临床肿瘤学概论课件：恶性肿瘤的生物治疗与靶向治疗

恶性肿瘤的生物治疗与靶向治疗第一部分肿瘤的免疫治疗EdwardJenner牛痘的发明者(1796)现代免疫学奠基人1926年-1930年，印度天花导致50万人死亡。一、免疫学的基本概念Tumorcell二、肿瘤如何逃避免疫监控？(1)肿瘤细胞合成免疫抑制因子(2)肿瘤细胞表面缺乏MHCII分子(3)肿瘤细胞低表达MHCI分子(4)由于缺乏第二信号导致免疫耐受(5)机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降）PD-L1削弱抗肿瘤免疫应答P=0.0155010203040020406080100PD-L1阴性PD-L1阳性生存率,%术后时间(月)

SunJ,etal.TissueAntigens2007;69:19-27.PD-L1过表达是肿瘤不良预后因子三、免疫治疗的主要方式1.被动免疫治疗非特异性被动免疫治疗2.主动免疫治疗非特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗四、非特异性免疫治疗细菌或病毒提取物：

胞壁佳短小棒状杆菌卡介苗高聚金葡素

五、生物因子干扰素2.白细胞介素-23.肿瘤坏死因子由单核细胞核淋巴细胞分泌抑制肿瘤细胞增殖诱导NK细胞的活化诱导MHC-I类抗原的表达抗肿瘤新生血管形成由激活的淋巴细胞分泌促进淋巴细胞增殖和活化激活NK细胞的活化由巨噬细胞分泌具有抑制肿瘤细胞增殖的能力促进肿瘤营养血管坏死1，干扰素1)用法：300-900万单位，每周2-3次，皮下注射2)适应症：

联合化疗治疗毛细胞白血病多发性骨髓瘤肾癌恶性黑色素瘤淋巴瘤2，白介素-21)用法：40-120万单位，每周2-3次,皮下或局部注射2)特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效有效率大约在10-20%左右其它恶性肿瘤的治疗效果不明显局部应用比全身应用效果好腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌1)方法：IL-260万单位/m21/周共十六周2)病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例3)副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性4)结果：24可评价病人中4CR,2PR,7SD,

总有效率25.0%5)生存：6个有效的患者生存期2.1年。CancerImmunolImmunother.2010Feb;59(2):293-301.大剂量IL-2治疗转移性肾癌使用方法：60-72万IU/kg静脉注射Q8h，连续5天，每2周重复，有效率：

15%-25%，CR率为3%-10%

CR的患者中80%能生存10年以上缺点：副反应较大六、过继免疫治疗

TIL细胞CIK细胞（DC-CIK）LAK细胞过继免疫治疗1.概念：(1)Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞(2)CIK：迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗2.特点：（1)繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广（2)治疗疗效有限（3)CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面（4)对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好

核酸疫苗(DNA,RNA)

肿瘤细胞疫苗抗原蛋白疫苗或多肽疫苗

树突状细胞疫苗七、特异性主动免疫治疗体内最强大抗原递呈细胞树突状细胞-免疫治疗的关键细胞树突状细胞的分离培养激活血细胞分离细胞培养抗原冲击细胞回输多中心II期临床试验方法：8次自身DC细胞的培养，采用三株黑色素瘤细胞的融解物冲击患者：33例结果：CR1例，PR2例，总疾病控制率：27%结论：对转移灶不多的患者有一定的治疗效果。JTranslMed.2010;8:89.

Provenge治疗前列腺癌临床效果免疫治疗的三大策略CancerControl2013;20:32.肿瘤细胞ADCCCDC凋亡树突状细胞CD4+T细胞CD8+T细胞疫苗单克隆抗体过继细胞治疗细胞毒性细胞毒性免疫调节共刺激信号不直接针对肿瘤细胞直接针对免疫细胞1.免疫治疗有可能是最有前途的抗肿瘤手段之一2.目前尚未起主导作用3.定位于手术、放化疗后清除残留病灶4.目标是预防复发5.关键是抗原有效地被递呈并激活T淋巴细胞免疫治疗的临床地位第二部分肿瘤的基因治疗基因治疗(Genetherapy)1.用正常基因校正或置换致病基因2.过程是导入目的基因到靶细胞内并使之表达3.目标是直接或间接消灭肿瘤细胞4.概念的扩展：采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗。基因治疗策略1.基因增补（Geneaugmentation）又称基因修饰，目的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能2.基因灭活（Geneinactivation）：利用反义核酸技术或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物3.前体药转换（Prodrugacitvation）：采用给予前体药物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤。基因治疗的途径1.体外途径：安全，但操作烦琐，设备要求比较高2.体内途径：基因导入所使用的载体的安全性需要进行复杂的论证。复制型病毒治疗1.利用病毒在肿瘤细胞内的增殖作用裂解肿瘤细胞2.已经取得了可喜的进步3.特异性启动子使病毒靶向性复制4.主要方式：单纯疱疹病毒和腺病毒基因治疗的临床定位1.载体或病毒的转染效率应得到进一步提高。2.减少免疫原性，避免被体内免疫系统清除。3.基因治疗的安全性仍然受到关注。4.除了溶瘤病毒外,其它基因治疗在临床上的实用性还有待提高。5.直接肿瘤基因治疗有着良好的应用前景。第三部分肿瘤的靶向治疗靶向药物的问世伊马替尼2001年伊马替尼的问世标志着我们走入了分子靶向治疗的时代。从那时起，小分子靶向药物和大分子单克隆抗体的研究和发展如雨后春笋般蓬勃发展。32肿瘤发生的分子机制化疗的时代

一人犯罪，株连九族正在临床研究的分子靶向药物超过400种！RAS血管内皮细胞ProliferationMigrationAngiogenesis:Tubule

formationPDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-bParacrinestimulationDifferentiationMitochondriaApoptosis肿瘤细胞PDGFVEGFEGFProliferationSurvivalMitochondriaEGFHIF-2细胞核VHLAutocrineloopApoptosisERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKWilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.分子靶向治疗主要途径RAF鼠源性单抗“momab”

人鼠嵌合单抗“ximab”人源性单抗“zumab”FcFab人抗体1.单克隆抗体17-1ACetuximab（西妥昔）Bevacizumab(贝伐珠)ABX-EGFR在1975年，在剑桥大学工作的CesarMilstein和GeorgesKohler,设计了单克隆抗体的实验室制造技术。CesarMilsteinGeorgesKohler单抗的发展历史FromAccessExcellence@TheNationalHealthMuseum肿瘤治疗中的单抗机理1.Antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity(ADCC)抗体依赖细胞介导细胞毒作用2.Complement-dependentcytotoxicity(CDC)

补体依赖细胞毒作用3.阻断信号传导抗新生血管形成促进凋亡阻止转移抑制增殖Fc段靶细胞表面具有抗原特异性抗体抗体NKcellFcγRIII(CD16)颗粒释放穿孔蛋白和端粒酶孔隙(穿孔蛋白)水,离子端粒酶溶解抗体依赖细胞介导细胞毒作用

(ADCC)©TPWGDec2005抗体C1复合体C1rC1sC1q抗原靶细胞

穿孔素(C9s蛋白)水溶解补体依赖细胞毒作用(CDC)©TPWGDec2005CRYSTAL研究分层因素:

种族ECOGPS患者群：随即分组的患者n=1217安全性评价人群n=1202ITT人群:n=1198mFOLFIRI

西妥昔单抗

+mFOLFIRI随机EGFR表达的mCRC2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000无进展生存期分析Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000阻断VEGF途径

IFL±贝伐单抗III期试验的生存期

概率1.00.20 0 10 20 30 40生存期（月）IFL+安慰剂IFL+贝伐单抗中位生存期（月）

IFL+安慰剂：15.6vsIFL+贝伐单抗：20.3HR：0.66，P=0.00004HR=风险比HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–42如何增强单抗的效能？激光制导的导弹核弹头威力强大的核导弹=单抗偶联物

轻链重链细胞因子结构重链轻链CH3CH2糖类VHCH1VKCK细胞因子或同位素©TPWGDec2005抗HER-2单抗偶联多西他赛T-DM1改善HER2阳性MBC生存1.00.20.00481216202428T-DM1(n=495)：中位9.6个月卡培他滨+拉帕替尼(n=496)：中位6.4个月HR=0.65095%CI=0.55-0.77P<0.0001时间(月)PFS1.00.20.004812162024283236HR=0.62195%CI=0.48-0.81P=0.0005时间(月)T-DM1(n=495)：中位未达到卡培他滨+拉帕替尼(n=496)：中位23.3个月OSPFSOS结论：T-DM1的疗效证明优于卡培他滨联合拉帕替尼，安全性与次要疗效终点都对T-DM1有利，是HER2阳性转移性乳腺癌的重要治疗选择VermaS,etal.NEnglJMed2012;367:1783-1791.RothBJ,etal.JClinOncol2012.EMILIA单克隆抗体的特点

1.单克隆抗体从某种意义上不是真正的免疫治疗，只是通过免疫的原理提供了阻断信号传递，达到肿瘤肿瘤的目的。2.单克隆抗体单独应用效果不理想，通常需要与化疗联合，才能发挥较好的作用。3.价格昂贵。信号传导通路2.小分子靶向药物吉非替尼埃罗替尼

阿法替尼ZD9291克唑替尼舒尼替尼索拉菲尼吉菲替尼一线治疗EGFR

突变非小细胞肺癌GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013Overall

response

rate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)Oddsratio>1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib71.2%47.3%1.1%23.5%MoketalESMOLBA2,2008ALK

通路1.InamuraKetal.JThoracOncol2008;3:13–17

2.SodaMetal.ProcNatlAcadSciUSA2008;105:19893–19897

Figurebasedon:ChiarleRetal.NatRevCancer2008;8(1):11–23;

MosséYPetal.ClinCancerRes