注射剂质量控制与研究

1、注射剂质量控制与研究中国药科大学 周建平注射剂基基本分类类基本分类类：注射液、注射射用无菌菌粉末和和浓溶液液其它分类类：按剂型：溶液、乳状液液、混悬悬液、粉粉针按容量：小针、中中针（2050ml）、输液液按药物来来源：化化学药、中药、生物技技术药按给药途途径：im、iv、皮下、皮内、 脊髓髓腔注射等注射剂的的安全性性注射剂为为直接注注射进入入体内的的剂型，其安全全性至关关重要（0.01%与100%；抢救困困难、人人命关天天等）原料辅料料风险？原辅料规规格，增溶、抑抑菌、稳稳定剂等等辅料用用量（注注射级缺缺乏，齐齐二药事事件）生产质量量风险？生产过程程GMP、SOP，无菌、热热原的有有效控制制及

2、其它它污染（欣弗、甲氨喋喋呤事件件）临床使用用风险？临床给药药中的滥用、不不当配伍伍、超大大剂量、使用方方法等（imiv；iv鞘内）注射剂质质量事件件回顾20世纪70年代，美美国的一一些制药药厂生产产的静脉脉注射剂剂受到污污染，导导至败血血症的出出现。有统计数数字表明明,美国1976年前10年内因质质量问题题从市场场撤回输输液产品品的事件件超过600起, 410个人受到到伤害, 54人死亡。1972年，英国国德旺波波特医院院制备的的静脉注注射剂制制备的静静脉注射射液在经经消毒后后有部分分药液未未达到无无菌以致致造成病病人使用用后6人因败血血症死亡亡。专家进行行了调查查，结果果认为主主要原因因在

3、于消消毒柜的的排气阀阀已被碎碎玻璃和和纸团所所堵塞，结果导导致在灭灭菌时消消毒柜内内的空气气无法顺顺利排出出，局部部空间达达不到预预定灭菌菌温度。加上温温度计损损坏，而而且抽样样和检测测方面也也存在失失误。如何提高高注射用用药安全全性？处方设计计是基础：科学合合理，全全面深入入制造过程程是关键：依法管管理，规规范生产产合理用药药是保障：严格控控制，规规范使用用注射剂的的质量控控制处方设计 1 生产过程 2临床应用 3一、处方方设计中中需关注注的问题题 立项项依据注射给药药的必要要性和合合理性：药物理理化和生生物学性性质，临临床需求求（急救救、休克克等），用药依依从性（不易口口服给药药等）剂型选

4、择择的合理理性：水针、粉针、输液（无菌、热原保保证，杂杂质控制制，生产产可行，使用方方便等）基本原则则：口服药药物可满满足临床床需求，一般不不宜用注注射制剂剂；肌肉肉注射能能满足临临床需要要，尽量量不选择择静脉给给药 处方方设计依依据原辅料质质量及来来源控制制辅料种类类和用量量选择依依据处方筛选选和优化化稳定性和和配伍性性研究等等 原料料药特性性研究处方设计计前应详细调调研分析析原料药药的理化特性性参数（如外观观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度度、油/水分配系系数等）固态和/或溶液状状态下对对光、热热、湿、氧等外外界因素素的稳定性及其杂质变化（热压、高高温灭菌菌）生物学特特性（如在生生理

5、环境境下的稳稳定性、药代动动力学性性质、毒毒副作用用及治疗疗窗等），为处方设设计提供供依据原料药质质量控制制应符合注注射用原原料药的的一般要要求，重重点关注注：制备技术术、来源源的一致致性杂质种类类、限度度及其安安全性含量和杂杂质测定定方法的的合理性性分装原料料的无菌菌及细菌菌内毒素素限度辅料选用用基本原原则（1）必需是前提（如稳定定剂、增增溶剂等等）（2）应采用用符合注射规格格的辅料（3）所用辅辅料的种种类及用用量应尽可能少少（4）尽可能能采用注注射剂常用辅料料（吐温80等）非注射用用辅料应应严格控控制辅料选用用依据调研分析析拟用辅辅料理化化性质与与合理用用量范围围调研分析析药物与与拟用辅辅

6、料之间间、不同同辅料之之间的相相容性，了解已已经明确确存在的的辅料与与辅料间间、辅料料与药物物间的相相互作用用避免处方方设计时时选择存存在不良良相互作作用的辅辅料超出常规规用量且且无文献献支持（需安全全性评价）辅料质量量控制已批准上上市注射射用辅料料，应关注注：（1）辅料来来源、质质量控制制的详细细资料（2）生产企企业执行行的质量量标准、检验报报告等（3）购买发发票、供供货协议议（4）辅料批批准文号号，或进进口辅料料注册证证（5）不得随意意变更（需补充充申请）辅料质量量控制未批准供供注射用用的辅料料：（1）在国外外上市注注射剂中中已使用用的进口口辅料（原生产产企业）。关注注国外药药用依据据、执

7、行行标准及及检验报报告（2）有注射射使用依依据，尚尚无符合合注射用用标准产品品生产或或进口的的辅料。关注精精制工艺艺及其选选择依据据、内控控注射用用标准的的制定依依据及其其执行标标准及检检验报告告（3）必要时时应关注注其相关关安全性试试验资料处方设计计基本要要求在药物和和辅料有有关研究究的基础础上，根根据具体体剂型的的特点及及临床应应用的需需要，结结合相关关文献及及具体工工作实践践，先设计几几种基本本合理的的基础处处方结合制备备工艺研研究，以以制剂的的外观、色泽、澄明度度、pH、含量、有关物物质、细细菌内毒毒素或热热原、不不溶性微微粒等为为评价指指标，对不同处处方进行行系统考考察通过考察察确定

8、初初步处方方，明确影响响制剂质质量的关关键因素素 处方方筛选和和优化在处方设设计的基基础上，针对确确定的影影响制剂剂质量的的关键因素素，采用各各种实验验设计（如比较较法，正正交设计计、均匀匀设计等等），做做进一步步优化，对关键辅料料的种类类和用量量进行最最佳选择择。考察评价价指标除除应包括括外观、色泽、澄明度度、pH、含量、有关物物质、细细菌内毒毒素或热热原、不不溶性微微粒外，还应包包括稳定定性评价价稳定性和和配伍性性稳定性评评价主要要通过影响因素素试验进行若给药时时需使用用附带专专用溶剂剂的，或或使用前前需要用用其他溶溶剂稀释释、配液液（如静静脉滴注注用粉针针和小水水针）的的，还需需要进行行

9、配伍稳定定性研究制剂的稳稳定性是是否符合合要求，最终需需通过加加速和长期留样样稳定性考考察来确确定 辅料料选择案案例理想辅料料应该是是惰性的的，应尽尽量避免免选择有有药理作作用的辅辅料举例：氨氨酪酸注注射液处方：氨氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射射用水至至250ml（2.5ml/支）氨基酸平平衡及其其代谢问问题，用用量过大大（主药药的近1/3），辅料料级别（注射、口服、饲料、化工等等），干干扰含量量测定，是否必需需加入值值得商榷榷？增溶剂：可有效效消除注注射液药药液的混混蚀或乳乳光，使使药液澄澄明（中药注射射剂常用用）常用量0.5%-1%，主要应应用于im注射，iv慎用。静脉注射射iv：1、

10、急性超超敏反应应( Acute HypersensitivityReaction)可能水解解释出油酸组胺释放放急性超敏敏反应（犬发生生率5%40%）低血压、支气管管痉挛、面部潮潮红、皮皮疹、呼呼吸困难难、心动动过速、发烧、寒战预服抗组组胺药、甾体激激素类药药可缓解解。Tween80不同动物物对吐温温的敏感感性差异异很大Beagle犬敏感性性最强，（剂量量降低至至0.02 %吐温80,以4 ml/kg体积给予予时,动物仍然然会出现现很明显显的过敏敏反应症症状）豚鼠敏感感性次之之，2 %吐温80给豚鼠1 ml/只静脉注注射后出出现生身身体歪斜斜，嗜睡睡等明显显症状，5 %吐温80豚鼠均出出现耳朵朵

11、发紫、步态不不稳、身身体歪斜斜,侧卧、嗜嗜睡等非非常明显显的症状状；小鼠静脉脉注射剂剂量吐温温80最高达1 %:10ml/kg未见明显显过敏反反应症状状;恒河猴静静脉按1 ml/kg体积给予予5 %的吐温80也未见明明显异常常临床反反应症状状;其他需探探讨的问问题：2、外周神神经毒性性(PerpheralNeurotoxicity)可能聚乙乙烯类杂杂质可能会造造成囊状状细胞的的退化外周神经经毒性3、抗肿瘤瘤效应：油酸抑抑制体内内过氧化化物的产产生干扰肿瘤瘤细胞的的生长（多西他他赛等）4、抑制P糖蛋白白活性影响药物物转运5、少有发发现肝毒毒性及肾肾、肺等等不良反反应高浓度度、大剂量使用用应关注注

12、！非离子型型表面活活性剂，常作为为难溶性性药物增增溶剂静静脉给药药，有注注射规格格（紫杉醇注注射液溶溶剂，50%浓度）iv潜在风险险：1、可产生生严重过过敏反应应。（抗抗胆固醇醇抗体与与CrEL胶团表面面的大量量羟基结结合，激激活补体体C3，可引起起肥大细细胞释放放组胺，产生型变态反反应，表表现为呼呼吸困难难、皮肤肤潮红、皮疹、胸痛、心动过过速、低低血压、荨麻疹疹）2、神经传传导延迟迟感觉、神经病病变3、可溶出出塑料输输液器中中的增塑塑剂邻苯苯二甲酸酸二辛酯酯（DEHP），引起起毒性。所以，改用玻玻璃或聚聚乙烯输输液装置置是预防防CrEL过敏反应应发生的的另一措措施。其过敏反反应具有有剂量依依

13、赖性，血中2ug/ml即可发生生，减慢慢输注速速率或适适当稀释释后输注注是减少少过敏反反应发生生的一个个有效措措施。Cremophor产品案例例美国Bristol-Myers-Squib医药公司司生产的的紫杉醇醇（Taxol），1992年获得FDA批准，1994年在中国国上市，以Cremophor51%和乙醇49%为溶剂。不良反应应：过敏敏反应、中毒性性肾损害害、神经经毒性、心脏血血管毒性性等。为避免严严重的过过敏反应应，在临临床上，紫杉醇醇注射给给药前常常预先注注射皮质质醇类(如地塞米松松)，苯海拉拉明和H2受体拮抗抗剂(如西咪替替丁、雷雷尼替丁丁)。但这些些针剂的的使用仍仍不能有有效彻底底

14、防止所所有患者者的不良良反应，仍会导导致部分分患者注注射紫杉杉醇后发发生过敏敏反应。丙二醇（PG）常用作溶溶剂、潜潜溶剂、润湿剂剂、保湿湿剂、防防腐剂浓度可到到60%（小针），对于于人体丙丙二醇注注入量的的安全范范围尚无无明确规规定。在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等动动物种属属中进行行了多种种给药途途径的单单次给药药毒性试试验。大大多数LD50值超过了了5 g/kg的限度剂剂量，提提示丙二二醇急性性毒性的的相对安全全。致敏性、皮肤刺刺激性较较小，但但可致轻轻度的、可逆的的眼刺激激性。丙二醇溶溶液可引引起家兔兔及人红红细胞全全溶血，而某些盐盐可抑制制丙二醇醇的溶血血作用。聚维酮（PVP）聚乙烯吡吡

15、咯烷酮酮（聚维维酮，PVP）是药物物制剂中中广泛使使用的辅辅料，曾曾经用于于血浆代代用品，对某些些难溶性性药物具具有助溶溶作用。在静脉注注射时，妨碍凝凝血过程程，存在在不安全全隐患，不能用用于注射射剂辅料料中。HP-CD对多种难难溶性药药物都有有较好的的增溶作作用，有有口服规规格，无无注射规规格。潜在风险险：有一定的的肾毒性，也有其其致癌性性的文献献报道，需更全全面评价价其毒副副作用，不宜作作为一种种常规的的辅料广广泛应用用于注射射剂中。国外仅有有少数几几个特殊殊适应症症的制剂剂（如治治疗重症症感染、肿瘤）上市使用时需需慎重，应对其其进行继继续深入入研究，进一步步暴露其其可能存存在的毒毒副作用

16、用。EDTA作为金属属离子络络合剂，可以络络合注射射液中的的金属离离子（原原辅料、生产管管道、包包装容器器中带入入）注射进入入人体内内可以螯螯合体内内的钙离离子，造造成人体体内血钙钙浓度降降低，因因而其用用量一定定要低于于其安全全限量或或改用安安全性更更好的络络合剂依地酸钙钙钠。非必需辅辅料苯甲醇常作为药药物的溶溶剂、防防腐剂(0.5%1.0%)、局部止止痛剂(1%4%)，不宜iv，im应慎重（儿童不不宜）。不良反应应：溶血血、低血血压、局局部刺激激等。苯甲醇可可与红细细胞膜表表面结合合，产生生溶血。据报道，一患者者接受大大剂量含含苯甲醇醇的依托泊苷苷治疗非霍霍奇金淋淋巴瘤，出现呼呼吸抑制制，

17、快速速溶血。另报道道，胺碘碘酮注射射剂中的的溶剂苯苯甲醇具具有血管管活性，产生低低血压。苯甲醇引引起臀肌肌挛缩症症2%苯甲醇溶溶液常用用作青霉霉素钾盐盐的溶剂剂减轻轻肌注时时的疼痛痛。婴幼儿臀臀肌注射射肌组组织刺激激和化学学损伤严重臀臀肌挛缩缩症不可逆转转。偏远山山区儿童童发病率率较高，由于注注射含苯苯甲醇溶溶液的药药物刺激激等导致致无菌性性肌纤维维坏死，发展为为肌肉纤纤维化及及瘢痕挛挛缩。目前，青青霉素钾钾盐已改改用0.25%利多卡因因溶解以以减轻局局部疼痛痛。临床用药药须知收载品种种中，仅仅盐酸大大观霉素素仍用苯苯甲醇水水溶液(0.945%)作稀释剂剂，由于于其可引引起致命命性喘息息综合征

18、征，也不不宜用于于婴儿亚硫酸盐盐亚硫酸盐盐常用作作酸性药药液的抗抗氧剂，常用浓浓度为0.01%1.0%，无注射规规格FDA估计，约约有5%的哮喘患者者对亚硫酸酸盐敏感感，产生生类似哮哮喘的过过敏症状状，而无无呼吸道道疾病的的人发生生率相对对较低。与口服不不同的是是，静脉脉给药的的亚硫酸酸盐过敏敏反应发病快、病情严严重。前者在在肠道吸吸收，经经门静脉脉进入肝肝脏，被被肝内亚亚硫酸氧氧化酶氧氧化成无无毒的硫硫酸盐后后由尿液液排出体体外；后后者绕过过肝脏解解毒环节节直接进进入血液液循环，毒性更更强。硫柳汞用作多剂量疫疫苗的防腐剂剂婴儿出生生六个月月内注射射疫苗较较多，可可能有硫硫柳汞蓄蓄积。由由于单

19、剂剂量疫苗苗成本较较高，一一些发展展中国家家仍使用用含硫柳柳汞的多多剂量疫疫苗大剂量注注射含硫硫柳汞的的疫苗可可能发生生汞中毒毒据报道，成年肝肝移植患患者大剂剂量静脉脉注射乙乙肝疫苗苗（50毫升/天），3天后出现现汞中毒毒，产生生妄想、语言困困难、运运动迟缓缓、手臂臂震颤口服螯合合剂二巯巯基丙二二酸可缓缓解症状状硫柳汞还还可引起起迟发型过过敏反应应，认为是是其代谢谢产物硫硫代水杨杨酸酯引引起。乳糖：不宜直接接作为注注射用骨骨架辅料料，建议议用甘露露醇。如如在注射射剂中使使用，需需通过精精制、提提高质量量标准和和检验报报告书，并提供供相应的的安全性性研究资资料。聚乙二醇醇（PEG）：是一种常常用

20、的辅辅料，PEG-200、400、600等低分子子量产品品可作为为注射剂剂中的增增溶剂，但无注射射规格。磷酸盐：是注射剂剂中常用用的pH调节剂，但磷酸酸二氢钾钾没有国国家标准准，不可可直接用用于注射射剂中调调节溶液液的pH值，建议议采用中中国药典典收载的的磷酸二氢氢钠替代，或或制定该该辅料符符合注射射用的内内控标准准，并对对该辅料料进行精精制以达达到注射射用标准准。类似似的还有有碳酸氢钠钠等。其它常用用辅料二、生产产过程无菌、无无热原是注射剂剂的重要要质量指指标生产中易易引起质质量问题题的主要要因素:1、注射用用水2、原、辅辅料纯度度和质量量3、除热原原和灭菌菌工艺4、过滤和和包装材材料5、生

21、产环环境和人人员卫生生6、控制和和检测环环节主要存在在问题一、原辅辅料的一致性、连续性性存在薄弱弱环节（恶性竞竞争、价价格导向向），忽忽视对供供货商的的质量审审核二、产品品生产过过程无SOP或执行不不力；生生产过程程参数（如除热热原、过过滤、灭灭菌等）随意变变更；GMP生产环境境形同虚虚设（成成本核算算）；管管理理念念亟待提提高（标准第一一？）三、生产产人员良良莠不齐齐，高素素质人员员资源明明显不足足（最大的安安全隐患患！）规范制备备过程制备工艺艺（或过过程）是是根据剂剂型特点点和原辅辅料性质质而设计计建立的的，投料料、配液液、过滤滤、灌封封、灭菌菌等每一一工序、前后工工序及其其衔接必必需具备

22、备SOP并严格执执行GMP等规定若常规制制备工艺艺不能满满足需要要，需对对工艺进进行改进进完善，必需提提供充分分的试验验依据（不得随随意变更更！）制备工艺艺中一般应包包括除热热原工艺艺步骤（活性炭炭处理或或超滤），某些不宜宜在工艺艺过程中中进行除除热原处处理的品品种，应应对原辅辅料细菌菌内毒素素含量进进行严格格控制，或预先先处理原原辅料控制工艺艺参数工艺参数数是结合合药物理理化性质质、制剂剂设备等等因素，通过试试验研究究获得的的保证产产品质量量一致性性、均一一性的关关键技术术，必须建立立相应的的质控参参数和指指标确认工艺艺参数在在一定范围围改变对产品质质量（外外观、色色泽、澄澄明度、pH、含量

23、、有关物物质、细细菌内毒毒素或热热原、不不溶性微微粒等）的影响响控制工艺艺参数（特别是是关键环环节的关关键参数数，如灭灭菌温度度、时间间等），对控制制产品质质量至关关重要，设备不同同参数各各异强化工艺艺验证严格按照照GMP要求或参参照有关关规定，采用先先进方法法进行规规范验证证。研究阶段段验证：通过对多多批样品品制备过过程、中中间产品品及终产产品质量量的分析析，验证证和评价价工艺的的稳定性、可控性性生产阶段段验证：通过在规规模化生生产三批批中试规规模以上上产品的的考察，验证和和评价工工艺的可行性、质量均均一性中试生产产的设备备应与大大生产一一致，若若实际生产产中采用用的工艺艺设备与与中试规规模不同同，应重重新进行行工艺验验证。三、临床床应用临床应用用对注射射剂本身身产品的的质量控控制并无无实际作作用和意意义但不合理理、不规规范的滥滥用、配配伍、超超剂量给给药等方方式，常常常导致致临床不不良反应应，而使使人们对对注射剂剂质量产产生不信信任感因此，严格控制制、规范范用药，亦可认认为从另另一层面面控制注注射给药药的质量量 主要要存在问问题配制环境境不符合合无菌或或灭菌制制剂要求求配制人员员缺乏基基本的药药剂学知知识和技技能注射剂的的滥用（快速、有效、心理依依赖、利利益驱使使等），特别是是抗生素素、中药药注射剂剂超剂量给给药（如如辅料安安全性、热原等等）、擅擅自改变变给药