微生物制药工艺绪论

绪论

一、微生物药物与微生物制药

1.《微生物制药工艺及反应器》——在微生物制药的理论教学中所处的位置。

从微生物制药工业生产的工艺控制来讲，微生物制药的整个工艺过程分为上游工艺过程和下游工艺过程。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第一页，共二十七页。

上游工艺过程指发酵液的生产过程，主要包括五个方面：

①菌种的选育及扩大培养；

②培养基的制备；

③无菌空气的制备；

④设备与培养基的灭菌；

⑤发酵过程的工艺控制。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第二页，共二十七页。下游工艺过程就是目标产物的提取精制和制剂成型过程，主要包括四个方面：

①发酵液的预处理和固液分离；

②初步纯化——提取；

③高度纯化——精致；

④产品加工——制剂成型。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第三页，共二十七页。

本课程重点介绍微生物制药工艺技术的上游工艺过程，是以发酵液生产中共性的工艺技术理论和实践为主线，兼顾典型药品生产过程的理论教学。

同时结合认识实习过程，加深同学们对生产流程的了解，实现“教、学、做”一体化的教学目的。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第四页，共二十七页。微生物制药下游工艺过程的理论教学，将在其姊妹课程《药物分离与纯化技术》和《药物制剂技术与设备》中进行重点讲解。

与微生物制药工艺相关联的基础课有：

《基础化学》：《无机化学》

《有机化学》

《分析化学》

《生物化学》

《微生物学》微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第五页，共二十七页。与微生物制药工艺相关联的专业课程有：

⑴《生物制药技术》

⑵《微生物制药工艺及反应器》

⑶《药物分离与纯化技术》

⑷《药物制剂技术与设备》

⑸《药物分析》及《药物分析实验实训》

⑹《生物工程设备》微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第六页，共二十七页。

2.微生物药物

是以微生物为生产菌种，通过控制微生物在反应器内的生长繁殖及代谢过程，生产制造或从中分离得到具有相应生理功能的药物总称。

发酵工程技术是微生物制药的基础。

发酵：有机化合物在微生物作用下分解、合成和释放能量的过程。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第七页，共二十七页。★列举三株口服液、冬虫夏草菌丝体的发酵

☆三株口服液：系采用生物

工程技术,经双歧杆菌、嗜酸乳

杆菌、DL菌联合发酵制成。

三株口服液酸甜可口，引用

本品有益于保持肠道健康。三株

口服液原料与配料是水、大豆胚

芽、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、DL

菌活体（消化链球菌）。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第八页，共二十七页。☆冬虫夏草：麦角菌科真菌虫草菌寄生在蝙蝠蛾科蝙蝠蛾的幼虫体内，虫草子囊菌的子座从寄主幼虫的头部长出而成。

①虫草菌利用蝙蝠蛾幼虫体

内的营养进行微生物发酵，蝙蝠

蛾幼虫就如同一个生物反应器一

样，任由虫草菌进行分解与合成

的发酵生产。

②发酵的最终结果：含有虫草

酸约7%，碳水化合物28.9%，蛋白

质约25%，脂肪约8.4%，维生素B12、

麦角脂醇、六碳糖醇、生物碱等。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第九页，共二十七页。

3.微生物制药

是利用微生物在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定的目标产物，然后通过分离纯化、提取精制、制剂成型，最终实现药物生产的技术。

4.微生物制药的品种（抗氨维核、酶生甾激）

⑴抗生素⑸酶及酶抑制剂

⑵氨基酸⑹生物制品

⑶维生素⑺甾体激素

⑷核酸微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十页，共二十七页。二、微生物制药的发展历程

1.传统微生物制药技术的产生

1676年荷兰人列文·虎克(LeeuwenHoek)制成了能放大170～300倍的显微镜。

1854年至1860年巴斯德首先证实发酵是由微生物引起的，并首先建立了微生物纯培养技术。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十一页，共二十七页。

路易·巴斯德（）发酵学之父，又称微生物学之父。

他原是一位法国著名的化学

家，为了解决人们生产和生活遇

到的实际问题，专心研究了啤酒

生产中的变质问题，从而发现了

细菌和酵母菌的发酵作用、杂菌

是污染来源、细菌的消毒等一系

列问题。研制出羊炭疽、鸡霍乱

和人、畜的狂犬病活菌疫苗等。

1886年人狂犬病防治疫苗研制成

功。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十二页，共二十七页。巴氏灭菌法(pasteurization)，亦称低温消毒法，冷杀菌法，是一种利用较

低的温度既可杀死病菌又能保

持物品中营养物质风味不变的

消毒法,现在常被广泛地用于

需要杀死各种病原菌的热处理

巴斯德的研究结果是：

以50～68℃的温度加热啤酒

半小时，就可以杀死啤酒里

的乳酸杆菌和芽孢，而不必

煮沸。

微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十三页，共二十七页。1928年，英国细菌学家弗莱明（）发现溶菌酵素和青霉素。弗莱明在研究导致人体发热的葡萄球菌时，发现细菌培养皿里的琼脂上附了一层青霉菌，而在青霉菌的旁边，葡萄球菌忽然不见了。

弗莱明据此发明了青霉素——第一种能够治疗人类疾病的抗生素。因发现青霉素,与另外两位英国科学家弗洛里(HowardWalterFlorey)及钱恩(ErnstBorisChain)共获1945年诺贝尔医学奖。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十四页，共二十七页。2.现代微生物制药技术的产生

⑴基因工程技术——重组DNA技术

在试管内切割DNA，分离基因并重新组合，导入其它生物或微生物细胞体内，然后进入发酵过程。

⑵手性药物技术

手性（Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十五页，共二十七页。什么是药物的手性？

同一种成分的化合物，其成分在分子结构的三维空间上具有两个对映异构体。这两个对映立体异构体在结构上是相同的，具有相同的物理性质。仅在它们的三维空间排列方面有所不同。

对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但它们是不能重叠的镜像，并且没有对称的平面，并被叙述为R型和S型，自然界化合物的这一现象被称作手性。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十六页，共二十七页。在人体内药物分子必须与受体分子的三维几何空间结构相匹配，才能起到应有的药效。

再拿手做比喻，这些受体被看作为手套，药物的两个对映异构体被分别看成是“左手”和“右手”，那么其中一只“手”将更适合进入这个“手套”。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十七页，共二十七页。手性制药就是利用化合物的这种原理，在制药过程中，通过工艺控制首先必须减少另一个有害异构体的产生，其次在分离提纯阶段再把剩余的有害异构体分离去除，提高药物的专一性，开发出药效高、副作用小的药物。

在临床治疗方面，服用对映异构体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少用药剂量。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十八页，共二十七页。例如：引起严重副作用并造成最大破坏性的例子，是在60年代的欧洲销售的“反应停”沙利度胺片引起的严重副作用。

反应停（α-苯酞茂

二酰亚胺）于1953年首

先由西德一家制药公司

合成，1956年进入临床

并在市场试销，1957年

获西德专利。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第十九页，共二十七页。这种药品通过医生处方开给怀孕的妇女，用于治疗怀孕后早晨的恶心呕吐。而可悲的是，当(S)异构体具有期望的抗恶心作用时，（R）型会导致畸形或引起致命的异常，如严重的的未发育的饿肢体，这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹肢畸形儿”及“海豹胎”。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第二十页，共二十七页。从1956年反应停（沙利度胺片）进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。。微生物制药工艺及反应器（绪论）千万要牢记！新药不一定是好药！CompanyLogo第二十一页，共二十七页。⑷与人类健康有关的永远属于朝阳行业。⑶未来的空间很大，机会很多；⑵“二步法”生产维生素C属于自主创新；⑴仿制为主，自主知识产权的很少；微生物制药工艺及反应器（绪论）3.中国微生物制药业的发展过程CompanyLogo第二十二页，共二十七页。

三、微生物制药工业

1.微生物制药的一般过程，包括六个方面的内容：

第一、高产菌种的选育及扩大培养；

第二、原料制备培养基；

第三、无菌空气的制备；

第四、设备和培养基的灭菌；

第五、发酵工艺条件的控制；

第六、发酵产物的分离提取。

（记忆方法：菌料气、灭条分。）微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第二十三页，共二十七页。

2.微生物制药的工业发酵类型

⑴微生物菌体发酵：获得具有各种用途的菌体为目的，如酵母菌、虫草菌。

⑵微生物酶发酵：获得酶，如淀粉酶、蛋白酶等。

⑶微生物代谢产物发酵：获得初级代谢产物、次级代谢产物。

⑷微生物转化发酵：减少使化合物转化成更有价值产物的合成步骤。

⑸生物工程细胞的发酵：基因重组工程菌的发酵产物，如胰岛素、干扰素。

微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第二十四页，共二十七页。

3.反应器

实现目标发酵过程的关键场所。工艺技术和设备技术创新的核心点。微生物制药工艺及反应器（绪论）CompanyLogo第二十五页，共二十