医学遗传学第一章 绪 论课件

1、医学遗传学曾凡龙2011-8-27第一章 绪 论第一节 医学遗传学的任务和范畴第二节 医学遗传学发展简史第三节 遗传病概述第四节 遗传病的研究策略第五节 本书的编排体系和学习对策第一节 医学遗传学的任务和范畴遗传病(genetic disease)：把遗传因素作为唯一或主要病因的疾病。人类遗传学(human genetics)：人类遗传学主要从人种和人类发展史的角度来研究人的遗传性状，例如人体形态的测量以及人种的特征，同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜色、耳的形状等。医学遗传学(medical genetics)：用人类遗传学的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代传至子代的

2、特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。侧重于遗传病的病因学、病理生理学的研究。临床遗传学(clinical genetics)或遗传医学：侧重于遗传病的预防、诊断和治疗等内容。第一节 医学遗传学的任务和范畴医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾病与遗传的关系。因此，医学遗传学也可以说是一门由“遗传病”这一纽带把遗传学和医学结合起来的边缘学科。它们都是以人为研究对象，这是它们的共同点。第二节 医学遗传学发展简史1865年：Mendel于1865年发表的植物杂交实验一文揭示了生物遗传性状的分离和自由组合规律，这是科学意义上的“遗传学”诞生

3、的标志。1900年：Mendel工作的重要价值被发现，随即，该学说被应用于解释一些人类疾病的遗传现象。荷兰 De Vries H,德国Correns C,奥地利Tschermark E第二节 医学遗传学发展简史1909年： Nilsson研究数量性状的遗传，用多对基因的加性效应和环境因素的共同作用阐述数量性状的遗传规律。这个阶段，遗传学的理论研究得到充分的发展，但是限于当时的技术水平，这些理论的实验验证及遗传物质的微观研究还无法深入开展第二节 医学遗传学发展简史20世纪20年代到40年代： Griffith和Avery用肺炎双球菌转化实验证明了DNA是遗传物质。第二节 医学遗传学发展简史195

4、2年：由于低渗制片技术的建立（徐道觉等）和使用秋水仙碱获得了更多中期细胞分裂像（蒋有兴等）后，才证实人体细胞染色体数目为46。标志着细胞遗传学的建立。 细胞遗传学建立后，相继发现Down综合征为21三体（Lejeune等） 、Klinefelter综合征为47，XXY（Jacob和Strong）等。在染色体显带技术出现后，更多的染色体畸变引起的疾病不断被发现和报道。第二节 医学遗传学发展简史20世纪70年代：限制性内切酶的使用使研究者首次能够对DNA进行可控的操作。1978年：Y W Kan（简悦威）运用低渗制片技术和限制性内切酶切技术实现了对镰状细胞贫血的产前基因诊断。第二节 医学遗传学发展

5、简史80年代：聚合酶链反应（PCR）技术出现，实现体外DNA分子快速扩增，从而使某些疾病的DNA检测成为临床的常规工作。90年代开始：人类基因组计划。第三节 遗传病概述一、遗传病的特点（一）遗传病的传播方式：一般以“垂直方式”出现，不延伸至无亲缘关系的个体，这在显性遗传方式的病例中特别突出。（二）遗传病的数量分布：患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的，即患者与正常成员间有一定的数量关系。（三）遗传病的先天性：遗传病往往有先天性特点。所谓先天性是生来就有的特性，如白化病是一种常染色体隐性遗传病，婴儿刚出生时就表现有“白化”症状。但不是所有的遗传病都是先天的，如Huntington舞蹈病是一

6、种典型的常染色体显性遗传病，但它往往在35岁以后才发病。 有些则是获得性的，如妇女妊娠时因风疹病毒感染，致胎儿患有先天性心脏病，出生时虽然具有心脏病，但按传统概念来说它是不遗传的。第三节 遗传病概述（四）遗传病的家族性：遗传病往往有家族性等特点。所谓家族性是疾病的发生所具有的家族聚集性。遗传病常常表现为家族性，如Huntington舞蹈病常表现为亲代与子代间代代相传 ；但不是所有的遗传病都表现为家族性，如白化病在家系中很可能仅仅是偶发的，患儿父母亲均为正常。反过来，家族性疾病可能是遗传的，如Huntington舞蹈病；但不是所有的家族性疾病都是遗传的。例如有一种夜盲症（即当光线比较弱时，视力极

7、度低下的一种疾病）是由于饮食中长期缺乏维生素A引起的。第三节 遗传病概述二、人类遗传病的分类过去一是按人体系统分类，如神经系统遗传病、血液系统遗传病、生殖系统遗传病、心血管系统遗传病、泌尿系统遗传病、内分泌系统遗传病等等二是按照遗传方式进行分类遗传病：1基因病(1.1单基因病(1.11常染色体病(显性遗传病，隐性遗传病)，1.12性染色体病(显性遗传病，隐性遗传病)，1.2多基因病)，2染色体病(2.1常染色体病(数目异常遗传病，结构畸变遗传病)，2.2性染色体病(2.21X染色体病(数目异常遗传病，结构畸变遗传病)，2.22Y染色体病(数目异常遗传病，结构畸变遗传病)第三节 遗传病概述现代医

8、学遗传学将人类遗传病划分为5类:（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病第三节 遗传病概述（一）单基因病单基因病由单基因突变所致。（二）多基因病多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病。 如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。（三）染色体病染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病。最常见的染色体病为Down综合征。第三节 遗传病概述（四）体细胞遗传病体细胞遗传病（somati

9、c cell genetic disorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在经典遗传病的概念中，并不包括这一类疾病。（五）线粒体遗传病线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的疾病。 包括Leber遗传性视神经病等。常见遗传病的遗传方式及发生率疾病（OMIM #）遗传方式发生率单基因病腺苷脱氨酶缺乏症（102700） AR 少见 -1抗胰蛋白酶缺乏症（107400） AR 1/30001/20000 囊性纤维变性（219700） AR 1/2000；亚洲人极罕见 Dunchenne肌营养不良（310200）

10、 XR 1/30001/3500 家族性高胆固醇血症（143890） AD 1/500 脆性X综合征（309550）XL 男性:1/500；女性:1/20001/3000 葡糖-6-磷酸酶缺乏症（305900）XR 男性：1/41/20 血友病A（306700） XR 男性：1/10000 Huntington舞蹈病（143100） AD 48/100000 强直性肌营养不良症（160900） AD 1/10000 神经纤维瘤I型（162200） AD 1/30001/5000 成骨不全（166200） AD 1/15000 苯丙酮尿症（261600） AR 1/5000 视网膜母细胞瘤（18

11、0200） AD 1/14000 镰状细胞贫血（603903） AR 部分种族：1/400 地中海贫血（140100） AR 常见 Wilms瘤（194070） AD 1/10000 Tay-Sachs病（272800） AR 1/3000 染色体病Down综合征（190685） 47，+21 1/800 18三体综合征 47，+18 1/8000 13三体综合征 47，+13 1/25000 Klinefelter综合征 47，XXY 男性：1/1000 Turner综合征 45，X 女性：1/5000 XXX综合征 47，XXX 女性：1/1000 XYY综合征 47，XYY 男性：1/1

12、000 Prader-Willi综合征（176270） 1/100001/25000 多基因遗传病唇裂（119530） 1/2501/600 先天性心脏病 1/1251/250 神经管缺陷（601634） 1/1001/500 糖尿病（222100；125853） 成人：1/101/20 冠状动脉粥样硬化病（209010） 特定人群：1/15 体细胞遗传病肿瘤 总：1/3 线粒体疾病 Leber遗传性视神经病（535000） 细胞质遗传 少见 第三节 遗传病概述三、疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系。遗传（heredity）是生物体的基本生命现象，表现为性状在亲代与子代之间的相似性和连续性。

13、人类的一切正常或异常的性状综合起来看都是遗传与环境共同作用的结果，但它们在每一具体性状的表现上可能不尽相同。第三节 遗传病概述（三）遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同的疾病中，其遗传度各不相同如在唇裂、腭裂 、先天性幽门狭窄等畸形中，遗传度都在70%以上，说明遗传因素对这些疾病的发生较为重要，但环境因素也是不可缺少的。精神发育障碍、精神分裂症等疾病也是如此。 另一些疾病，例如在先天性心脏病、十二指肠溃疡、某些糖尿病等的发生中，环境因素的作用比较重要，而遗传因素的作用较小，遗传度不足40%，但是就其发病来说，也必须有这个遗传基础。还有一些疾病如脊柱裂、无脑儿、高血压、冠心病等的发病，遗传因

14、素和环境因素等相当重要，遗传度约50%60%左右。（四）发病完全取决于环境因素，与遗传基本上无关如烧伤、烫伤等外伤的发生与遗传因素无关。第三节 遗传病概述五、遗传病在医学实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性。遗传病患者（与非遗传病患者一样）在向医师主诉自己的病症时，只能说明其某些感觉上异常，而不能告诉医生自己什么基因有什么异常。因此，需要医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病。但这并不是一件轻而易举的事情，它不仅需要医师具有丰富的临床经验、全面的遗传学知识，还需要足够的实验室技术（包括分子诊断）来辅助诊断。近年来，计算机软件被开发用于遗传病的诊断，为医师确定患者所患疾

15、病是否具有遗传性提供了有力的手段，从而使遗传病患者及亲属能得到有效的医学处理。群体中某些疾病发生的风险率疾 病风 险 率出生时即表现出先天性异常1：30严重的身体或智能残疾1：50自发流产1：8死胎1：125围生期死亡1：150出生后一周到周岁以内死亡1：200夫妇不育1：610第三节 遗传病概述（三）遗传性疾病的群体负荷这里所说的负荷是指遗传病在群体中的严重程度，通常用发生率来表示。发生率越高，群体中的遗传有害性越高，人类需要的对应措施越多，也可以说是负荷也越大。表1-3所列是几类遗传病的群体发生率。表1-3遗传性疾病的群体发生率疾 病 发生率（%） 疾 病 发 生 率（%） 单基因缺陷 多

16、基因遗传病 常染色体显性遗传病 0.14先天性疾病 2.3常染色体隐性遗传病 0.17其他疾病 2.4X连锁遗传病 0.05小计 4.7小计 0.36尚未归类的遗传病 0.12染色体缺陷 0.19总计 5.37第三节 遗传病概述（四）遗传病与医学伦理医学伦理学的基本原理同样适用于医学遗传学中。但遗传病有其自身的特征，即遗传性，因此，对一些问题需要特别注意。遗传性疾病的产前诊断问题产前诊断技术上的安全性；产前诊断实施后对患病胎儿的医学措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。 第三节 遗传病概述遗传病的症状前诊断问题是否有有效的医学措施使症状前患者免受“未来”疾病的困扰；个人隐私

17、问题。 基因诊断和基因治疗问题。基因诊断、基因治疗在技术上的安全性问题；诊断及治疗措施的“合法性”、“合理性”等问题；基因治疗措施对人类基因组的安全控制问题等等。 第三节 遗传病概述宗教、伦理、道德、法律也都是遗传病临床实践中需要重视的问题。遗传病患者的基因组应属个人隐私，其中含有什么致病基因或易感基因，若用现代方法查出后结果被泄露出去，如果没有相应的法律加以保护，被检对象就可能在就业、恋爱、婚姻、保险等方面受到歧视。近年来，整体动物克隆技术的发展使得生物技术的伦理问题更趋复杂化。这些都需要生物医学界和法律界共同商讨、制订对策，并取得全社会的理解和支持。第四节 遗传病的研究策略对临床上已经发现

18、并明确的遗传病，首先要进行遗传规律的研究，是常染色体遗传或性染色体遗传，单基因遗传还是多基因遗传,显性遗传或隐性遗传。然后根据此遗传病是否有可检测到的生化指标或蛋白质异常，或者这个遗传病是否总是和某一遗传标志共分离(co-segregation)等资料，以决定对致病基因进行定位和克隆的策略。 不同标记基因由于紧密连锁一起分离的行为。 共分离: 在有性繁殖的后代,假如基因附近有一紧密连锁的分子标记,在细胞减数分裂时分子标记与基因之间由于相距太近很少有机会发生交换，那么这种分子标记与连锁的基因有最大的可能同时出现在同一个个体中，这种现象被称为共分离.第四节 遗传病的研究策略一、单基因遗传病的研究

19、单基因遗传病是最先被认识和研究的遗传病，1901年，Garrod就研究了隐性遗传的黑尿症，认为这种疾病是由体内的某种酶的缺陷造成的，并提出了先天性代谢病的概念，典型的例子是镰状细胞贫血病的致病基因-珠蛋白基因的分离和确定。第四节 遗传病的研究策略黑尿症的研究Garrod(英国医师？1900)现象：病人的尿液在空气中时会转为黑色 研究患有黑尿症的病人，发现到有8/17的患者为表兄妹相结婚后的后代(近亲通婚)这使Garrod相信黑尿症为一种遗传性疾病。第四节 遗传病的研究策略假设：Garrod研究发现黑尿症患者会分泌尿黑酸(HGA)，这种物质使尿液在空气中转为黑色HGA氧化(曝露在空气中)并且转变

20、为黑色物质他假设HGA是由蛋白质分解而来的，特别是在分解出苯基丙胺酸和酪氨酸时第四节 遗传病的研究策略检验：Garrod通过喂食病人来检验他的假设：高蛋白质食性 结果：增加尿液中HGA的含量苯基丙胺酸 结果：增加尿液中的HGA酪氨酸 结果：增加尿液中的HGAHGA 结果：尿液中HGA的定量增加。第四节 遗传病的研究策略结论：Garrod提出，在人类中有一条与胺基酸分解有关的代谢路径，并且也认为黑尿症(遗传性疾病)的发生是由于HGA分解的过程受到阻碍：蛋白质苯基丙胺酸 酪氨酸HGA XX产物Z第四节 遗传病的研究策略讨论：Garrod推测此疾病可能因为代谢上缺陷而发生。可以分解HGA之酶在黑尿症

21、患者中消失所以HGA会增加。此遗传疾病是由于代谢上的缺陷所造成。Garrod发现基因可以通过转译产生酶，接着酶引起生物化学反应。他称黑尿症为“先天性新陈代谢缺陷”影响：Garrod的研究促成了Beadle和Tatum在1942提出新的观念：一个基因；一个酶第四节 遗传病的研究策略早期对遗传病的研究首先集中在由遗传损伤而引起的生化功能如酶或蛋白质缺陷上，然后通过蛋白质的信息设计出核酸探针，筛选特定的文库从而获得相应遗传病的致病基因，这就是所谓的功能克隆（functional cloning）。迄今发现的六千多种单基因病绝大多数基因产物不明，这种策略在大多数情况下无法奏效，因此位置克隆（posit

22、ional cloning）的方法应运而生，该方法首先进行致病基因的染色体定位，然后寻找相应染色体位置上的大片段基因组克隆，在其中分析可能存在的功能基因，并在患者中进行侯选基因的突变分析，最后才对确定的侯选基因进行功能研究，早先也称该方法为逆向遗传学（reverse genetics）。第四节 遗传病的研究策略随着人类基因组研究的日新月异，多态遗传标志的覆盖已经越来越密集，第三代多态遗传标志单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的平均密度可达1000bp就有一个，为遗传病致病基因的克隆提供了极大的方便。人类基因组物理图谱的完成使得大片段基因组克隆

23、重叠群的获得不成问题，甚至可以获取这些大片段DNA的全序列信息。因此基因的定位成为致病基因克隆的关键，在缺乏任何遗传病相关DNA序列信息的情况下，应用最多的定位方法是连锁分析。 基因定位的连锁分析是通过检测遗传性状（致病基因位点）在家系传递过程中与多态位标发生重组的频率来确定该基因与位标之间的距离。一般所指的连锁分析为优势对数记分法（lod score），这是根据最大似然性理论计算出以某一重组率连锁的可能性与不连锁可能性比值的对数值，Lod1支持连锁，Lod3肯定连锁，运用位置克隆策略克隆的人类疾病基因已有很多成功的范例，如慢性肉芽肿基因、Huntington舞蹈病基因，肝豆状核变性基因等。第

24、四节 遗传病的研究策略二、多基因遗传病的研究 单基因疾病虽然种类远较多基因疾病为多，但是由于多基因疾病的发病率大多较高，因此其危害更加严重。如很多心脑血管疾病、老年性痴呆、糖尿病、哮喘等常见病、多发病都有多基因遗传基础。 多基因疾病虽具有一定程度的家族聚集倾向，但并不表现出典型的孟德尔式遗传，此类疾病由多个基因和外源因素共同作用而形成。因此多基因疾病相关基因的定位相当困难。原则上，Lod连锁分析也可以应用，但是其效能很低，通常要求有主效基因，并要有明确的遗传方式，或者能够根据可靠指标将复杂性状进行分割再做连锁分析。 目前，一种不依赖于遗传模式的非参数连锁分析法被认为是多基因疾病的理想分析法，即

25、患病同胞对法（affected sib-pair，ASP），ASP法的研究对象是各家系中的患病同胞对，并寻找共同出现概率超过1/4的遗传标志，则该标志本身或其周围存在疾病相关基因。 由于ASP法需要大量的患病同胞对，取样较困难，又将该方法的分析对象扩展到整个家系的所有成员而演化出患病家系成员法（affected pedigree member，APM），解决了家系资料来源不足的问题，但是APM法的分析效能低于ASP法。第四节 遗传病的研究策略多基因疾病相关基因定位的另一方法是建立于群体水平上，即在病例和对照群体中寻找某一遗传标志与疾病表型的关联，这种关联一般表明遗传标志即易感基因或与易感基因存

26、在连锁不平衡，当然，如果样本的选择出现偏倚，就会出现假性关联，所以当初步分析发现可疑相关后，可用传递不平衡检验法（transmission disequilibrium test，TDT）加以验证，这是一种家系内关联分析，可有效地消除由于人群分层偏倚造成的假性关联。应用上述各种方法，乳腺癌相关基因BRCA1、BRCA2和胰岛素依赖型糖尿病相关基因等相继被克隆定位，在原发性高血压、老年性痴呆等研究领域也取得重要进展。第四节 遗传病的研究策略由于多基因疾病致病因素的复杂性，易感基因的克隆只是揭示疾病发生机制的开端，其致病机制要通过基因之间及基因与环境之间相互作用的网络结构模式来研究。从目前的研究水

27、平来看，多基因疾病患儿的风险预测及产前诊断还相当困难，但随着一些高通量检测技术如基因芯片、蛋白质芯片的应用，易感基因的功能及作用方式将被逐步阐明，可望将多基因疾病的基因诊断用于临床。另外，多基因疾病高风险人群的监测也是一个重要环节，避免使该类人群暴露于危险因素可有效减低发病率。对于一些常见的高发性多基因遗传病，还必须大力提高治疗水平，基因水平的治疗目前还缺乏可靠的理论基础和技术手段，但是随着易感基因的功能及作用方式的阐明，针对性的治疗药物的开发将会达到一个前所未有的高度。由于绝大多数多基因疾病相当复杂，为了更客观地研究它，许多科学家建立了或试图建立更科学的多基因疾病研究模型，以综合的观点，兼顾

28、环境和遗传两个方面，研究多基因疾病的决定因素。这里简要介绍数量性状位点分析和生物统计模型拟合。第四节 遗传病的研究策略（一）数量性状位点分析尽管早在20世纪初就已经可以利用遗传标志检测出数量性状位点（quantitative trait loci，QTL），但由于可利用的遗传标志太少，所以上个世纪80年代以前，对数量性状的遗传分析只是停留在理论上。20世纪80年代起，RFLP、STR及SNP等多态性标志的发现，特别是人类基因组计划的推动，使QTL的定位及基因克隆开始成为可望也可及的现实。通过这种遗传定位和基因克隆，可以将一个复杂的多基因系统分解成一个个单基因，使人们能够像分析质量性状那样分析数

29、量性状，这不仅大大加深人们对数量性状基础的认识，也将大大增强人们对数量性状的操纵能力。第四节 遗传病的研究策略（二）生物统计模型拟合另一个分析多基因疾病中遗传与环境复杂关系的方法是生物统计模型拟合（biometric model fitting）。这一技术主要是由一些数量遗传学家于上世纪七十年代基于通径分析（path analysis）和结构等式模型（structural equation modeling）等统计方法建立起来的。 生物统计模型拟合在分析家系或双生子的相关与回归具有许多优点。来自不同家系关系的资料可以结合在一个模型内进行遗传、环境以及遗传和环境交互作用的分析，从而为复杂的行为研究带来变革。第四节 遗传病的研究策略三、染色体病的研