阿尔茨海默病和帕金森课件

神经系统疾病的治疗神经系统疾病是指发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病。其中,发病率较高、危害较为严重的是中枢神经系统疾病,如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病(PD)、脑卒中(Stroke)、癫痫(Epilepsy)和脑肿瘤(Braintumors)等,其发病多与人口老龄化有关。阿尔茨海默病在老年人口,神经退变性疾病中发病率居首位的是阿尔茨海默病,又称老年性痴呆。我国于20世纪90年代进行的较大规模流行病学调查表明,60岁以上人群的AD患病率为3.46%一6.41%,我国约有AD患者800万,约占全球AD患者总人数的50%。AD的早期临床主要表现为近期记忆障碍、其特征性病理学改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结（NFT）、脑内有大量的β-淀粉样(Aβ)蛋白细胞外大量老年斑(SP)形成、大脑皮质细胞减少以及受累皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。发病机制主要有“淀粉样肽假说”、“微管相关蛋白异常学说”、“基因突变学说”和“神经细胞死亡的最后共同通道”。淀粉样肽假说

目前普遍认同的AD主要发病机制:具有神经毒性的Aβ在脑实质沉积,启动病理级联反应,形成NFT,导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害,出现痴呆症状。Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(APP)为Aβ的前体蛋白,APP的水解主要在内吞小体-溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有α、β、γ三类。APP有770个氨基酸残基,若先由α-分泌酶在687位点水解,再由γ-分泌酶在711/713位点水解,则不会产生淀粉样肽Aβ;若先由β-分泌酶在671位点水解,再由γ-分泌酶在711/713位点水解,则会产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式,而Aβ42则是致病形式,能沉淀形成SP。微管相关蛋白异常学说

AD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后,失去促微管组装的活性,引起微管蛋白分子间广泛交联,影响细胞信号转导,并可产生细胞毒性,而被修饰的Tau自身则形成双螺旋纤维丝,成为NFT主要成分之一。神经细胞死亡的最后共同通路神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”是氧化应激(自由基生成过多)和钙稳态失调(大量离子内流)。神经细胞内钙超载,可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积,钙离子可加速自由基的生成,二者形成恶性循环,最终触发神经细胞坏死或调亡程序。脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此,针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量,促进胆碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂。作用于胆碱能系统的药物胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂主要通过抑制胆碱酯酶的活性,阻止内源性乙酰胆碱的降解,而间接的提高乙酰胆碱的含量。主要药物：（1）他克林（2）多奈哌齐（3）石杉碱甲（4）卡巴拉汀（5）美曲磷脂（6）毒扁豆碱（7）加兰他敏M1受体主要分布于脑部,为突触后受体,在阿尔茨海默病人脑中基本未受到伤害。因此,应用M1受体激动剂治疗阿尔茨海默病,对于阿尔茨海默病人认知能力的损害可能起到恢复或部分恢复作用。M1受体激动剂主要药物：（1）占诺美林（2）米拉美林（3）AF系列化合物（4）SB202026（5）YM796（6）WAL2014（7）PD151832作用于N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体的药物兴奋性氨基酸是中枢神经系统兴奋性突触的正常递质。生理情况下,参与了突触的传导、联系等正常生理功能。但当其过度兴奋NMDA受体时可影响与学习、记忆有关突触的可塑性,使钙离子通道开放,以至细胞内钙超负荷而引起细胞死亡。基于该假说,应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆,在基础研究中显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用。理想的药物应能保留兴奋性氨基酸的生理功能,抑制其病理功能。该类代表药物美金刚胺在临床双盲试验中对轻、中度患有痴呆综合征的病人在行为和精神症状改善上都有显著的提高,药物耐受性良好。抗氧化性药物氧化应激作为阿尔茨海默病的病因假说越来越受到重视。在阿尔茨海默病中,由于脑的高耗氧量以及内源性自由基清除剂的缺乏,使中枢神经系统特别容易受到自由基的损害。大量实验在多方面直接证实了阿尔茨海默病人脑中氧化强度的提高。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质、DNA的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的变化,导致了神经细胞的死亡。因此,有学者尝试应用抗氧化剂治疗阿尔茨海默病,通过消除活性氧或阻止其形成,以延缓、阻止神经细胞的退行性变化。

抗炎药物可能对阿尔茨海默病治疗有效的观点是基于流行病学调查,发现服用抗炎药治疗风湿的病人其阿尔茨海默病发病率下降或使阿尔茨海默病的患病时间推迟。研究发现Aβ蛋白的聚集可以激活经典补体途径产生炎症反应而导致神经毒性。在阿尔茨海默病人脑中,IL-6等细胞因子和急性期蛋白含量增加。IL-6可以促进神经的不良分化和神经细胞的死亡以及淀粉斑的沉积。

抗炎药物

在为期3年的对7671位老年人调查发现,服用非甾体类抗炎药的老年人(占21%)比不服用者在简易精神状态调查量表测试中有显著的提高。目前认为非甾体类抗炎药治疗的机制可能是由于其抗炎作用及抑制小胶质细胞的活性。活化的小神经胶质细胞是脑的免疫反应性成份,可产生多种细胞毒性物质。主要药物：（1）吲哚美辛（2）替尼达普抑制Αβ蛋白形成的药物Αβ蛋白是阿尔茨海默病病理性产物淀粉斑中的重要成分,是由其前体蛋白(APP)在异常位点断裂形成的断片。目前认为Αβ蛋白在阿尔茨海默病的病理机制中扮演着重要角色。Αβ蛋白与阿尔茨海默病人脑中的炎性反应,自由基的产生和脂质过氧化以及由此继发的细胞凋亡存在着密切联系。因此,干扰Αβ蛋白的形成阻止其毒性效应,提高成熟APP的分泌可能是阻止阿尔茨海默病病理发展的重要环节。主要药物：（1）氯喹（2）雌激素基因突变可能是诱发Αβ蛋白产生的重要原因,APP基因位点突变而导致了APP非正常断裂。因此,应用基因治疗可能也是阻止Αβ蛋白产生的一条途径。目前,阻止Aβ蛋白产生的药物还处于基础研究阶段,临床效果有待证实。但由于Αβ蛋白在阿尔茨海默病病因假说中可能起到的关键作用,该类药物的研究前景应该是乐观的。帕金森病

帕金森病(PD)又称震颤麻痹，是一种常见的锥体外系疾病，多发生在中老年。主要症状为震颤、肌强直和运动减少。MonographbyJamesParkinson1817帕金森氏病和帕金森综合征的鉴别帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念，帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病的临床表现。

PD是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体系统多巴胺（DA）含量减少，而乙酰胆碱（Ach）含量则相对增高，其功能相对亢进，因而产生PD症状。【病因和发病机理】

迄今为止病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。【主要临床表现】（1）静止性震颤（2）运动迟缓（3）肌强直（4）姿势步态异常PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病【病因及发病机制】1．年龄老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。2．环境因素80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一。.病理：

主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失。出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少。胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻总之，典型病理特点是：（1）进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)（2）路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积生化病理：脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓（1）该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)（2）再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA（3）DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一。他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制。辅助检查：（1）血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见（2）高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低（3）DNA印迹技术(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变（4）PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低实验室检查：1.脑脊液和尿里的多巴胺代谢产物高香草酸减少，基因改变（该病有20%的遗传倾性）2.正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)在疾病早期可发现多巴胺递质减少，这些便可确诊是否患帕金森病。

PET显示PD脑内DAT功能显著降低帕金森病临床诊断标准存在下列至少2个主征：（1）静止性震颤（2）运动迟缓（3）齿轮样肌强直（4）姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一帕金森病临床诊断标准（1）无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等（2）无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩（3）症状不对称，左旋多巴治疗有效鉴别诊断---1.特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤（1）发病年龄早（2）饮酒或服心得安后震颤显著减轻（3）无肌强直和运动迟缓（4）1/3患者有家族史鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征（1)弥散性路易体病的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳（2)肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加

(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊

鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)

主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：

①纹状体黑质变性(SND)

②Shy-Drager综合征(SDS)

③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)治疗目的（1）缓解症状和生活残疾（2）避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应（3）神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程药物治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物

药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：