-重症感染诊疗方面的新进展课件

1、重症感染的抗生素优化治疗策略1主要内容重症感染/严重脓毒症&脓毒症休克的概述重症感染的抗生素优化治疗策略替考拉宁治疗重症感染的临床数据2重症感染/严重脓毒症&脓毒症休克概述3重症感染 or 脓毒症：临床医学无法言说之痛何新华, et al. 中华急诊医学杂志. 2015;24(4):349-51.国内定义重症感染国外定义严重脓毒症 & 脓毒症休克重症感染仍是临床医学无法言说之痛，仍需深入研究1） 感染2） 危重，即短期内死亡风险显著增高相同的内涵4重症感染，并非仅仅是感染研究发现，部分重症感染患者即使病原微生物已清除，但仍可能出现器官功能衰竭，甚至最终死亡1邱晓华,et al.中国实用内科杂志

2、. 2014;34(8)733-6.Angus DC, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51.脓毒症患者发生器官功能衰竭与血管内皮及线粒体功能障碍2组织低灌注屏障功能缺失微循环组织组织低灌注 组织氧合屏障功能缺失血管舒张 血压 红细胞形变器官衰竭线粒体功能障碍线粒体内容物释放5重症感染的发病率及病死率居高不下何新华, et al. 中华急诊医学杂志. 2015;24(4):349-51.van Vught LA, et al. JAMA. 2016 Apr 12;315(14):1469-79.Mitharwal SM, et al. A

3、m J Infect Control. 2016 Jul 1;44(7):e113-e117.美国重症感染的人群发病率为300例/10万，50%为非ICU住院患者，25%在院内死亡，脓毒症休克的病死率高达50%以上1中国虽然没有全国范围的流行病学资料，但多中心临床研究的结果显示重症感染的发病率和病死率与美国持平甚至更高1印度数据显示，ICU患者发生严重脓毒症和脓毒症休克的比例分别为34%和13%3欧洲新近一项研究显示，ICU患者脓毒症的发生比例为47.2%27重症感染病原体复杂，不同地区的病原微生物不同Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.IC

4、U患者中广泛流行的感染常见病原体病原微生物西欧东欧中南美北美大洋洲非洲亚洲8ICU中细菌性病原体的耐药问题严重沈萍, et al. 中华医院感染学杂志. 2012;22(24):5472-6.葡萄球菌属中耐甲氧西林菌株的检出率10MRSA等革兰氏阳性菌感染率呈上升趋势循证医学发现重症感染中革兰阳性球菌感染率呈上升趋势，达到46.8何新华, et al. 中华急诊医学杂志. 2015;24(4):349-51.重症感染中各种革兰氏阳性菌的感染率11重症感染是感染导致威胁生命的严重器官功能障碍，疾病负担重重症感染的病原体复杂，MRSA等革兰阳性菌是重症感染的重要病原体小结12抗生素治疗的原则：早期

5、、充分、适当中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）一旦明确诊断，严重脓毒症/脓毒性休克，应在1 h 内开始有效的静脉抗菌药物治疗（1C）早期初始经验性抗感染治疗方案采用覆盖所有可能致病菌（细菌和/或真菌）且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或多药联合治疗（1B）一旦有明确病原学依据，应考虑降阶梯治疗策略（1D）建议脓毒症患者的抗菌药物的疗程一般为710 d（2C）对可能有特定感染源的脓毒症患者，应尽快明确其感染源，并尽快采取恰当的感染源控制措施（2C）充分适当14抗生素治疗开始的时间影响重症感染患者存活率休克发生后抗生素使用每延迟1小时，存活率降低近12%12014年一项纳入165

6、家ICU、1.8万患者的回顾性分析显示，随着抗生素应用的延迟院内死亡率稳步增高2Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.Ferrer R, et al. Crit Care Med. 2014 Aug;42(8):1749-55. 给药时间院内死亡的可能性P=0.165P=0.021P=0.009脓毒症休克/严重脓毒症ICU患者确诊后抗生素开始应用时间与死亡率的关系P=0.006P0.001P0.001所有P值为与0-1小时相比15重症感染的治疗：恰当、足够抗菌治疗+广义降阶梯何礼贤. 中华内科杂志. 2015;54(10):827-30,许峰,

7、 et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.抗感染治疗的传统理念是保留最有效药物以备后用，实践中药物选择便是从“低”到“高”、从单药到联合1对于重症感染患者，初始选择适当的抗生素治疗是决定患者预后的最主要独立因素，由于细菌培养和药敏结果不能立即获得，初始抗生素的选择也成为临床医师最难决策的问题2恰当、足够抗菌治疗（3A）1广义降阶梯（3S）1抗菌谱覆盖恰当（Appropriate）、药物在靶器官达到PK/PD目标值足够（Adequate）的抗生素（Antibiotic）流线型治疗（Streamline therapy）：初始广谱治疗48-96h后一旦获得有用微生物

8、资料和出现临床治疗反应即按药敏收窄抗菌谱，调整用药早期停药（Stop use)：细菌培养阴性和CPSI未达到诊断标准患者早期停用抗生素短程治疗（Short course）：一般7-10天CPSI: 临床肺炎严重性指数；NFGNB：非发酵革兰阴性杆菌17降阶梯治疗是重症感染患者死亡率的保护因素一项前瞻性、观察性研究，712例入住 ICU的严重脓毒症和脓毒症休克患者应用广谱抗生素经验性治疗，其中628例可供评价，使用降阶梯治疗219例（34.9%），评估抗生素降阶梯治疗对患者的安全性、住院时间和90天死亡率的影响。结果显示：脓毒症休克、获得培养结果当天的SOFA评分、不充分经验性抗生素治疗是院内死

9、亡率的独立危险因素降阶梯治疗是院内死亡率和90天死亡率的保护性因素Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med. 2014 Jan;40(1):32-40.不同充分经验性抗生素治疗方案的死亡率P=0.00818抗生素应用需了解其PK/PD分类抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素BPAE：抗生素后效应重症

10、感染患者病情复杂传统药代动力学数据是否适用？Q20重症感染患者除原发感染部位，其他器官也可出现功能障碍Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.肺炎球菌肺炎所致脓毒症休克重症患者的器官衰竭情况大叶性肺炎合并ARDS凝血病、胆汁淤积肠道屏障受损制动、肌肉分解代谢、肌病血脑屏障受损、谵妄、脑病心肌抑制+低SVR=心输出量高/正常，分布性休克免疫细胞凋亡、免疫抑制急性肾损伤骨髓抑制、血细胞减少小动脉扩张，全身血管阻力降低21肾脏在重症感染中常常受累脓毒症是ICU患者发生急性肾损伤（AKI）的主要原因。据悉，45-70%的AKI与脓毒症有关Doi K. J

11、 Intensive Care. 2016 Mar 23;4:17.AKI的病理生理学缺血毒性损害微循环衰竭低氧活性氧线粒体功能障碍细胞凋亡直接肾小管损伤炎症反应细胞因子、Toll样受体、高迁移率族蛋白B1白细胞激活内皮功能障碍凝血22肾功能改变还可影响抗生素的清除许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.佑航标, et al.中国现代药物应用. 2016;10(5):283-5.影响肝脏及胃肠道转运体活性和代谢酶，影响非肾消除肾脏清除率药物半衰期药物消除休克状态下肾功能改变1血药浓度感染性休克早期和脓毒症高动力阶段，肾小球滤过率增加，清除加快多数情况下，

12、休克显著降低肾小球滤过率增加，导致清除率下降肾功能不全1,224重症感染常合并低蛋白血症，对预后不利Caironi P. Chest. 2016 Jun;149(6):1365-7.在疾病进展中，严重脓毒症或脓毒症休克患者常发生低蛋白血症低蛋白血症同时又是患病率和死亡率增高的独立危险因素严重脓毒症或脓毒症休克患者血清白蛋白水平与90天死亡率的关系ALBIOS试验共分析了1609例患者数据多数患者在随机分组时血清白蛋白水平30 g/L25优化重症患者抗生素治疗：治疗药物监测（TDM）Parker SL, et al. Curr Opin Infect Dis. 2015 Dec;28(6):49

13、7-504.TDM的目的预防药物毒性作用优化抗生素暴露，改善患者预后TDM+结果充分反馈TDM应用的背景重症患者药代动力学具有极大变异性，药效学改变剂量-暴露关系不可预知，剂量调整挑战极大27重症感染的抗生素治疗要遵循早期、充分、适当的原则重症感染患者病情复杂，存在肾功能不全、低蛋白血症等影响抗生素药代动力学和药效学的情况，需个体化用药小结28替考拉宁治疗重症感染的临床数据29替考拉宁谷浓度与初始负荷剂量呈显著正相关李昊, et al. 中国抗生素杂志. 2012;37(1):76-80.Cmin及与MID的相关性结果显示：谷浓度与MID密切相关，相关性为0.678（P10mg/L）的患者比例

14、更高（47% vs 20%）血药谷浓度显著更高（12.94mg/L vs 6.81mg/L，P=0.000）一项在国内进行的回顾性研究分析，探讨替考拉宁负荷剂量给药与药物浓度之间的关系。共纳入30例重症感染患者，根据前3天平均起始给药剂量（MID）的不同分为2组，每组各15例:MID=533.33 mg/d组（400mg，q12h3次，再24h给予1剂，此后按照Ccr计算维持剂量）；MID533.33 mg/d组（未予负荷剂量，或负荷剂量不足，仅按照Ccr计算维持剂量30替考拉宁负荷剂量方案提高疗效且安全李昊, et al. 中国抗生素杂志. 2012;37(1):76-80.规范予以负荷剂量

15、的重症感染患者疗效显著更佳P=0.379P0.00131Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55替考拉宁负荷剂量方案治疗严重感染的重症患者，能快速达到目标血药浓度32替考拉宁负荷剂量给药方案治疗严重感染重症患者能快速达到目标血药浓度Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55目的在重度MRSA感染患者中，不论肾功能情况，替考拉宁高负荷剂量（12 mg/kg, q12h* 4次，2d）在48h内达到目标血药浓度（15mg/L）的情况；同时考察

16、其有效性和安全性对象和方法一项来自日本的前瞻性研究，纳入106例MRSA感染的住院患者，接受高负荷剂量的替考拉宁治疗（12 mg/kg q12h* 4次，2d），随后根据血药浓度监测结果调整维持剂量。根据患者的肾功能和肾脏替代治疗（RRT）状况分为4组。负荷剂量替考拉宁目标浓度设定为：1 5mg/L，且 50 ml/min/m2G2(n=20)：未接受RRT且Ccr50 ml/min/m2G3 (n=19)：接受持续RRT（CRRT）治疗G4 (n=17)：接受间断RRT（IRRT）治疗33高负荷剂量能使71%患者快速达到目标血药浓度Nakamura A, et al. J Infect Ch

17、emother. 2015 Jun;21(6):449-55替考拉宁高负荷剂量（12 mg/kg, q12h4次，2d），有71%的患者在48h内达到目标血药浓度（15 mg/L）TEICc，替考拉宁血药浓度治疗第3天时各组患者替考拉宁的血药浓度患者比例34各组患者MRSA感染的部位Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55研究中最常见的TOP4感染部位分别是：呼吸道感染，血流感染、皮肤和软组织感染、腹腔感染呼吸道感染血流感染皮肤和软组织感染腹腔感染纵膈炎脓胸骨髓炎和关节炎总计MRSA感染的部位分布注：数据表现为数量

18、（比例）；各组间的MRSA感染部位比率无显著差异35在治疗过程中，替考拉宁的血药浓度变化情况Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55为达到维持剂量时所设定的目标血药浓度（20mg/L），不同肾功能时，患者所需的维持剂量分别为：G1：9.5（6.8-11.1）mg/kg/dG2：5.6（3.1-6.8）mg/kg/dG3：7.8（6.7-9.6）mg/kg/dG1：4.5（2.6-6.8）mg/kg/d各组的替考拉宁血药浓度36替考拉宁的总体疗效Nakamura A, et al. J Infect Chemothe

19、r. 2015 Jun;21(6):449-55在达到目标血药浓度值后，虽然每组的肾功能情况各不相同，但是与正常肾功能组（G1）相比，其临床有效率、细菌有效率和总有效率各组之间没有显著性差异替考拉宁的疗效37替考拉宁的临床疗效Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55在G1，2和3组，各临床疗效指标，在治疗前后，均有显著改善具体临床疗效注：WBC，白细胞计数；CRP，C反应蛋白；SOFA评分，序贯器官衰竭评估评分；JAAM DIC评分，日本急诊医学学会（JAAM）弥散性血管内凝血（DIC）评分*P0.05，*P0.0

20、138替考拉宁的安全性Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55对替考拉宁治疗后出现肝/肾脏毒性和未出现肝肾毒性进行分层分析，显示：在所有剂量治疗过程中，出现肝脏毒性和未出现肝脏毒性组之间没有显著性差异在第2和3天未出现肾脏毒性者显著多于出现肾脏毒性者血药浓度峰值是肝脏毒性的独立危险因素，最佳分界点为28.0 mg/L血清白蛋白是肾脏毒性的独立危险因素，最佳分界点值为1.84 g/dl出现肝脏/肾脏毒性的患者替考拉宁的浓度注：DL，给药结束；Max，最大血药浓度；nH，未出现肝脏毒性；H出现肝脏毒性；nN，未出现肾脏

21、毒性；N出现肾脏毒性*D2：nN vs N，P0.01；*D3：nN vs N，P0.05；其他比较无统计学意义Group 1Group 2Group 3Group 4Ccra50（n=50）Ccr50（n=20）CRRT（n=19）RRT（n=17）肝脏毒性5（10%）5（25%）1（5.2%）0肾脏毒性8（16%）4（20%）各组不良事件发生率注：数据表示为数量（百分比）aCcr：实际肌酐清除率39研究结论Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55高负荷剂量下（12 mg/kg, q12h* 4次，2d）能使71

22、%患者在48h内达到目标血药浓度（1 5mg/L），并呈现充分的临床有效性；在低白蛋白血症情况下（白蛋白浓度1.84g/dl），能影响替考拉宁高负荷剂量的血药浓度和肾脏毒性；替考拉宁血药浓度28.0mg/L是肝脏毒性的独立危险因素本研究表明未测定替考拉宁游离血药浓度，无法估计在低蛋白血症患者中替考拉宁游离血药浓度的升高范围在G2组出现肝脏毒性和肾脏毒性的不确定性研究局限性40重症感染带来严重疾病和经济负担，甚至威胁生命；MRSA等革兰阳性菌是重症感染的重要病原体重症感染的抗生素治疗要遵循3A和3S原则重症感染患者病情复杂，存在肾功能不全、低蛋白血症等影响抗生素药代动力学和药效学的情况，需个体化

23、用药替考拉宁高负荷剂量使快速达到目标血药浓度，并呈现充分的临床有效性和安全性总结41明确病原菌和原发感染部位，进行目标治疗许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.抗生素须通过血管内皮，或直接灌注到组织细胞而发挥作用，感染部位病原菌不彻底清除可造成感染迁延、复发和耐药菌株的产生，故清除坏死组织、修复血管对抗生素有效发挥起重要作用对感染部位尚未明确的患者也要尽早对可疑部位分泌物、排泄物及血标本进行细菌培养，争取及早获得可靠的病原学检查证据未使用抗生素或停药72 h后反复送检，以获取病原学证据是初始经验性治疗与目标性降阶梯治疗之间最好的桥梁42抗生素应用需了解

24、其药动学/药代学（PK/PD）分类许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和两性霉素B等活性取决于在体内的Cmax，临床可通过提高Cmax或Tpeak提高疗效，但不能超过最低毒性剂量浓度依赖性抗生素包括多数-内酰胺类、头孢菌素类、大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类等主要通过提高TMIC增加临床疗效时间依赖性抗生素注：Cmax，血药浓度峰水平；Tpeak，达峰时间；TMIC，超过最低抑菌水平维持时间43根据抗生素PK/PD特性，优化用药策略许峰, et al. 实用儿科临床杂志. 2012;27(18):1384-6.给药时重点把握剂量为提高血药质量浓度，1d用药量应集中使用时间间隔最好采用1次/d浓度依赖性抗生素优化用药的常用策略适度增加给药剂量缩短给药时间间隔延长药物输注时间时间依赖性抗生素44替考拉宁治疗重症革兰氏阳性菌重症感染疗效与万古霉素相似Meta分析显示，替考拉宁组与万古霉素组在全因死亡率、治愈率、有效率、细菌清除率方面差异无统计学意义鲍登, et al. 中国循证医学杂志 , 2014;14(7): 841-848.替考拉宁与万古霉素疗效比较的P值P值注，一般P值0.05被视作差异显著，具有统计学意义；否则认为两者无差异为系统评价替考拉宁与万古霉素治疗重