质量保证之偏差控制概述

质量保证之：偏差控制调查结论偏差管理概述述偏差管理理■学习内容容■偏差定义义与分类类■法规要求求■如何降低低偏差的的发生■偏差调查查■OOS/OOE//OOT偏差管理概述述■什么是偏偏差？■偏差：是对于于各种规规定性文文件(包括SOP、、方法、规规格标准准、方案、批记录录或其它它正式文文件)的计划外外的偏离离，也指指各说明明、工艺、工艺标标准或正正常情况况(如临界状状态)的偏离。。■偏差：对对批准的的指令或或规定的的标准的的偏离.《原料药的的优良制制造规范范（GMP)指南》就是没按规定定做或结结果不合合格，总之是“错了””。■偏差管理理：生产产、检验验过程中中出现或或怀疑存存在可能能会影响响产品质量的偏偏差时的的处理程程序。偏差管理概述述■偏差管理理的目的的■对不符合合性事件件的鉴定定，控制制，责任任，文档和解决方法法提供了了指导作作用。■表明不符符合性问问题是与与一次质质量合格格性产生偏差差有关的不不符合性性问题。。偏差管理概述述■偏差管理理实用范范围■适用于下下列方面面：■在生产，，转运，，取样，，储存或或上市产产品的检检验，原原材料或组分等等方面产生生的任何何不符合合性。■影响到设设施，设设备，过过程，用用于生产产及检验验系统和和程序等等方面的任何不不符合性性。■不可接受受的产品品的缺陷陷是显著著的且必必须以不不符合性性报告来来记录。这些缺缺陷包括括生产线线上错误误的产品品或标签签或为保保证可接受的产品质质量在首首次释放放产品后后所进行行的复检检/返工。■不适用于于下列方方面：■在生产过过程中发发生的产产品缺陷陷是表面面的或本本质上无无关重要要的。■依据变更控制制系统对实践，，标准，，记录和和/或程序进进行有计划的的变更。偏差管理概述述■偏差与变变更的界界定■界定范围围■假如偏差差对验证证过的方方法有直直接影响响，则该该偏差就成为变变更■处理方法法■增加验证证试验，，对变更更后的方方法进行行确认偏差管理概述述■偏差管理理的类型型（一））■与生产工工艺有关关的偏差差：在生生产或QC检验过程中发发生的与与下列文文件或规规定不相符的偏差■已经批准准的批生生产记录录■原辅料、、包装材材料、中中间体、、半成品品、成品品的质质量标准准■生产过程程控制标标准偏差管理概述述偏差管理理的类型型（一））■与生产条条件有关关的偏差差：与设设定的生生产条件件不相符的偏差■水、电、、气（汽汽）的正正常供应■设备的正正常运行行■计量器具具的校验验■环境控制制结果■安全与环环境方面面条件偏差管理概述述偏差管理理的类型型（二））■生产过程程的偏差差管理■微小偏差差：生产产中出现现偏离现现行文件件规定的的情况，但该偏差不不足以影影响中间间产品或或产品质质量的偏偏差。■重要偏差差：生产产中出现现偏离现现行文件件规定的的情况，该偏离可能能导致中中间产品品或产品品质量不不符合现现行文件件规定定，可能能需通过过增加加加速稳定定性试验验或某些些特定附加试验验的方法法来最终终判定中中间产品品或产品品质量的偏差。■严重偏差差：生产产中出现现偏离现现行文件件规定的的情况，该偏差已导导致中间间产品或或产品内内在质量量不符合合现行文件件规定的偏偏差。偏差管理概述偏差管理理的类型型（二））■实验室偏偏差管理理■过程偏差差：已知知的检验验过程所所使用的的仪器、、试剂、、操作作步骤及及检验方方法等与与现行文文件规定定的偏差差，或检检验过过程没发发现但事事后检查查检验记记录、仪仪器和试试剂等时时发现现的检验验过程所所使用的的仪器、、试剂、、操作步步骤及检检验方方法等与与现行文文件规定定的偏差差。■结果偏差差：检验验结果与与现行文文件规定定的偏差差超标结结果OOS((OutofSpecification))偏差管理概述述偏差管理理的类型型（三））■偏差虽然然都是对对批准的的指令或或规定的的标准的的偏离。。但是，从它们们的发生生来看通通常有三三种。■第一种偶偶发事故故，这是是由操作作者无法法控制的的因素造造成的。。例如，突然停停电、原原料中的的异物等等。■第二种有有意偏差差，这是是因为某某种原因因无法按按原有规规定操作作而经批准所造造成的偏偏差。如如，冷冻冻机故障障，短期期内无法法修好，致使某中间体体的结晶晶温度不不能降到到规定的的范围，，经研究究决定结晶晶温度可提提髙3℃，并延长结结晶时间间使收率率只减少少5%。■第三种无无意偏差差，是由由操作者者的疏忽忽或差错错造成的的。如，，因疏忽使原来规规定30分钟的反反应，在在反应了了38分钟后才才降温终止。无意偏偏差通常常是在自自查或批批记录审审核中发发现的。偏差无处不在在与注册标准不符法规要求■新版GMP要求-第五节偏偏差处理理第二百四四十七条条各部门门负责人人应当确确保所有有人员正正确执行行生产工工艺、质质量标标准、检检验方法法和操作作规程，，防止偏偏差的产产生。第二百四四十八条企业应应当建立立偏差处处理的操操作规程程，规定定偏差的的报告、、记录录、调查查、处理理以及所所采取的的纠正措措施，并并有相应应的记录录。第二百四四十九条任何偏偏差都应应当评估估其对产产品质量量的潜在在影响。。企业可可以根根据偏差差的性质质、范围围、对产品质量量潜在影影响的程程度将偏偏差分类类（如重大、、次要偏偏差），对重大偏偏差的评评估还应应当考虑虑是否需需要对产产品进行行额外的的检验以以及对产产品有有效期的的影响，，必要时时，应当当对涉及及重大偏偏差的产产品进行行稳定性性考察。第二百五五十条任任何偏离离生产工工艺、物物料平衡衡限度、、质量标标准、检检验方法法、操作作规程等等的情况况均应当当有记录录，并立立即报告告主管人人员及质质量管理理部门，，应当有有清楚楚的说明明，重大大偏差应应当由质质量管理理部门会会同其他他部门进进行彻底底调查，，并有调调查报报告。偏偏差调查查报告应应当由质质量管理理部门的的指定人人员审核核并签字字。企业业还应当当采取预预防措施施有效防防止类似似偏差的的再次发发生。第二百五五十一条条质量管管理部门门应当负负责偏差差的分类类，保存存偏差调调查、处处理的的文件和和记录。。■新版GMP要求-第五节偏偏差处理理法规要求法规要求■美国联邦邦法规211..192■一批或其其中的部部分不能符合其标标准中的的任何项项目，这这必须得得到彻底的调调查…■假如同一一产品的的其它批批号和其其它产品品可能与与这些结结果有关关，调查必须扩展到这些产产品，…■调查的书面记录录应包括结结论和跟跟进措施施…■在每一检检测过程程中的所所有数据据的完整整记录…■在所有稳定定性研究究中的数据据应得到到完整记记录…如何降低低偏差的的发生制定全面面、详细细的SOP■对SOP进行验证证■人员培训训偏差处理理偏差处理理原则■出现偏差差必须立立即报告告并按偏偏差处理理的程序序进行。■严禁隐瞒瞒不报偏偏差及产产生原因因或未经经批准私自进行行偏差处理理的情况况。案例■某企业在在一份偏偏差处理理单上如如下描述述：■偏差发生生的原因因：由于于加水量量过多，，导致含量不合格；；■偏差原因因调查：：由于阀阀门关闭闭不严，，导致加水量。■处理措施施：加强强人员培培训案例■存在的问问题■含量不合合格肯定定就是加加水量过过多的原因吗？？？■加水量过过多如何何去调查查？一定定就是阀阀门因素吗？？？■光培训是是否就可可以解决决问题？？？？■培训的对对象只有有这个岗岗位需要要吗？偏差处理理■偏差处理理步骤■偏差现状状■紧急情况况处理■偏差可能能出现的的原因■调查方案案■调查过程程■方案的扩扩大调查查■调查报告告■采取的CAPA■CAPA风险评估估■影响产品品风险评估定期回顾顾发现偏差及应应急处理理■发现偏差关键键点■确认偏差分类类■对潜在质量量影响的的敏锐度度■做好应急处理理■定义好的报告告体系■与释放系统统链接的的编号及及记录系系统■确定是否进行行调查偏差处理理1.偶发事故故：1.原因已经经知道，，影响较较大一非重大偏差1.影响明显显，纠正正、预防防措施和和物料处处置已确确定一可可不调查2.影响不明明显，纠纠正、预预防措施施或物料料处置未未确定一一可调查2.原因已经经知道，，影响较小一非重大偏偏差，不不需调查3.原因尚未未知道，，影响较小一非重大偏偏差，可可调查4.原因尚未未知道，，影响较较达一重大偏差，，需要调调查偏差处理理1.有意偏差一原因应当当知道：：非重大大偏差1.影响较大大1.影响明显显，纠正正、预防防措施和和物料处处置已确定---可不调查2.影响不明明显，纠纠正、预预防措施施或物料料处置未未确定---可调查2.影响较小---可不调查偏差处理理1.无意偏差差：1.原因已经经知道，，影响较较大一非重大偏差1.影响明显显，纠正正、预防防措施和和物料处处置已确确定一可可不调查2.影响不明明显，纠纠正、预预防措施施或物料料处置未未确定一一可调查2.原因已经经知道，，影响较小一非重大偏偏差，不不需调查3.原因尚未未知道，，影响较小一非重大偏偏差，可可调查4.原因尚未未知道，，影响较较达一重大偏差，，需要调调查分析原因及形形成调查查方案■关键点■及时■形成强有有力的分分析团队队■采用头脑脑风暴的的方法■尽量一次次性分析析可能原原因■检查重复复调查和和重复试试验■根据可能能的原因因形成调调查方案案原因分析方法法5W分析法>问题：车间地面发现现油污>5个为什么么：>为什么地面有油油污？因为其上方一一管道连连接处的的垫圈渗渗漏>为什么垫圈渗漏漏？最近购买的一一批质量量不好>为什么购买质量量不好的的垫圈？？因为该供应商商的报价价最低.>为什么采购部门门采购报报价最低低的垫圈圈？因为公司髙级级管理层层要求尽尽可能关关注经费费的使用鱼刺图分析发发(1)绘制鱼刺刺图■画出鱼刺刺图形，，将出现现偏差的的问题放放在鱼头头部位。。(2)确立原因因类型■原因类别别一般包包括：人人员、设设备、物物料、方方法、环环境五大大类。(3)分析重要要原因■从列出的的原因中中分析并并用笔圈圈出3到5个对结果果影响最最大的原原因。分分析时时可通过过小组的的讨论来来分享看看法和经经验，也也可使用用检查表表收集资料。(4)偏差处理理■重要原因因找到以以后，应应针对这这些原因因提出对对策和解解决问题题的实际措施施，列明相相关事项项。偏差处理理■无菌检验验不合格格仪器&设备人员失误误故障模式式及影响分分析(FMEA)RPN(风险指数数)=可能性X严重性X可测得性性人为错误误分析其他柏拉图-ParetoChart将影响因素素划分优优先次序序、区分分“关键键的少数数”和““有用的的多数数”散布图-ScatterDiagram用来确定两变变量之间间是否存存在着可可能为因因果关系系的相关关关系系错误树分析-FaultTreeAnalysis(FTA)以树状图的的形式来来确定引引起错误误的根本本原因。。错误树分析实施调查■按预计的的方案实实施调查查■调查失败败时再策策划新的的调查方方案调查结果■找到偏差差的原因因■风险评估估所发现现的原因因对制品品的影响响，决定定制品的的处理方式■找到根本原因，而而不是表表面原因因，采取取CAPA措施■消除■减弱■隔离■预防■同时对CAPA进行风险险评估调查结果■找不到原原因可能能性■人为原因因■隐而不报报■监控手段段不力■在线监控控■记录监控控■人员监控控调查结果■找不到原原因的处处理■风险评估估■是否进行行生产■所要采取取的措施施■持续多久久的生产产进行在在评估■关闭偏差差偏差处理■偏差记录录■偏差必须须被记录录，以便便于其对对质量和和法规的的潜在在影响能能被评估估并采取取相应的的措施。。■法规部门门希望我我们记录录并调查查偏差。。偏差处理理■偏差记录录要求1.必须在偏偏差发生生时及时时记录。。2.记录必须须详尽，，应包括括时间，，仪器，，过程等3.文件化偏偏差处理理的所有有步骤，，包括信信息的搜集和采取措措施相应应的理由由4.编号必须须是唯一一的偏差回顾与分分析■定期回顾顾■趋势分析析技巧■不符合性性事件报告■拒绝批次■客户投诉诉■内、外审计■与生产及及质量系系统相关关的数据据及风险评估估■管理层决决定偏差处理的几几个难点点■偏差原因因的调查■什么时候候由谁发发现的偏偏差？■偏差的结结果是什什么？■什么是可可能的根根源？■这种情况况以前发发生过吗吗？■对产品的的质量会会造成什什么风险险？■偏差处理理纠正措措施的