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文档简介

2022醛糖还原酶和醛糖还原酶抑制剂在糖尿病神经病变中的作用研究进展(全文)全球流行的前驱糖尿病和糖尿病已经导致了严重的相应并发症的这些疾病。神经病变是糖尿病最常见的并发症之一,影响周围神经系统的血液供应,最终可能导致感觉丧失、受伤、糖尿病足和死亡。糖尿病神经病变的最大风险是不受控制的高血糖水平。然而,衰老、身体质量指数(BMI)、氧化应激、炎症、糖化血红蛋白水平升高和血压是导致这种疾病高发的其他关键因素[1]。糖尿病的发生与葡萄糖生理水平的改变有关,并且经常伴随着一些长期的并发症,即DPN。醛糖还原酶(AR)是醛酮还原酶超家族的一种酶,在葡萄糖代谢的多元醇途径中催化葡萄糖转化为山梨醇。在这种情况下,醛糖还原酶抑制剂(ARIs)已经受到了全世界的广泛关注[3]。ARIs通过多元醇途径降低山梨醇通量可能成为治疗糖尿病主要并发症的新目标。本文简要概述了醛糖还原酶在DPN中的作用研究进展,以及它们在治疗和处理DPN方面的潜在用途。DPN病理生理机制对糖尿病动物模型的广泛研究表明,糖尿病周围神经病的病因是复杂的,有多种机制影响神经元、雪旺细胞和微血管系统,这些机制促成了这种最常见的糖尿病并发症的表型性质。此外,动物研究表明,1型和2型糖尿病发生周围神经病的机制可能不同,高血糖是1型糖尿病神经病理学的主要因素,在2型糖尿病中的作用较小,而胰岛素抵抗,高脂血症和其他因素可能有更大的作用。动物研究中描述的导致糖尿病周围神经病的两个最早的机制是激活醛糖还原酶通路和增加非酶糖基化。然而,持续的研究已经发现了许多其他可能导致糖尿病周围神经病的潜在因素,包括氧化和炎症应激,蛋白激酶C和己糖胺途径失调,以及神经营养支持减少。此外,最近的研究表明,周围神经病样症状是存在于动物模型,代表糖尿病前期没有高血糖。该研究结果提示,这种复杂性使糖尿病周围神经病的成功治疗复杂化,并导致将成功治疗从动物研究转化为人类临床试验的结果很差[4]。2雷尼司他(ranirestat)一项双盲安慰剂对照试验评估了使用雷尼司他(ranirestat)治疗胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和症状性神经病患者停用托雷司他的效果,转用安慰剂的患者表现为运动神经病变(传导速度降低)和振动阈值恶化[5]。相比之下,那些持续耐药的人保持稳定。托雷司他组疼痛和感觉异常的症状较少见。雷尼司他在一级预防和治疗症状性糖尿病神经病变方面的一些益处已被证实[6-9]。然而,这种改善相对较小,只在少数有症状的患者中出现[10]。在一项对症状性神经病患者的研究中,28%使用雷尼司他治疗的患者的运动神经传导速度和感觉异常持续改善,而安慰剂组为5%。神经性疼痛没有任何好处,两组的改善程度相当。另一项多中心双盲试验涉及549例感觉运动性多发性神经病患者,他们被分配接受安慰剂或雷尼司他10、或40mg/天治疗52周,发现神经传导研究或双侧腓肠肌加近端中位感觉神经传导速度的定量感觉测试没有显着变化[11]。在12、24和36周时,总运动速度与托雷司他20和40mg/天相比有显着改善,在36和52周时,腓骨运动速度与托雷司他20mg/天相比有显着改善。该研究提示,雷尼司他治疗轻中度神经病变有益于运动神经功能,但不能改善感觉神经功能[12]。Sekiguchi等[13]评估了雷尼司他(40毫克/天)治疗糖尿病多发性神经病变的有效性和安全性。这是一项多中心,安慰剂对照,随机双盲,平行组,III期研究,其中557例患者被随机分配到雷尼司他或安慰剂组,评估为52周。共同的主要终点是胫骨运动神经传导速度的变化和作为临床症状测量的改良多伦多临床神经病变评分。与安慰剂组相比,雷尼司他组胫骨运动神经传导速度明显增加。最后一次观察组间差异为0.52m/s(P=0.021)。雷尼司他组神经传导速度的增加不仅表现在胫骨运动神经,而且表现在正中运动神经、近端正中感觉神经和远端正中感觉神经。改良后的多伦多临床神经病变评分和安全性参数在两组间没有显著性差异。研究结果提示,雷尼司他(40mg/d)具有良好的耐受性,并能改善神经传导速度。关于症状和体征,在52周的治疗期间,没有观察到雷尼司他组比安慰剂有明显的好处。根据这些数据,托雷司他被认为是新引入ARIs中“最有前途”和“安全”的药物[11]。3非达司他(fidarestat)目前,ARIs预防或治疗糖尿病并发症的仍处于探索阶段,因为大型山梨醇视网膜病变试验显示缺乏重要的益处[14]。虽然腓神经的神经传导速度被山梨醇增加,但它们不在正中运动神经或感觉神经中,因为早期临床体征或糖尿病神经病变症状没有改善[15]。在第二项研究中也观察到类似的缺乏益处,在该研究中使用心肌显像评估自主神经病变[16]。尽管受到挫折,但在大鼠身上令人鼓舞的研究促进了非达司他的临床试验。通过AR提供质子,非达司他从中性电荷变为负电荷,这种变化被认为是其抑制作用机制的基础[17]。对照组和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠在诱导糖尿病后用或不用非达司他治疗6周。糖尿病大鼠与对照大鼠的坐骨神经传导速度,后肢数字感觉神经传导速度和两种主要非酶抗氧化剂谷胱甘肽和抗坏血酸的坐骨神经浓度下降,并且这些变化被非达司他阻止。此外,非达司他阻止了糖尿病诱导的硝基酪氨酸(过氧亚硝酸盐诱导的损伤的标志物)和坐骨神经和视网膜中的聚ADP-核糖免疫反应性的增加[18]。在一项对279例糖尿病神经病变患者的研究中,患者被随机分配接受安慰剂或非达司他治疗52周[19]。与安慰剂相比,非达司他组观察到运动神经传导和感觉神经的电生理测量的显著客观改善,并且所有评估的主观症状(麻木,自发性疼痛,僵硬感,行走时鞋底感觉异常,足部沉重和感觉迟钝)也在治疗组中明显改善。然而,自2005年以来,没有其他涉及非达司他的临床试验报告。其它ARI和未来研究的方向在日本一项AR抑制剂依帕司他的试验中报道了一个阳性的临床应用[20-21]。在一项前瞻性开放标签多中心研究中,依帕司他和对照组被随机分配到289例患者使用依帕司他或305例患者为对照组,连续观察3年,中位神经传导速度(MNCV)作为疗效的关键决定因素。研究结果显示,依帕司他显著防止中位MNCV恶化,同时保持对照组中观察到的振动感知阈值。依帕司他长期治疗耐受性良好。糖尿病神经病变改善的临床终点很难定量,在接受迄今为止报道的那些研究的积极结论时,谨慎是适当的。除了非达司他,一般来说疼痛没有改善,对感觉异常的影响不一致,在一些但不是所有神经的神经传导增加。为了提供更客观的数据,在600名糖尿病受试者的托雷司他(Tolrestat)试验中检查了腓肠神经活检,希望神经再生的组织学证据可能是药物诱导改善的标志[22]。雷尼司他被发现穿透腓肠神经并抑制糖尿病感觉运动性多发性神经病患者的山梨醇和果糖积聚[23]。然而,证明ARIs预防或改善糖尿病神经病变的整体临床试验证明不足以证明它们的临床应用。目前对阻断糖尿病患者AR的益处的探索应包括纠正有缺陷的临床试验设计,引入改进的药物,以及探索AR药物的分子解剖学如何与其功效相关[24-23]。有趣的是,在糖尿病AR基因敲除小鼠研究中,与糖尿病野生型(WT)小鼠相比,观察到神经传导减慢的延迟发作。此外,当来自这些小鼠的坐骨神经暴露于12周的糖尿病,然后进行代谢组学分析时,导致在糖尿病AR敲除以及糖尿病WT小鼠中鉴定葡萄糖胺水平升高,鉴定新途径。因此,探索新途径可能为糖尿病神经病变提供一个潜在的治疗靶点[25]。小结糖尿病周围神经病(DPN)是一种常见但令人痛苦和严重衰弱的并发症,目前除了糖尿病控制和管理外没有其他有效的治疗方法。认识到逆转已建立的DPN的困难主要集中于减缓其进展[2]。雷尼司他在一级预防和治疗症状性糖

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