信号转导(中)课件

1、信号传导1 引言质膜只允许脂溶性小分子通过。细胞对不能通透质膜的外界刺激分子（水溶性物质）的应答一般分为两个基本类型：物质(分子或大分子)通过位于脂质双分子层中的蛋白质通道进行运输。外界信号通过改变膜蛋白（受体）的性质，激活它的细胞质结构域而传导。信息与物质横跨细胞膜。通过配体的移动，或通过信号传导，信息可以从细胞外界传递到细胞内部。1 引言细胞主要存在三条膜蛋白控制的运输路线（经物理传递）离子通道、受体介导的配体转运和受体内在化能将物质转运到细胞内。1 引言信号传导涉及细胞外配体和跨膜蛋白之间的相互作用，跨膜蛋白在膜的两侧都有结构域。受体在细胞外的结构域与配体结合后激活了细胞质结构域的活性，

2、此过程称为信号传导。细胞质的信号强度远远超过原来的细胞外信号（配体），信号传导放大了原来的信号。1 引言2 载体和通道形成跨膜的水溶性通路跨膜电位（内负外正）有利于阳离子的进入，而不利于阴离子的进入。如果总体的电化学梯度有利于一种离子，那么它将以被动运输的方式进入细胞，反之，它将被逆势主动转运。2 载体和通道形成跨膜的水溶性通路跨膜转运溶质的载体蛋白有单运体（一种溶质）、协同转运体（两种溶质）以及双向转运体（两种溶质往相反的方向）三种形式。离子通道在膜上是水溶性的孔，它受电压或配体的控制而开合。两性螺旋形成通道。通道的形成可能是这样的：蛋白质形成两性螺旋，其疏水面朝向脂双层，带电荷的一面与疏水

3、面平行，与脂双层隔开。图中所举的例子带的是正电荷，有利于阴离子通过。2 载体和通道形成跨膜的水溶性通路3 离子通道是选择性的通道具有多个跨膜结构域，一般是由几个蛋白质亚基组成的轴对称的水溶性孔道。孔道的属性决定了通道的选择性。门的开启类似于球和链的机制。钾离子通道（电压门控）由球和链控制。在钾离子通道亚基中，一些特殊的跨膜区形成一个孔，门的开启类似于球和链的机制。3 离子通道是选择性的钾离子通道的孔结构中带电情况的一种模型：蓝色代表正电荷，白色为中性，红色代表负电荷，疏水物质用黄色表示。3 离子通道是选择性的3 离子通道是选择性的烟酰乙酰胆碱受体为离子通道。烟酰乙酰胆碱受体的5个亚基组成一个环

4、，环状结构朝外伸到细胞外空间，跨膜区窄缩为离子通道。4 神经递质控制离子通道的活性5 G蛋白可能激活或抑制靶蛋白配体结合到膜的利血平受体（蛇根碱受体，含7个跨膜区域），可导致G蛋白的激活。G蛋白一般是与GDP结合的三聚体，这种存在形式呈非激活状态。G蛋白被激活的机制是：配体与受体的结合可导致与三聚体结合的GDP被GTP替代。5 G蛋白可能激活或抑制靶蛋白G蛋白能将来自不同受体的信号传导到不同的靶位，其一般途径的成分如下：受体是由细胞外信号激活的膜固有蛋白质。当与激活的受体相互作用后， G蛋白转化为活性形式。效应器是能被G蛋白激活（少数情况下是抑制）的靶蛋白，有时它也是另一种膜结合的蛋白质。第二

5、信使是在特定效应器被激活后释放的小分子。各种 G 蛋白之间的显著差别来自于效应器，而它们能被多种跨膜受体激活。5 G蛋白可能激活或抑制靶蛋白6 G蛋白通过三聚体的解离而发挥作用当GDP被GTP代替以后，三聚体G蛋白解离成一个亚基和一个二聚体。一般是亚基激活了信号通路的下游成分-效应器。少数效应器是被二聚体激活的。Gs（兴奋型信号耦联蛋白）被激活后，其亚基可激活腺苷酸环化酶。6 G蛋白通过三聚体的解离而发挥作用8 生长因子受体是蛋白质激酶生长因子是小分子多肽，其作用包括小分子物质吸收的改变、细胞周期的启动或激发及细胞分裂等。如表皮生长因子(EGF) 、血小板起源生长因子(PDGF)及胰岛素 。8

6、 生长因子受体是蛋白质激酶生长因子受体是型膜整合蛋白，仅跨膜一次，N端在质膜的细胞外侧，而C端在质膜的细胞内侧。细胞外区域结合配体后，会激活细胞质内区域的蛋白质激酶活性。受体激活会产生第二信使或激活激酶级联反应。9 受体通过二聚化而激活配体结合受体单体后，导致细胞外区域的相互作用而形成二聚体。二聚体可能是由受体跨膜结构域在脂质双分子层的横向移动形成的。配体与RTK细胞外结构域的结合引起二聚体的形成。9 受体通过二聚化而激活可由多种方式发生二聚化。配体与受体细胞外结构域的结合，会引起受体单体以多种方式进行聚集，众多聚集行为的共同特征是使这些单体的细胞质结构域之间产生新的接触。9 受体通过二聚化而

7、激活10 信号通路通常涉及蛋白质-蛋白质相互作用蛋白质可通过物理的相互作用特异性地识别下游蛋白质。一个蛋白质的结构域能识别第二个蛋白质的相对较短的基序。基序的普遍特征是含有磷酸酪氨酸残基和脯氨酸残基。Src同源域包括SH2和SH3结构域，是重要的基序。SH2结合位点有一个磷酸酪氨酸残基，它能被SH2结构域识别。10 信号通路通常涉及蛋白质-蛋白质相互作用受体上可以有多个SH2结合位点，它们可以被不同信号蛋白的SH2结构域所识别，从而激活不同的信号蛋白。有些信号蛋白含有SH3结构域，可以识别信号通路的下游蛋白质。一些参与信号传导的蛋白质都有 SH2和 SH3 结构域，均属于RTK激活的靶蛋白。1

8、0 信号通路通常涉及蛋白质-蛋白质相互作用10 信号通路通常涉及蛋白质-蛋白质相互作用PDGF受体的细胞质结构域自我磷酸化以后，产生供某些蛋白质结合的 SH2位点。受体的SH2位点可以结合一种以上的蛋白质结构域，同时一些含有SH2结构域的蛋白质又可以结合一种以上的受体SH2位点。11 磷酸酪氨酸是SH2结合位点能被结合的重要特征SH2结合位点由C端一侧的磷酸酪氨酸和5个以内的氨基酸残基组成。SH2结构域形成球形结构，上面有个“口袋”，用来结合靶蛋白SH2结合位点上的磷酸酪氨酸残基。SH2结构域结合磷酸酪氨酸。RTK酪氨酸的磷酸化使受体产生一个SH2结合位点，该位点可与具有 SH2 结构域的蛋白

9、质结合。11 磷酸酪氨酸是SH2结合位点能被结合的重要特征12 Ras/MAPK通路是高度保守的研究得最清楚的RTK引发的途径，是通过单体G蛋白的活化来激活细胞质激酶的级联反应。Ras/MAPK途径始于单体G蛋白Ras的激活，并由一连串激酶级联反应将信号传递下去。受体的自我磷酸化激发其细胞质结构域的激酶活性。靶蛋白可能通过 SH2 结构域被识别，继而信号可能沿一系列激酶级联反应被传导下去。12 Ras/MAPK通路是高度保守的Ras激活MAPK级联反应。一个普遍的信号传导途径是：RTK将信号通过接应器传给Ras, Ras经一系列的 Ser/Thr 磷酸化事件，最后 ，被激活的MAPK进入细胞核

10、对转录因子进行磷酸化。12 Ras/MAPK通路是高度保守的Ras 途径从细胞膜开始。在质膜的细胞质膜面发生了一系列激活事件，引发了Ras耦联反应。12 Ras/MAPK通路是高度保守的13 Ras的激活受到GTP的调控Ras是一种单体G蛋白,它的激活和失活与结合GTP还是GDP有关。GTP被水解导致Ras的构象改变。13 Ras的激活受到GTP的调控SOS是鸟苷酸交换因子，可以使GTP代替GDP与Ras结合而激活Ras。SOS被接应器Grb2激活，而Grb2则由受体激活。Ras-GAP是一种GTP酶激活蛋白，它可使Ras失活。 Ras由Ras-GAP 和SOS 控制。细胞质Ras -GTP

11、和 Ras-GDP 的相对数量由两种蛋白质控制。Ras -GAP通过水解 GTP使Ras失活，而SOS用 GTP置换GDP，将 Ras 激活，它负责失活Ras的重新利用。13 Ras的激活受到GTP的调控Ras蛋白的不同结构域分别行使以下功能：鸟嘌呤核苷结合功能、效应器功能、膜附着功能。13 Ras的激活受到GTP的调控Ras 蛋白有GTP和效应器结合位点。Ras 蛋白的晶体结构具有6 个链、 4 个螺旋和 9 个连接环。 GTP 结合到由 L9、 L7、L2和 L1组成的一个口袋中。13 Ras的激活受到GTP的调控许多途径包含单体G蛋白。细胞的生长或转化中的一些变化是由单体G蛋白介导的。1

12、3 Ras的激活受到GTP的调控14 MAPK通路是一个级联反应细胞传导途径的一个重要特点是既分叉又汇合。这种分叉也许在起始阶段就已开始。不同起始信号能激活MAPK(蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶）。至少有三个MAPK家族（ERK、JNK/SAPK、 P38)。Ras激活蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶Raf，Raf激活MEK，MEK又激活ERK。14 MAPK通路是一个级联反应G蛋白的另一条途径激活MEKK，它激活MEK。在所有的真核生物中，我们都发现相似的Ras/ MAPK通路。MAPK通路激活的最终结果是通过对核蛋白的磷酸化作用而激活转录。Ras激活MAP级联反应。一个普遍的信号传导途径是：RTK将信

13、号通过接应器传给Ras, Ras经一系列的 Ser/Thr 磷酸化事件，最后 ，被激活的MAPK进入细胞核对转录因子进行磷酸化。14 MAPK通路是一个级联反应信号从细胞膜进入细胞核。通过将途径中的成分或转录因子易位，信号传导的级联反应可进入到细胞核。这些因子本身被磷酸化后直接进入细胞核，或因其抑制因子发生磷酸化，将其释放而进入细胞核。14 MAPK通路是一个级联反应MEK是信号传导的汇合点。RTK和利血平受体激活的途径汇合于MEK。14 MAPK通路是一个级联反应15 什么决定了信号传导的特异性MAPK含有不同的活性位点，而活性位点则参与识别不同的底物。MAPK途径的特异性可由一些支架蛋白来完成，它结合能顺序作用的几种激酶。在哺乳动物中，三种 MAPK通路的成分具有相似性。各通路之间的“对话”用灰色箭头表示。15 什么决定了信号传导的特异性MEKK、MEK和MAPK装配在一起。STE5 提供了支架，这对于 MEKK、MEK和MAPK 组装成为有活性的复合物是必需的。激活这个复合物的STE20定位在质膜上并与Cdc42p结合，且能被G蛋白的二聚体激活。15 什么决定了信号传导的特异性紫外线激活MAPK途径。JNK 是一个可被紫外