广州儿童视网膜母细胞瘤的介入治疗

一、概述视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma，RB)是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，发病率约为1∶15000至1∶20000，国内活产儿发病率为1∶11800至1∶23160。占儿童致盲原因的5%，发病年龄90%小于3岁。无种族，无地域及性别差异。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第一页，共六十页。一、概述根据联合国2004年的人口统计调查，我国发病人数是仅次于印度、位居世界第二多的国家。单眼发病约占60%，发病年龄平均27个月；双眼发病约占40%，发病年龄平均7.2个月。三侧性视网膜母细胞瘤是指在双眼发病的基础上，颅内出现原发肿瘤，多发于蝶鞍上（17%）或者松果体（83%），属于双眼发病的一种特殊类型。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二页，共六十页。一、概述遗传型（占40％）由患病的父母或父母为突变基因携带者遗传，或由正常父母的生殖细胞突变所致者，为常染色体显性遗传。发病早，多为双侧，视网膜上有多个肿瘤病灶，易发生第二恶性肿瘤。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三页，共六十页。RB1基因发生变异或者缺失，无法产生正常的pRB（视网膜母细胞瘤蛋白）视网膜母细胞就会不停地增殖，无法分化成正常的视网膜细胞，形成肿瘤。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四页，共六十页。一、概述非遗传型约占60％，由患者本人的视网膜母细胞发生突变（体细胞突变）所致。此型不遗传，发病较晚，多为单眼，视网膜上仅见单个病灶，不易发生第二恶性肿瘤。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第五页，共六十页。二、临床表现多发生于婴幼儿，早期不易发现根据肿瘤的表现和发展过程一般可分四期。

1.眼内生长期：外眼正常，因患儿年龄小，不能自述有无视力障碍，一般不易被早期发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时，瞳孔区将出现黄光反射，故称黑蒙性猫眼，此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第六页，共六十页。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第七页，共六十页。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第八页，共六十页。二、临床表现眼底改变：圆形或椭圆形，边界清楚，单发或多发，白色或黄色结节状隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血点，可为早期诊断提供一些临床依据。

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第九页，共六十页。正常左眼眼底图正常右眼眼底图广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十页，共六十页。RB患儿眼底图广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十一页，共六十页。二、临床表现分级具体描述A期（风险很低）远离重要组织结构的、局限于视网膜内散在的小肿瘤（直径≤3mm），距离黄斑﹥3mm，距离视神经﹥1.5。无玻璃体或网膜下的种植。B期（风险较低）在A期基础上，没有大小和位置的限制，没有玻璃体或视网膜下的种植，视网膜下液局限于肿瘤基底部3mm以内。C期（风险中等）在B期的基础上，可以有局限的（≤3mm）细小的玻璃体和视网膜下种植，视网膜下液局限于一个象限内。D期（高风险）弥散的玻璃体或视网膜下的种植，和/或巨大的、非散在的内生或者外生型的肿瘤，可以有油脂状的玻璃体种植或无血管的团块；视网膜下种植可以是片状；视网膜脱离可以超过一个象限。E期（极高风险）眼球的解剖或者功能受到肿瘤的损害，具有以下症状之一的：新生血管性青光眼；大量的球内出血；无菌性眶蜂窝织炎；肿瘤达到玻璃体前面；肿瘤触及晶状体；弥漫浸润型视网膜母细胞瘤；眼球痨；怀疑视神经受到侵犯。国际眼内期视网膜母细胞瘤分级IIRC广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十二页，共六十页。二、临床表现

2.青光眼期：肿瘤体积逐渐增大，使眼压升高，引起继发性青光眼，出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等。儿童眼球壁弹性较大，长期的高眼压可使球壁扩张，眼球膨大，形成特殊的所谓"牛眼"外观。

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十三页，共六十页。二、临床表现3.眼外期：（1）最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延。（2）肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突出；也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长，甚至可突出于睑裂之外，生长成巨大肿瘤。

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十四页，共六十页。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十五页，共六十页。二、临床表现4、全身转移期：转移可发生于任何一期。转移途径：

（1）多数经视神经或眶裂进入颅内。

（2）经血行转移至骨及肝脏或全身其他器官。

（3）部分经淋巴管转移到附近淋巴结。

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十六页，共六十页。三、治疗治疗原则：RB治疗的首要目标是考虑肿瘤生长、转移，挽救患儿生命，其次是保留眼球，然后再考虑保存有用视力。

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十七页，共六十页。三、治疗手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容物剜除)RB治疗的历史已有200年，1809年苏格兰医生JamesWardrop开创手术治疗RB的先例，而眼球摘除也成为19～20世纪世界上治疗RB的惟一和标准方法。

单纯的眼摘对于晚期肿瘤仍为主要的首选方法

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十八页，共六十页。三、治疗1921年美国Verhoeff医生开创放射治疗RB成功的先例，使眼球摘除和外部放射治疗成为半个多世纪以来世界上RB治疗学的两个基石。外部放射治疗肿瘤的位置起了决定作用远离视神经，黄斑和锯齿缘的肿瘤，属于低危险性，预后较好。缺点：

1.造成视神经损伤，白内障。

2.眼眶周围正常组织的损伤，例如眶骨，颅脑甚至对侧正常眼球。

3.眼眶发育畸形。

4.显著增加第二恶性肿瘤的发生率（发生率随着时间而增加，尤其对于遗传型的RB，继发第二肿瘤的危险更高）。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第十九页，共六十页。三、治疗

随着生活质量的提高，许多家长希望能采取保守治疗的方法，希望在保证患儿生命的同时，尽可能地保存患儿眼球，甚至视力，提高患儿将来的生活质量。先通过化疗减少肿瘤的体积，再联合局部治疗的方法达到治愈目的，故也称“化学减容法”。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十页，共六十页。三、治疗

手术治疗

---三线治疗外部放射治疗---二线治疗化疗减容+局部治疗(如激光光凝治疗、冷冻治疗、经瞳孔温热疗法治疗、浅层巩膜贴敷放射疗法)。---一线治疗广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十一页，共六十页。三、治疗其它治疗方法，例如基因治疗，球内注射，靶向治疗，单克隆抗体等。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十二页，共六十页。三、治疗化学治疗国际上RB的主要化疗方案是CEV/CTV（卡铂、依托泊苷或替尼泊苷、长春新碱）CCTV方案（环孢霉素A成为CCTV方案）环孢霉素A可以抑制RB细胞P-糖蛋白的高度表达，阻断细胞膜上的多重耐药泵，减少肿瘤细胞的耐药。有效率：95%*复发率：83%*（*WilsonMW,GalindoCR,HaikBG.Multigentchemotherapyasneoadjuvanttreatmentformultifocalintraocularretinoblastoma.Ophthalmology,2001,108(11):2106.)

广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十三页，共六十页。三、治疗全身性副作用：如粒细胞减少、神经毒性、化疗期间抵抗力低下，容易继发感染。临床耐药问题继发性白血病（近年世界范围内报导了16例全身化疗后导致急性白血病病例*）

（*GombosDS,HungerfordJ,AbramsonDH,etal.Secondaryacutemyelogenousleukemiainpatientswithretinoblastoma.Ischemotherapyafactor.Ophthalmology2007;114:1378–83.）广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十四页，共六十页。三、治疗鉴于化学治疗的全身性副作用，临床耐药问题，以及导致继发性白血病等问题，国际同行对局部化疗（介入治疗）作了积极的探索。由于文化的关系，在日本，经常遇到一些家庭宁愿视网膜母细胞瘤孩子未治疗而死亡，也不愿意让外科医生为其挽救生命的眼球摘除术。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十五页，共六十页。三、治疗局部化疗的介入技术，即使用球囊导管阻碍颈内动脉穹窿上大脑供血，再经导管于球囊近端灌注化疗药，迫使化疗药大部直接进入眼动脉，起到局部化疗的作用。

缺点：因颅内血管大量分支及侧支的存在，大脑以及周围血管分支仍接受了高浓度化疗药。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十六页，共六十页。三、治疗2006年始，美国同行开始探索能否直接将微导管插入眼动脉进行局部灌注化疗，这样可以使肿瘤局部达到极高的化疗药量，而全身所接受的化疗药则极少。经导管眼动脉灌注化疗术(TOAC)广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十七页，共六十页。经导管眼动脉灌注化疗（TOAC）经股动脉插管，将导管选择性插入眼动脉，行眼动脉灌注化疗（区域性动脉化疗）。肿瘤组织药物的高浓度和正常组织药物较低浓度，从而降低全身毒副反应的靶向治疗方法。本质：经供血动脉的局部化疗。化疗眼科神经介入儿科肿瘤TOAC广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十八页，共六十页。操作方法在全麻下行（左侧或右侧）股动脉Seldinger’s穿刺术，注射肝素(75IU/kg)全身肝素化。插入4FCobra导管于同侧颈内动脉。使用微导管超选择眼动脉插管。确定微导管在眼动脉管后，行选择性血管造影确认，可见眼球及肿瘤染色。经微导管灌注化疗药物（化疗药物为Melphalan+卡铂，灌注化疗时间约30分钟）。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第二十九页，共六十页。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十页，共六十页。眼动脉解剖图广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十一页，共六十页。左颈总动脉造影(正、侧位）广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十二页，共六十页。左侧颈内动脉造影（减影与不减影对比）广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十三页，共六十页。选择性眼动脉造影灌注化疗：美法仑5mg+卡铂20mg广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十四页，共六十页。颈内动脉及眼动脉超选择性造影经微导管灌注化疗药物（化疗药物为Melphalan5mg+卡铂20mg

，灌注化疗时间约30分钟）。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十五页，共六十页。病例资料收集我院2009年1月至2011年4月连续70例行经导管眼动脉灌注化疗术的视网膜母细胞瘤（RB）患儿。男性38例（54.29%），女性32例（45.71%），其中双眼RB25例（35.71%），单眼RB45例（64.29%）。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十六页，共六十页。70例患儿共95只病眼，行TOAC术154次，平均每例行2.2次，双眼同时行TOAC术55例（35.71%），共行眼动脉插管209次。209次眼动脉插管中，197次成功插至眼动脉，技术成功率为94%，12次因眼动脉变异或颈内动脉痉挛等原因导致插管失败。

病例资料广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十七页，共六十页。62例84只眼资料完整病例，平均随访2月-2年4月，术后稳定25只眼（25/84，29.76%），其余59只眼（59/84，70.24%）复发或行眼摘。经第一疗程化疗后，肿瘤基底最大直径平均缩小37.2%；肿瘤厚度平均缩小46.7%。病例资料广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十八页，共六十页。术后2只眼（2/84，2.38%）发生眼球萎缩。25例出现结膜充血，12例眼睑稍肿胀，10例多泪，均于2-4周自行恢复。所有病例均未发生白血病、肝肾功能及听力损害等严重化疗毒性反应。无导管相关并发症。术后复发转移死亡5例（5/62，8.06%）病例资料广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第三十九页，共六十页。2009年1月6日全麻下行经导管眼动脉灌注化疗术（TOAC）首例：女性，3岁，左眼视网膜母细胞瘤广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十页，共六十页。选择性眼动脉造影广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十一页，共六十页。介入治疗术前及术后眼底照片对照术前术后一月广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十二页，共六十页。男性，2月，左眼视网膜母细胞瘤眼动脉造影左颈内动脉造影广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十三页，共六十页。术前术后眼底肿瘤变化术前术后一月广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十四页，共六十页。术前术后对照广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十五页，共六十页。术前术后对照广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十六页，共六十页。术前术后对照广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十七页，共六十页。术前术后超声对照(血供减少)广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十八页，共六十页。注意事项一：并发症的预防骨髓抑制，多发于双眼RB同时治疗或小婴儿病例（III度5/154，3.2%)；治疗侧的结膜充血；治疗侧眼睑水肿；治疗侧眼多泪。广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第四十九页，共六十页。RB(眼周皮肤红肿，多泪、红肿、结膜充血)广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院介入血管瘤科第五十页，共六十页。结膜充血眼睑水肿多泪原因：非靶血管的灌注。措施：