产后出血治疗的信心之选-ynso课件

诺其®——产后出血治疗的信心之选Savethemother,Savetheuterus!内容简介产后出血（Postpartumhaemorrhage,PPH）回顾定义、危害、病因、临床表现、常规治疗等诺其®用于产后出血等危急出血处理的治疗指南及共识诺其®的作用机制及推荐用法结语内容简介产后出血（Postpartumhaemorrhage,PPH）回顾定义、危害、病因、临床表现、常规治疗等诺其®用于产后出血等危急出血处理的治疗指南及共识诺其®的作用机制及推荐用法结语很多时候，PPH是一场灾难产后出血的危害约占分娩总数的5~15％1是孕产妇死亡最常见的原因，占全世界孕产妇死亡的1/4；全球每年有14万妇女死于产后出血，平均每4分钟有一个孕产妇因产后出血死亡并发症包括低血容量性休克、多器官功能衰竭、DIC、凝血功能障碍、急性肝肾功能衰竭、肝衰竭和成人呼吸窘迫综合征、丧失生育功能以及脑垂体坏死（席汉综合征）等2,31.Postpartumhaemorrhage-frameworkforprevention,earlyrecognitionandmanagement2.KastnerES,etal.ObstetGynecol2002;99:971-9753.SmithJetal.JObstetGynecol2007;27:44-47联合国千年发展目标

（2007~2015）Morethan500,000womendiefromtreatableorpreventablecomplicationsofpregnancyandchildbirth…..产后出血的原因——4TTone宫缩乏力Trauma产道损伤Tissue胎盘因素Thrombin凝血功能障碍70%10%20%1.WilliamsObstetrics,edition21,2002;McGraw-HillProfessional2.Stonesetal.Riskfactorsformajorobstetrichemorrhages.JObsGynReprodBio

1993;48:

15-181%产后出血的临床表现中华医学会妇产科学分会产科学组.产后出血预防和处理指南(草案).中华妇产科杂志2009;7:554-557

产后出血的处理原则HAEMOSTASISH：请求帮助（ICU等）A：评估生命参数和失血量，并复苏E：建立病因学，检查药物供应，准备血源M：按摩子宫O：催产素/前列腺素S：转运至手术室，除外残留组织和创伤，双手压迫T：球囊填塞，宫腔填纱A：压迫缝合（B-Lynch缝合）S：系统性盆腔血供阻断I：介入放射治疗学S：经腹次全或全子宫切除*产后出血现状.国际助产士联盟/国际妇产科联盟行动2004~2006。宫缩乏力的处理

子宫按摩或压迫法单手法—经腹按摩双手法—经腹经阴道联合按摩宫缩乏力的处理

药物治疗宫缩剂催产素（缩宫素）卡贝缩宫素（carbotocin，巧特欣）前列腺素类卡前列素氨丁三醇（Hemabate，欣母沛）米索前列醇（misoprostol）卡前列甲酯（卡孕栓）其它脑垂体后叶素益母草注射液葡萄糖酸钙宫缩乏力的处理之保守治疗

宫腔水囊压迫宫缩乏力的处理之保守治疗

宫腔纱条填塞宫缩乏力的处理之手术治疗

B-Lynch缝合产道损伤的处理宫颈、阴道、会阴等软产道裂伤、剖宫产术中裂伤、切口延长缝合修补生殖道血肿直径＞3cm的血肿，切开清除积血，缝扎止血或碘纺纱条填塞血肿压迫止血，24~48h后取出小血肿可采用冷敷、压迫等保守治疗子宫破裂立即开腹行手术修补或子宫切除子宫内翻立即将内翻子宫体经阴道还纳，静点缩宫素，直至宫缩良好后将手撤出；如失败，改为经腹部子宫还纳术*Clinicalmanagementguidelinesforobstetrician—gynecologists.ObstetricsandGynaecology2006;108:1039-1047.胎盘因素的处理胎盘滞留胎盘残留胎盘粘连胎盘植入穿透性胎盘加强宫缩，及时清宫子宫局部楔形切除或子宫切除介入栓塞有效*Clinicalmanagementguidelinesforobstetrician—gynecologists.ObstetricsandGynaecology2006;108:1039-1047.凝血功能障碍的处理一旦确诊应迅速补充相应的凝血因子血小板：血小板低于20~50×109/L或血小板降低出现不可控制渗血时使用新鲜冰冻血浆：使用剂量10~15mL/Kg体重冷沉淀：如纤维蛋白原浓度高于150mg/dL不必输注冷沉淀。常用剂量为1~1.5U/10Kg体重纤维蛋白原：每次输入2~4g*Clinicalmanagementguidelinesforobstetrician—gynecologists.ObstetricsandGynaecology2006;108:1039-1047.产后出血的处理之手术治疗

经导管动脉栓塞术（TAE）关于产后输血当患者失血过多且是持续性出血时，尤其患者生命体征不稳定时，输血是必需的产后输血率是0.4%~1.6%输血制品的目的是补充凝血因子及红细胞，恢复携氧能力，而不是容量复苏为了避免凝血功能障碍，必须同时输注凝血因子和血小板*Clinicalmanagementguidelinesforobstetrician—gynecologists.ObstetricsandGynaecology2006;108:1039-1047.血制品规格、成分及效果影响输血安全的主要因素感染性细菌（包括螺旋体）感染病毒感染如肝炎、艾滋病寄生虫感染如疟疾非感染性免疫调制作用输血相关急性肺损伤(TRALI)过敏反应同种异体免疫反应输血相关移植物抗宿主病代谢紊乱循环超负荷EffectivenessofstandardproceduresTotalno.ofpts100%40%20%5~10%0.04%Ongoingresuscitation(RBCs,fluids)WomenwithPrimaryPPHTreatmentwithoxytocin,prostaglandins,ergotsLocalprocedures(manualcompression,curettage)FirstLinesurgicalprocedures(vascularligation,embolization)HysterectomyDeathEffectiveness60%50%50~80%99%Mostguidelines

today

内容简介产后出血（Postpartumhaemorrhage,PPH）回顾定义、危害、病因、临床表现、常规治疗等诺其®用于产后出血等危急出血处理的治疗指南及共识诺其®的作用机制及推荐用法结语诺其®

重组活化凝血因子Ⅶ

(rFⅦa)诺其®的最初

——伴有抑制物的血友病诺其®最初的应用领域用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物5BU的先天性血友病患者预计对注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高记忆应答的先天性血友病患者获得性血友病患者先天性FⅦ缺乏症患者具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者诺其®的现在

——危急出血处理EladAharon诺其®目前已广泛应用于

多种原因所致的危急出血手术肝胆外科心脏外科脊柱外科神经外科矫形外科妇科产科……非手术创伤（包括颅脑损伤）产后出血消化道出血颅内出血抗凝药物诱发的出血血小板减少症肝衰竭相关出血等……2000年，美国和以色列军方

率先将诺其用于创伤救治诺其®用于危急出血处理

治疗指南——创伤严重创伤出血处理——欧洲指南更新，2010Managementofbleedingfollowingmajortrauma:aupdatedEuropeanguideline.CriticalCare2010,14:R52.

rFⅦa用于难治性出血治疗指南——以色列多学科工作组GuidelinesfortheuseofrecombinantactivatedfactorVII

(rFVIIa)inuncontrolledbleeding:areportbytheIsraeli

MultidisciplinaryrFVIIaTask.JournalofThrombosisandHaemostasis3:640-7.

大量输血指南——澳大利亚利物浦医院Therapeuticapproaches

intrauma-induced

coagulopathy.MinervaAnestesiologica,2005;71:281-9.诺其®用于危急出血处理

治疗指南——综合rFⅦa辅助治疗大出血推荐指南——欧洲RecommendationsontheuseofrecombinantactivatedfactorVIIasanadjunctivetreatmentformassivebleeding–aEuropeanperspective.CriticalCareVol10No4.心胸外科手术rFⅦa应用指南——美国南卡罗莱纳州医科大学MUSCGuidelinesfortheOff-labelUseofFactorVIIa(rFVIIa)inCardiothoracic(CT)SurgeryPatients.维生素K拮抗剂管理临床指南——美国胸科医师学院PharmacologyandManagementoftheVitaminKAntagonists:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.

rFⅦa辅助治疗大出血推荐指南

欧洲Post-partumhemorrhageRecommendation.rFVIIamaybeconsideredasatreatmentforlife-threateningpost-partumhemorrhagebutshouldnotbeconsideredasasubstitutefor,norshoulditdelay,theperformanceofalife-savingproceduresuchasembolizationorsurgery,northetransfertoareferringcenter.GradeE*RecommendationsontheuseofrecombinantactivatedfactorVIIasanadjunctivetreatmentformassivebleeding–aEuropeanperspective.rFⅦa辅助治疗大出血推荐指南

欧洲*RecommendationsontheuseofrecombinantactivatedfactorVIIasanadjunctivetreatmentformassivebleeding–aEuropeanperspective.产后出血临床处理指南

美国妇产科医师学会重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）是一个全新的治疗药物，作为外源性凝血通路的启动因子，现已证明rFⅦa可以有效控制严重的危及生命的产后出血。静脉注射的剂量因个体差异而有所不同，通常是在50~100µg/kg之间，每隔2h一次，直至达到止血效果。起效时间大约为10~40min。*Clinicalmanagementguidelinesforobstetrician—gynecologists.ObstetricsandGynaecology2006;108:1039-1047.rFⅦa用于产后大出血治疗指南

澳大利亚和新西兰一旦针对活动性出血的外科治疗和非外科治疗手段已经使用，输注浓缩红细胞8~12U，出血仍在继续，在考虑行子宫切除术前应先用rFⅦarFⅦa首次剂量为90µg/kg，3~5分钟静脉给药如果20分钟显示无效，在确保体温、酸中毒、血钙、血小板和纤维蛋白原已经优化的前提下再次给药90µg/kg没有条件进行动脉结扎和介入栓塞的中心，应率先考虑应用rFⅦa，而不是转运到其他中心进行上述外科治疗*AlecWelsh,etal.GuidelinesfortheuseofrecombinantactivatedfactorⅦinmassiveobstetrichaemorrhage.AustrilianandNewZealandJournalofObstetricsandGynaecology2008;48:12-16.适当的保守治疗：积极复苏以维持血液动力学稳定；预防和/或逆转低体温；预防和/或逆转酸中毒针对病因治疗：子宫按摩/压迫，宫缩药检查凝血功能并纠正凝血功能障碍适当的外科治疗：

-麻醉下检查和修复，子宫填塞，B-Lynch缝合，选择性动脉栓塞和血管结扎对直接治疗无效，持续出血：-进行外科评估

-重复检查凝血功能

治疗出血并逆转凝血功能障碍首先：4U浓缩红细胞随后：1)4U浓缩红细胞+4U新鲜冷冻血浆+血小板2)4U浓缩红细胞+4U新鲜冷冻血浆+血小板+8U冷沉淀如果给予8~12U浓缩红细胞后出血仍持续，给予rFVIIa，90µg/kg如果20分钟后无效，重复给予rFVIIa90

µg/kg如果威胁生命的出血仍在持续：子宫切除rFⅦa用于产后大出血治疗指南

澳大利亚和新西兰rFⅦa用于产后大出血治疗指南

澳大利亚和新西兰*AlecWelsh,etal.GuidelinesfortheuseofrecombinantactivatedfactorⅦinmassiveobstetrichaemorrhage.AustrilianandNewZealandJournalofObstetricsandGynaecology2008;48:12-16.诺其用于产后大出血治疗指南

芬兰赫尔辛基大学医学院产后出血和胎盘滞留的处理指南

WHO顾问委员会认为，目前缺乏足够的证据如随机临床研究等推荐rFⅦa用于产后出血的治疗。但是，在有特定的血液病指征（如凝血功能障碍等）时建议应用rFⅦa进行治疗。*WHO

guidelines

forthemanagementofpostpartumhaemorrhageandretainedplacenta.诺其治疗产后出血推荐用法

法国*WelshA,McLintockC,GattS,etal.GuidelinesfortheuseofrecombinantactivatedfactorVIIinmassiveobstetrichaemorrhage.AustNZJObstetGynaecol2008;48:12-16.

AFSSAPS.ProtocolofTemporaryUse(Protocolesthérapeutiquestemporaires,PTT):rFVIIa(NovoSeven)inpostpartumhaemorrhage.March2008.诺其治疗产后出血

在法国已进入医保目录法国卫生部关于诺其的结论如下：Ⅰ类（可以报销）：诺其的所有获得批准的适应证Ⅱ类（可以报销）：产后出血、心脏外科、胃部手术Ⅲ类（不能报销）：诺其没有临床适应指征归在此类Ⅳ类（可以报销）：创伤、胸腹部和整形外科大手术、辅助循环、人造心脏及腹膜后血肿、获得性Willebrand病和伴有3型Willebrand因子抑制物的Willebrand病、不伴有抑制物的血友病A和B等

诺其®治疗危及生命的产后出血文献回顾2008年，Franchini等总结了已发表的严重产后出血应用诺其®的文献31篇118名患者rFⅦa剂量中位数为71.6µg/kg90%的患者出血停止或减少MassimoFranchini,etal.AcriticalrevirewontheuseofrecombinantfactorVIIainlife-threateningobstetricpostpartumhemorrhage.Seminarsinthrombosis2008(4).诺其®治疗危及生命的产后出血文献回顾MassimoFranchini,etal.AcriticalrevirewontheuseofrecombinantfactorVIIainlife-threateningobstetricpostpartumhemorrhage.Seminarsinthrombosis2008(4).诺其®治疗危及生命的产后出血文献回顾建议当传统药物和保守手术治疗严重产后出血无效时，首次给予rFⅦa60~90µg/kg，如果无效可在30分钟内按照70~90µg/kg给予第二剂，如仍然无效，才行子宫切除术。MassimoFranchini,etal.AcriticalrevirewontheuseofrecombinantfactorVIIainlife-threateningobstetricpostpartumhemorrhage.Seminarsinthrombosis2008(4).背景12名严重PPH患者，常规治疗无效后使用rFⅦa结果剂量范围44~120µg/kg11名患者（91.67%）出血得到控制5名患者在rFⅦa给药前已行子宫切除术，其余7名患者则因提前使用rFⅦa避免了子宫切除单剂量rFⅦa给药与输注50个单位红细胞或做1次栓塞治疗或住2天ICU的费用相当诺其®治疗危及生命的产后出血*.AhonenJ.JokelaR.BrJanesth2005;94:592-5.诺其®治疗危及生命的产后出血结论“Asaneffectivemedicalintervention,

NovoSeven-inadditiontosurgery–maybeofbenefitinlife-threateningPPH”“WebelievethatincasesofintractablePPH-withnootherobviousindicationforhysterectomy–NovoSevenshouldbeconsideredbeforesurgery”*COSTsingledoseofNovoSeven

=50unitsBlood=1embolisationprocedure=2daysstayintheICU*.AhonenJ.JokelaR.BrJanesth2005;94:592-5.rFVIIa治疗产后出血登记

澳大利亚和新西兰背景2002年1月至2008年6月，总计2128名患者的数据，其中来自38家医院的110名患者应用了诺其®

结果剂量中位数为92µg/kg（四分位距73–100）78%接受单剂治疗，76%有效，64%首剂有效28天生存率为91%41%的患者给药前进行了子宫切除术rFVIIa治疗产后出血登记

北欧2000-2004诺其治疗产后出血病例登记

北欧ResultsfromNEFOHCont’dAmarkedimprovementinbleedingcontrolwasobservedinmorethan80%ofwomenafterrFVIIatreatment.

Numberofwomenintreatmentgroup*(N=92)Numberofwomeninprophylaxisgroup*(N=16)No.ofdoses123ormore75(82)14(15)3(3)13(81)2(13)1(6)Responseaftersingledose ImprovedUnchangedorworse74(83)15(17),3missing12(75)4(25)rFVIIa治疗产后出血登记

捷克结果：总计80名患者接受诺其®治疗，其中78名（97.5%）存活，在资料完整的77名患者中，26名（33.8%）术前应用诺其®的患者均成功止血，得以保留子宫。51名患者(66.2%)进行了子宫切除，其中9名(17.6%)术前应用诺其®

，23名(45.1%)术中应用诺其®

，18名(35.3%)患者术后应用诺其®

。26名剂量中位数为106µg/kg，53名患者（66.3%）首剂止血。应用诺其®明显改善了Hb、红细胞压积、Plt、INR、APTT、Fib和估计失血量。无与诺其®相关的血栓事件。子宫切除术前应用诺其®的患者给药剂量显著低于术中和术后用药的患者(1.2vs.1.6,P=0.008)，且机械通气时间和ICU住院时间显著缩短。rFVIIa治疗产后出血登记

捷克结论：表明诺其®对大多数PPH患者可以有效止血，促进恢复。首剂的剂量与重复给药之间的关系提示更高的初始剂量可以更快更有效地止血，降低总剂量。计划行子宫切除术前给予诺其®

，充分止血可以避免手术(26/35；74.3%)。有理由推测，那些术中和术后首次给药的患者，如能更早给予诺其®

，可能避免切除子宫。rFVIIa治疗产后出血登记

意大利方法：2005年~2007年总计35例应用rFVIIa治疗的患者数据，比较其给药前后的凝血指标和输血需要量。结果：给药后INR显著降低，纤维蛋白原显著升高，浓缩红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆、晶胶体液输注的中位数显著减少。29名患者给药前进行了外科干预，35名患者中的10名给药前已行子宫切除，6名给药后行子宫切除。无死亡，无不良事件或栓塞并发症。结论：我们的临床经验和止血数据证明重组活化凝血因子VII在产后出血是一种有效且安全的辅助治疗手段。在PubMed及Ovid上搜索1998年~2006年发表的PPH相关英文文献。所有文献报道的均为危及生命的PPH患者在经过常规治疗包括子宫切除术后疗效差而应用rFⅦa治疗。搜索到27篇文献共包括65名患者。诺其®给药的剂量中位数为65.9µg/kg（13.3~120µg/kg，排除先天性FⅦa缺乏病例为72.9µg/kg），62名患者出血停止或明显减少，总有效率95.4%，多数病例(73%)给药一次即可有效控制出血。诺其®治疗产后出血文献汇总*FranchiniM,LippiG,FranchiM.TheuseofrecombinantactivatedfactorVIIinobstetricandgynaecologicalhaemorrhage.BJOG2007;114:8–15.诺其®治疗产后出血文献汇总搜索2001~2005年发表的PPH相关英文文献。搜索到11篇文献共包括39名患者，其中18名患者实验室检查及临床提示发生DIC。29名患者出血停止，9名患者出血明显减少，总有效率97.4%。*Criticalbleedinginpregnancy:anoveltherapeuticapproachtobleedingMINERVAANESTESIOL2006;72:389-93.内容简介产后出血（Postpartumhaemorrhage,PPH）回顾定义、危害、病因、临床表现、常规治疗等诺其®用于产后出血等危急出血处理的治疗指南及共识诺其®的作用机制及推荐用法结语对传统凝血模式的质疑：FⅫ及HMWK缺乏的患者aPTT延长，但临床无出血倾向FⅦ缺乏，尽管其内源性凝血途径完好，但临床有明显的出血倾向凝血过程的经典瀑布学说Drugs.2000(60)1:203-237以细胞为基础的凝血新模式始动期扩增期播散期HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-65以细胞为基础的凝血模型

始动期(Initiation)血管壁损伤，TF暴露，与FⅦa结合形成TF/FⅦa复合物，启动凝血过程在TF呈递细胞表面，TF/FⅦa复合物激活FⅨ和FXFXa在细胞表面与FVa结合形成FXa/FVa复合物HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-65以细胞为基础的凝血模型

放大期(Amplification)FXa/FVa复合物激活少量凝血酶原转化为凝血酶少量凝血酶激活FV、FⅧ、FⅪ和血小板，FⅪa使FⅨ转化为FⅨa活化的血小板与FVa、FⅧa及FⅨa结合1.HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-652.MonroeDM,HoffmanM.ArteriosclerThrombVascBiol2006;26(1):41–482.以细胞为基础的凝血模型

播散期(ThrombinBurst)FⅧa/FⅨa复合物在活化血小板表面激活FXFXa与FVa结合，促进大量凝血酶原转化为凝血酶，产生“凝血酶爆发”使纤维蛋白原转化为纤维蛋白活化纤维蛋白稳定因子FⅩⅢ激活凝血酶活化的纤溶抑制物(TAFI)激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和黏连1.HoffmanMetal.ThrombHaemost2001;85:958-652.MonroeDM,HoffmanM.ArteriosclerThrombVascBiol2006;26(1):41–482.凝血酶爆发的重要作用使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块激活纤维蛋白稳定因子FXIII，稳定纤维蛋白凝块激活凝血酶活化的纤溶抑制物(TAFI)，阻止纤维蛋白凝块早期溶解激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和黏连，加强凝血过程凝血酶产生的速度及数量决定了纤维蛋白凝块的强度！诺其®的晶体结构诺其®vs血浆来源的FⅦa氨基酸组成

相同氨基酸序列

相同Γ－羧化作用相同肽图相同生物活性相同碳水化合物

相似生理和药理状态的rFⅦa生理状态在肝脏合成，是VitK依赖性糖蛋白，凝血途径启动酶FⅦ正常血浆浓度位10.00nmol/L，FⅦ:FⅦa=100:1，FⅦa＜1%TF＞＞FⅦ/FⅦa（仅与<15%TF结合）FⅦ转化为FⅦa后，凝血活性增强约100倍药理状态FⅦ+FⅦa总血浆浓度升高100~400倍FⅦ:FⅦa=1:1，FⅦa的血浆浓度可达25~1000nm

与100%TF结合在活化血小板表面直接激活FX，不依赖FⅧ和FⅨ的作用，加速和加强“凝血酶爆发”王鸿利.基因重组活化凝血因子VII（rFVII啊）制品的临床应用.血栓与止血学，2004，2（10）：90诺其®的作用机制1.组织因子依赖途径诺其®与血管损伤局部表达的组织因子结合形成TF/FⅦa复合物，启动并放大正常的凝血过程2.非组织因子依赖途径药理剂量的诺其®在血管损伤局部表达的活化血小板表面直接激活FX，从而可不依赖FⅧ和FⅨ的作用，加速和加强“凝血酶爆发”，形成稳定血凝块诺其®治疗血友病形成的血凝块0µg/mL4.9µg/mL9.8µg/mL诺其®仅与血管损伤局部的活化血小板结合，促进凝血activatedplateletsrestingplateletsnoCa2+MonroeDM,

etal.BrJHaematol,99;542-547诺其®的药代动力学研究Parameter