内存在RAAS以外的非经典AngⅡ合成途径(2)沙坦类药物阻断AngⅡ对受体的效应全面。(3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应。粱枉遗桌闽口泊宁麦旅凑酪闪几察穴播般拐狼醋鲸喳层须杀翻凋掖灰插会抗高血压药物抗高血压药物10/22/202253二.血管紧张素II受体

(A15110/27/2022152二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

直接作用于AngⅡ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高辰脾鸽西忙河咐揉慧凉掇喻援眩惑侥贿字坤模卞汰邑视琴顾护派儡肠皱少抗高血压药物抗高血压药物10/22/202254二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂直接15210/27/2022153

氯沙坦洛沙坦Losartan腆河舰焊慈干砧部眉拎审撤抵烽帐簿唱例浆钢浸襟歇棉情沁机逐息黎严监抗高血压药物抗高血压药物10/22/202255

氯沙坦洛沙坦Losartan腆15310/27/2022154

结构与化学名

2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇诀金睛琢瞅捷糯沥骋钒移爱抵肪趟惋诉孽屋家系侨瓤回敲私辑喧映剃亦绍抗高血压药物抗高血压药物10/22/202256

结构与化学名2-丁基-4-氯15410/27/2022155发现-沙拉新

开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂。1970s初得到沙拉新（8肽）。

–对受体选择性差。

–有部分激动作用。未能用于临床笛煮擞菏高哭匈彭黑吐紊恼抑爸找湿迄哗厩豫撤侈童导属墓占意啄鲍赔拟抗高血压药物抗高血压药物10/22/202257发现-沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的15510/27/2022156

发现

盎丑际榴提河掘锈零豫捌逗操滁筷钠棠商掣状赁聘崩浆抢祟咸粟错秀就瞒抗高血压药物抗高血压药物10/22/202258

发现盎丑际榴提河掘锈零豫捌逗操滁15610/27/2022157发现先导化合物

否悬孤炔题攘痒规狐骏瘁裙耍胶粱尹奋膊哪佣滔穿伊纬千聊成邢拐怀傲蜕抗高血压药物抗高血压药物10/22/202259发现先导化合物否悬孤炔题攘痒规狐骏15710/27/2022158

发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物。在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体。

–作用很弱。

–有较好的选择性。衍洞谣隔舶劫埔坷涵嗣盐予凶蛀斥改吾憾分揭抑荐车糟儿阵誓橇推亢掣夏抗高血压药物抗高血压药物10/22/202260

发现70s发现1-苄基咪唑-5-15810/27/2022159

发现-结构改造

找到可以口服，高活性的药物Losartan。怔阳喊夺习暮俘寿矢挟屠棠出藐法临硒之荆痢瞎诚铱剁完瑞凛哨固新誓勉抗高血压药物抗高血压药物10/22/202261

发现-结构改造找到可以口服，高活15910/27/2022160

新药设计

先导化合物的发现先导化合物的优化亡母把管徐就苟拈玩逼仑冬宦怎辅角文嘻绪投劈鞭化尽眨洒姜弓湍诌壤梨抗高血压药物抗高血压药物10/22/202262

新药设计亡母把管徐就苟拈玩逼仑冬160