乳腺癌免疫组化

如何解读免疫组化中的项目？术后病理中除描述有肿瘤具体分类名称、肿瘤大小、各切缘是否切除干净、淋巴结转移部位和数目以及血管淋巴管内和其他组织中有无侵润外，还有一些重要的可以提示预后的免疫指标，通过分析这些指标可以指导治疗和估计预后。以下是各医院检查中可能出现的常用免疫指标以及对它们的解读，仅供参考：ERPR：孕激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好。ER、PR。当细胞发生癌变时，ERPRER和（或）PR，则该细胞的生长和增殖仍然受内ER和（或）PR缺失，则该细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性。两者同时阳性预后最好，如一个阳性一个阴性中，雌激素阳性要好于孕激素阳性。两者都是阴性预后不好。阳性者可以术后或术前使用内分泌治疗。Her-2(CerbB-2)：人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因。它的过度表达即出现表明患者预后不好。同时也提示患者易于出现腋窝淋巴结转移和上述两种激素受体可能缺乏。在正常乳腺组织中呈低表达，在组织中表达率可增高，其表达与分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越差。但Fish检测两个以上者有进行生物靶向治疗的可能。即使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。以上三个都是阴性患者，医学上目前被叫做“三阴”性，预后相对较差，缺乏药物治疗。E-Cadherin：E-钙粘附蛋白是钙粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亚型的一种，集中表达在粘着连接，对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织结构起重要作用。它的高表达表明预后良好。是一个不良预后因素。数值越高预后越不好。P53：是一种肿瘤抑制基因，它的突变预示预后不良。P53殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。CK5/6总的讲阳性预后差。EGFR总的讲也是阳性提示临床预后差。VEGF：血管内皮生长因子，高表达提示预后差。TOP-I：DNAIPCNA：增殖细胞核抗原，阳性预后不好。P170：是一种多药耐药基因，它的过度表达不利于治疗。nm23：nm23又称为抗转移癌基因，是一种抑癌基因，产物是由152个氨基组成的蛋白质，与二磷酸核苷激酶（NDPK）的氨基酸序列具有高度同源性。人类nm23基因有2个亚型：nm23H1和nm23H2，两者有88％同源性，nm23H1与的预后关系更密切nm23蛋白具有NDPK 功能，通过影响微管聚合而调节细胞运动，并通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用，从而抑制肿瘤转移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。有实验结果表明，与转移潜能有关的是nm23NDPK 的表达水平而不是NDPK 的活性。nm23是独立预后指标，其表达与年龄、肿瘤大小、ER、PR和C－erbB－2无关，与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期均有显着关系，nm23高表达者的预后明显好于低表达者。nm23表达降低的分化较低，ER表达水平低，并常常出现淋巴结转移，预后不良。在进展过程中，nm23的表达水平降低。通过检测nm23可以把腋淋巴结阳人中可能发生远处转移和腋淋巴结阴人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来，进行相应的预防性治疗，从而提高治疗效果。Her-1Her-2DNA倍体：非整倍体预示肿瘤发生。CD44V6：是一种蛋白，高表达提示预后较差。Ck14、Ck17CK7：与前面的Ck5/6有类似参考标准。Bcl-2：是一种抑凋亡基因，它的阳性表达提示肿瘤分级程度高，淋巴结转移少。PS2：在预测内分泌治疗反应方面，PS2ER测定可能更有用，PS2是内分泌治疗反应的最好指标。P63P63基因本身是一个抑癌基因，P63要的作用；检测可为的早期诊断、及时治疗及预后判断提供必要的理论依据。Calponin：在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中，几乎所有的肌上皮P63、-SMACalponi3有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。SMA（smoothmuscle腺正常组织、良变到原位癌，早期浸润和浸润性癌，它的消失是一逐渐发展的过程。CyclinD1的高表达可能在人的发生、发展中起重要作用。在中高表达的临床意义是：CyclinD1的表达与肿瘤大小、TNM转移相关。COX-2(cyclooxygenase-2)COX-2的表达。COX-2价病人预后、识别术后复发的高危险人很有实用价值的指标。34βE12：是一种细胞角蛋白，它的表达与的肿瘤恶性生物学指标相关，组织中34βE12阴性表达提示预后不佳，可用于恶性程度和预后的判断。P120膜：在组织中呈异常表达，并与E-cadherin表达相关，在发生、发展中可能起着重要作用；P120膜与浸润性小叶癌的发生和发展更为密切。Laminin(basal构中，是基膜所特有的非胶原糖蛋白,820kDa,13-15%,即重链(α链β1(215kDa)、β2(205kDa)两条轻链。结构上呈现不对称的十字形,端域。β1β2α链上的短臂有三个球形结构域，其中有一个结构域同Ⅳ型胶原结合，第二个结构域同肝素结合，还有同细胞表面LN作为一个桥梁分子，介导LN的主要功能就是作为基膜的主要结构成分对基膜的组装起关键作用,在细胞表面形成网络结构并将细胞固定在基膜上。LN还有许多其他的作用如在细胞发育过程中刺激细胞粘着、细胞运动。LN还能够刺激胚胎中神经轴的生长并促进成年动物的神经损伤后重生长和再生。如同纤粘连蛋白LN能够影响细胞的生长、迁移和分化。LN在原生殖细胞的迁移中起关键作用。LN也是一种大型的糖蛋白，与Ⅳ型胶原一起构成基膜，是胚胎LN分子由一条重链（α）和二条轻链（β、γ）N端序列构成。每一短臂包括二个球区及二个短杆区，长臂也由杆区及球区构成（图，结构模型）。LN8IKVAVLNα1链RGDαvβ37LN分子，8种亚单位（α1,α2,α3,β1,β2,β3,γ1,γ2），FN88个结构基因编码。LN是含糖量很高（15-28％）50NLN的多种受体是识别与结合其糖链结构的。CyclinD1的高表达可能在人的发生、发展中起重要作用。在中高表达的临床意义是：CyclinD1的表达与肿瘤大小、TNM相关。VEGF：血管内皮细胞生长因子（VEGF）VEGF8mRNA5VEGF121、145165189206VEGF165最重要，在各种细胞中表达占优势，VEGF121VEGF189在大部分表达VEGF的组织和细胞中均能检测到，VEGF145和VEGF206非常少见，其中VEGF206cDNA库中可以检测到。VEGF通过二硫键结合形成二聚体后才有活性，它的受体为VEGF与受体结合后，可以刺激血管内皮细胞增殖，促进血管形成，并增加血管通透性，这样肿瘤细胞一方面可以获得充分的营养而迅速增殖，另一方面也容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。VEGF主要由肿瘤细胞产生，小部分来自细胞间质，它ER、PR呈负相关，高表达者易VEGF高表达者VEGF单抗阻断与受体结合，重组VEGFVEGFVEGF与小分子毒性物质结合，利用反义核酸技术抑制VEGF表达等等，VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀、伊利替康。实验表明VEGF是预后指标高表达者易发生转移复发且该指标可用ASCO会议上,Ghosh等报告,VEGF在组织中的表达明显高于基质而且与一些预后不良因素相关20不良。Ryan399例患者的检测分析显示,VEGF表达与新的肿瘤标志物生(survivi)表达呈正相关,survivn达增加提示患者预后不良。Traina报告了一项来曲唑+VEGF究在此研究中VEGF来指导治疗并评价与疗效的相关性。BRCA1ER，PRHER-215-20%BRCA1基因突变有很大的关联性。、、、mcl-1等Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、HrkBim等。这两类物质相互结合、彼此抑制往往由Bcl-2Bcl-2蛋白是最早被发现分离目前为止研究得较为透彻的家族成员。研究表明它定位于线粒体膜、内质网膜和核膜上具有离子通道(ion停靠蛋白(docking双重功能在介导细胞凋亡的途径中起关键作用。Bcl-2Ca2+参与的核内外物质转运及膜通透性转换来阻止细胞色素C从线粒体中释放、procaspase-9Caspase-9、Caspase-3引发的细胞凋亡级联反应过程。总之作为一种抗凋亡基因可Bcl-2基因及其相关蛋白高表达抑制细胞凋亡是肿瘤发生和产生耐药现象的重要因素。CD44v6：CD44v6导肿瘤细胞与细胞外基质的粘附，还参与肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与其他细胞之间的相互作用，CD44v6作为淋巴细胞的归巢受体和透明质酸的主要受体，能够连接细胞外基质，与细胞骨架蛋白结合，参与细胞伪足的形成，引起细胞的形态和游动性改变，能够直接参与肿瘤细胞的侵袭和转移。Pokemon：Pokemon在多种人类肿瘤中过度表达，Pokemon通过特异地抑制ARFPokemon应答，因此该基因在肿瘤发生过程中起着关键性作用。CD117：CD117一般标记胃肠道间质瘤。S-100：CgA(-)，S-100是神经内分泌指标。阴性说明不是神经内分泌癌。S-10021000，主要存在于中枢神经100%溶解而得名。S-100蛋白由αβ两种亚基组成三种不同的形式：S-100ββ(S-100主要存在于神经胶质细胞和雪旺细胞，S-100αα(S-100主要存在于神经胶质细胞，S-100αβ(S-100主要存在于横纹肌、心脏和肾脏。一般认为，当S-100(CSF)，再经受损的血脑屏障进入血液。因此，CSFS-100损伤特异和灵敏的生化标志。“三阴”特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）型、HER-2（＋）型和Basal-lik型。Basal-likER（－）/PR（－）/HER-2（－），相当于三阴，特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/617，EGFR）以及ERERHER-2HER-2没有公认的定义，但对基底细胞样癌基因表达的定义有如下几种：①ER/HER2（－），CK5/6（＋）和EGFR（＋）。②CK5/6（＋），caveolin1（＋），CAIX（＋），p63（＋）CD117+。③CK5/6（＋）和CK14（＋）。④CK5/14（＋）515%，多见于绝经前年轻患3p53tp53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17BRCA1基因突变相关性有较多相似特征。三阴的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5“三阴”内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主。与其他类型相比，三阴性对化疗、放疗敏感性较高，但如果只是常规的标准治疗，其预后依然很差，无复发生存和总生存较低。目前还没有针对三阴性的治疗指南，其治疗一般按预后差治疗常规进行，术后辅助化疗选择含蒽环类紫杉类方案。新辅助化疗中在接受含紫杉类和蒽环类的新辅助化疗后，可获得较高的病理完全缓解率。铂类药物用于PaclitaxlDocetaxe、nab-paclitaxlixabepilon；卡顺铂；抗血管生成Bevacizumab、SunitinbEGFR 抑制剂Cetuximab、b。在新药研究中，依沙匹隆被证实与卡培他滨联合应用于对蒽环类及紫杉类耐药的晚期及三阴较单用卡培他滨疗效为好。“三阴”内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，但部分三阴高表达EGFR、c-Ki、CK5/6P-，这类患者有望通过针对相关的靶向治疗而获益。目前国际上正在进行EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗，EGFR的酪氨酸激酶抑制剂吉非尼、埃罗替尼在三阴治疗中的作用的研究。在许多存在BRCA1缺失或变异的BRCA1DNAmRNA转录及细胞周期校对中起重要作用，BRCA1基因缺失者发展成为者风险高达82%，BRCA1基因突变者发展5%BRCA1缺失或变异的患者对破坏DNA化学结构的药物（如烷化剂、铂类、丝裂霉素）有效，而对作用于微管蛋白合成的药物（如紫杉醇、长春碱类）效果较差。三阴患者经过保乳手术及放疗后并没有出现比非三阴患者更高的局部复发率，即经放疗后三阴的局部复发DNA毒性药物有效，也因此也对放疗有效。ER表示雌激素，ER(