运动障碍疾病-帕金森病

运动障碍疾病1运动障碍疾病又称锥体外系疾病，主要表现为随意运动调节功能障碍，肌力、感觉及小脑功能不受影响。2锥体外系是运动系统的组成部分，包括椎体系以外的所有运动神经及运动传导束。锥体外系调节上下运动神经元的功能，与椎体系共同完成调节肌张力、协调随意运动和维持身体姿势的功能，当椎体外系受损时，主要表现肌张力的变化和不自主运动等症状。3椎体外系的主要组成部分是基底神经节，简称基底节，通常认为基底节应包括尾状核、豆状核（壳核和苍白球）、杏仁核、黑质、丘脑底核等，其中尾状核和豆状核合成纹状体，苍白球在发生学上较古老称为旧纹状体，尾状核和壳核合称为新纹状体。4基底节有着非常复杂的纤维连接，主要构成三个重要的神经环路：1、皮质-皮质环路：大脑皮质-尾状核、壳核-内侧苍白球-丘脑-大脑皮质；2、黑质-纹状体环路：黑质与尾状核、壳核间往返联系纤维；3、纹状体-苍白球环路：尾状核、壳核-外侧苍白球-丘脑底核-内侧苍白球。这些核团或环路的病变与运动障碍疾病产生密切相关。5在椎体外系中，神经元间的信息传递与许多神经递质和神经肽有关，如多巴胺、乙酰胆碱、r-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质、内啡肽等，它们精细执行各自功能，直接或间接调节并维持神经功能的平衡。6在运动障碍疾病中，递质间平衡失调是产生症状的直接原因，例如在帕金森病时，黑质多巴胺能神经元缺失导致输入纹状体系统的多巴胺递质减少，但乙酰胆碱的作用相对增强，造成动作减少和肌张力增高；又如在亨廷顿舞蹈病中，r-氨基丁酸合成减少，导致多巴胺作用相对增强，产生动作增多、肌张力不全和不自主运动。7运动障碍疾病通常分为肌张力增高-运动减少和肌张力降低-运动过多两大疾病，前者表现为运动贫乏，后者则以异常不自主运动为主要特征。8由于运动障碍疾病大多数病因不明，因此病因治疗有困难，多疑对症治疗为主，包括药物治疗、肉毒素治疗、立体定向手术治疗、深部脑刺激（DBS）治疗等。临床上药根据患者具体情况制定个体化的治疗方案。9帕金森病10教学目的与要求掌握帕金森病的临床表现、诊断和治疗方法。熟悉帕金森病的鉴别诊断。了解帕金森病的病因、机制及病理。11概念又称震颤麻痹，是一种常见的锥体外系疾病，多发生在中老年，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，主要症状为震颤、肌强直和运动减少。65岁老年人的患病率为2%，目前，我管的帕金森患者人数已超过200万。12帕金森病和帕金森综合征鉴别帕金森病和帕金森综合征不是同一概念，帕金森病源于脑黑质及黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病的临床表现。13有人发现PD是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体系统多巴胺（DA）的含量减少，而乙酰胆碱（ACH）含量相对增高，其功能相对亢进，因而产生PD症状。14一般情况据世界帕金森病协会资料显示：全球现有超过400万帕金森病患者，我国有170万人患病，其中55岁以上人群患病率高达1%，并且年龄越大，患病率越高，75岁以上人群患病率达到2.5%以上，据估计，我国每年有近10万人成为新发的帕金森病患者。15从1997年开始，每年的4月11日被称为“世界帕金森日”，这一天是帕金森病的发现者—英国内科医生詹姆斯帕金森的生日。16病因和发病机制迄今为止，病因仍不清楚目前的研究倾向于年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。171、年龄老化：本病主要发生于50岁以上的中老年人，40岁以前极少发病，60岁以上发病明显增多，提示年龄老化与发病有关。有关年龄老化的研究证实：随着年龄的增长，黑质多巴胺能神经元数目逐渐减少，纹状体内多巴胺递质水平逐渐下降。18而实际上只有当黑质多巴胺能神经元数目减少50%以上、纹状体多巴胺递质含量减少80%以上，临床上才会出现帕金森的运动障碍症状，正常神经系统老化并不会达到这一水平，故年龄老化只是帕金森病的一个促发因素。192、环境因素20世纪80年代美国加州的吸毒成瘾者在应用人工合成的一种吡啶衍生物MPTP后出现了酷似人类帕金森病的病理改变及临床症状，而且对左旋多巴有较好的治疗反应。现有较多流行病学调查结果显示，环境中的MPTP分子结构相似的工业或农业毒素可能是帕金森病的病因之一。203、遗传帕金森患者中绝大多数为散发病例，仅10%为家族性帕金森病，而后者仅有2-3个家庭成员发病的小家系和极少数的大家系帕金森病两种情况。家族性帕金森患者多具有不完全外显得常染色体显性遗传或隐性遗传特征。遗传因素在年轻的（40岁以下）帕金森患者中可能起着重要作用。21发病机制多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维系二者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要调节作用。脑内多巴胺递质通路主要为黑质-纹状体通路。帕金森病时由于黑质多巴胺神经元变性、缺失，纹状体多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致肌张力增高、运动减少等临床症状。22导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制目前尚不完全清楚，但已指导氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白错误折叠和聚集、胶纸细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起重要作用。231.氧化应激过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞变性死亡。在帕金森患者的脑中脂质过氧化物明显增高，氧化过剩或抗氧化功能不足，细胞处于氧化应激状态产生过多的氧自由基，造成多巴胺神经元受损死亡。242.线粒体功能缺陷自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能受损，就会减少ATP的合成而增加氧自由基的生成，导致氧化应激。253.蛋白过度表达和聚集Lewy小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的α-突触核蛋白是构成Lewy小体的主要成分，因此α-突触核蛋白与帕金森病的发展有密切关系。26上述参与帕金森病的多巴胺神经元变性死亡的几种机制中，线粒体功能缺陷、氧化应激及α-突触核蛋白的异常表达和聚集，三者都有可能成为致病的始动因素。由于上述因素的相互作用，形成一种恶性循环，是损害效应不断扩大。27病理主要为黑质致密带中含黑色素神经细胞减少，变性和空泡形成，光镜下可见该处的神经细胞脱失，残留的神经细胞中有Lewy小体形成以及胶质细胞增生。2829临床表现多在50岁以后发病，男多于女，起病缓慢、逐渐进展。初始症状以震颤最多见。（一）震颤为静止性震颤，从一侧上肢开始，以手为显著，呈规律性的“搓丸”动作，每秒4-6次，逐渐波及同侧下肢、对侧肢体、下颌和颈部，呈N字形进展，活动和睡眠时消失，情绪紧张时加重。30（二）强直（肌张力增高）从一侧开始，逐渐到对侧和全身，肢体伸屈肌张力均增高呈“铅管样”（关节被动运动时始终保持阻力增高）或“齿轮状”强直（肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可感觉在均匀阻力中出现断续停顿）。因面肌强直、缺乏表情、瞬目减少，好似“面具脸”。31（三）运动迟缓是帕金森病一种特殊的运动障碍，由于肌张力增高，动作缓慢，随意运动减少，精细动作障碍，如书写不灵，写字过小，咀嚼困难、吞咽呛咳、言语低沉等。面部表情肌少动，表现为面部无表情，不眨眼、双眼凝视，称“面具脸”。32（四）步态异常患者步态特殊，身体前倾，上肢协同摆动几乎消失，步伐小，始动时困难而缓慢，一迈步时即以极小的步伐向前冲，越走越快，不能立刻停下脚步，称“前冲步态”或“慌张步态”。33（五）其他症状因口、咽和腭肌运动障碍使讲话缓慢，语调变低，严重时发音单调、吐字不清，还可以有流涎和吞咽障碍。自主神经功能紊乱症状表现为顽固性便秘、夜间大量出汗、直立性低血压、皮脂腺分泌亢进。精神症状发生率较高，最常见为抑郁症，尚可有思维迟钝和视幻觉等，疾病晚期可出现智力衰退。34并发症晚期由于严重的肌强直和关节僵硬，致卧床不起常并发肺炎、跌伤和褥疮35实验室检查脑脊液和尿里的多巴胺代谢产物高香草酸减少，基因改变正电子发射断层扫描（PCT）或单光子发射断层扫描（SPECT）在疾病早期可发现多巴胺递质减少36诊断1.一般在50岁以上的老年人，病程呈慢性进行性加重2.具有典型的强直、震颤、运动减少，面具脸、慌张步态等症状和体征，无椎体束征3.尿和脑脊液中多巴胺及代谢产物降低37鉴别诊断1.特发性震颤约三分之一的患者有家族史，起病年龄轻，震颤为姿势性或动作性，多影响头部引起点头或晃头，无肌强直和少动，服用心得有效。382.帕金森综合征有明确病因可寻，如药物、中毒、感染和脑卒中等。（1）药物性与帕金森病在临床上很难区别，重要的是有无吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、锂剂、灭吐灵、氟桂利嗪等用药史。当停用药物数周至6个月后帕金森综合征的症状可明显减轻或消失。39（2）中毒性：以一氧化碳和锰中毒较为多见，如一氧化碳中毒患者有急性中毒史，苏醒后逐渐发生弥散性脑功能损害的征象，锰中毒多有长期接触史，在出现锥体外系症状前有精神异常如情绪不稳、以肌力下降等。40（3）脑炎后甲型脑炎可于病愈后数年内发生持久性和严重的帕金森综合征表现，但此型脑炎目前极少见。其他病毒性脑炎如乙型脑炎在病愈期也可能呈现帕金森综合征，症状一般较轻微、短暂。41（4）外伤性颅脑外伤的后遗症可以表现为帕金森综合征，但在频繁遭受脑震荡的患者较多见。42（5）血管性见于部分多发腔隙性脑梗死患者中，卒中病史、锥体束损害等体征可区别，它与帕金森病的另外一不同之处是震颤不明显。43治疗目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能有效的阻止病情发展，更无法治愈。用药原则以达到有效改善症状，提高生活质量为目标。以最小剂量达到满意效果。44（一）药物治疗1.保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状。原则上，PD一旦被诊断就应及早予以保护性治疗，目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂。452.症状性治疗疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，应鼓励患者坚持工作，可暂缓给予症状性治疗药物；若有影响，则应与症状性治疗。46治疗药物（早期）1.抗胆碱药（杀虫剂）能抑制乙酰胆碱的作用，纠正乙酰胆碱和多巴胺的不平衡。适用于早期轻症的病人，对震颤和肌僵直有一定疗效。常用药物为安坦，口服2～4mg，每日3次。副作用有口干、眼花、无汗、面红、恶心、失眠、便秘、小便潴留和、幻觉和妄想。停药和减少剂量后即可消失。有青光眼或前列腺肥大者禁用。在老年人，可致智能障碍。对60岁以上的患者，现多主张不用。472.金刚烷胺：（母青蛙）

能促进多巴胺的释放，并有轻度的激动多巴胺受体的作用。常用剂量为100mg,日服3次。对少动、强直、震颤均有改善作用。副作用有不宁、神志模糊、下肢网状青斑、踝部水肿。肾功能不全、癫痫、严重溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。

483.多巴胺替代疗法：（蝌蚪）补充脑内多巴胺是目前最常用且最有效的方法。外源性多巴胺不能透过血脑屏障（BBB）进入脑内，应用其前体物左旋多巴能通过BBB进入脑内，经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺，从而起到补充脑内多巴胺的作用。49但能使左旋多巴脱羧的脱羧酶在外周各脏器和血管壁广泛存在，故在它吸收和传输的过程中，大部分已转变成多巴胺，能刺激外周多巴胺受体而引起多方面的外周副作用。如恶心、呕吐、厌食等消化道症状和血压降低、心率失常等心血管症状。50脑外多巴胺脱羧酶抑制剂如苄丝肼和甲基多巴肼，它们不能通过BBB，当应用小剂量时，仅抑制脑外的左旋多巴的脱羧作用。因此，与左旋多巴合并应用可阻止外周多巴胺的形成，从而减少左旋多巴的用量，加强其疗效并减少其外周副作用。因此，目前基本不单用L-多巴治疗，多用它与苄丝肼或甲基多巴肼的复合制剂。常用的药物有：511）美多巴(Madopar):是左旋多巴和苄丝肼按4：1配方的混合剂。对病变早期的患者，开始剂量可用125mg，日服3次。如效果不满意，可在第二周每日增加125mg,第三周每日再增加125mg。该药明显减少了左旋多巴的外周副作用，但却不能改善其中枢副作用。52（2）息宁控释片(Sinemet-CR):是左旋多巴和甲基多巴肼复合物的控释片，它可使左旋多巴血浓度更稳定并达4～6小时以上，有利于减少左旋多巴的剂末现象、开关现象和剂量高峰多动现象。开始剂量可用125mg，日服3次。以后根据病情逐渐加量。53剂末现象是长期应用左旋多巴治疗帕金森病后期出现的一种药效减退的现象，主要表现为左旋多巴的药效维持时间越来越短，比如用药初期复方左旋多巴的药效可以维持4小时左右，服用2～3年以后，复方左旋多巴的药效仅可以维持3小时甚至更短，如不增加给药次数，在用药间隔就会出现帕金森病的症状加重或清晨症状恶化的情况。54开关现象是帕金森病患者长期应用多巴制剂后出现的药效波动现象。如果这种药效好坏完全能够预料，即何时出现药效何时药效消失均能够预料，称为“剂末现象”（Wearingoff）；如果这种药效不能够预料，则称为“开关现象”（on－off现象）。554、多巴胺受体激动剂：

由于麦角类受体激动剂（嗅隐停、协良行）有造成肺与心脏瓣膜纤维化的风险，现已少用。推荐使用非麦角类受体激动剂包括：56（1）泰舒达(Trastal):多巴胺D2受体的激动剂,能刺激中脑皮质和边缘叶通路D3受体，改善病人智能和情感障碍，降低谷胺酰胺和自由基水平。572）森福罗(普拉克索)是新一代非麦角类多巴胺受体激动剂，可避免因长期使用左旋多巴造成的神经损害，减少左旋多巴的剂量,它还可选择性地作用于D2/D3受体，从而能控制震颤等运动相关症状，同时缓解精神心理症状,是治疗帕金森病的新药。585、单胺氧化酶-B抑制剂：（捕蛇者）多巴胺在脑内通过MAO-B氧化降解，并在其代谢过程中产生大量氧自由基损伤神经元。因此，抑制MAO-B的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时间，增强疗效，减少左旋多巴的用量及其副作用，又能间接起到保护神经元的作用。常用的药物咪多吡（司来吉兰）、思吉宁。596、COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）抑制剂(恩它卡朋)：该药可稳定左旋多巴在血中的浓度，从而减少其用药量及其副作用。能延长左旋多巴半衰期、防止或推迟运动波动和“异动”现象出现的药物,常用剂量为200mg,日服3次。60异动现象异动症是一种病人的异常现象，主要表现为很多不自主的动作，常见于面部肌肉，颈、背和肢体亦可出现。严重者影响生活,因为这种不自主动作幅度可以很大,可持续整个左旋多巴的起效期。当出现异动症时，往往是药物剂量偏大的信号。如果只是轻度的不自主运动，减少药物后又使病情加重，则可以维持原治疗不变。61症状性治疗（中期）若在早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰、金刚烷胺或抗胆碱能药物患者，发展到中期阶段，症状改善往往不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗。62症状性治疗（晚期）

晚期PD表现极其复杂，其中有药物的副作用，也有疾病本身进展参与。晚期患者的治疗，一方面继续努力改善运动症状，另一方面需处理一些伴发的运动并发症和非运动症状。63（1）运动并发症的治疗641）症状波动的治疗主要有两种形式：1、疗效减退或剂末现象：指每次用药时间缩短，症状随血液药物浓度发生规律性波动，可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改缓释剂，或加用MAO-B，也可加用DR激动剂；652、开-关现象：指症状在突然缓解与加重之间波动，“开期”常伴异动症，多见于晚期患者，处理困难，可应用长效DR激动剂，或皮下持续输注左旋多巴甲酯或乙酯。662）异动症的治疗异动症又称运动障碍，常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、驱干。67a剂峰异动症：常出现在血药浓度高峰期（用药1-2小时），与用药过量或多巴胺受体超敏有关，减少左旋多巴单次剂量可减轻异动症，晚期需同时加服DR激动剂；68b双相异动症：在剂初和剂末均可出现，机制未详，治疗较困难，可尝试增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数，或加用DR激动剂；69c肌张力障碍：表现为足或小腿痛性痉挛，多发生在清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DR激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片。