肝癌治疗进展课件

1、肝癌的治疗进展ASCO2010信息传达会1极早期 (0)PS 0, CPA早期(A)PS 0, CPA-B中期(B)PS 0, CPA-B晚期(C)PS 1-2, CPA-B终末期(D)PS 2, CPCHCC随机对照试验（50%）中位生存时间6-16月 对症(20%)生存期3月BCLC 分期系统及治疗策略Sem Liv Dis 1999 to J Hepatol 2008;48:S20-S37治愈性治疗（30）5年生存率40%-70%肝移植RFA/PEI切除术伴随疾病有无3 个结节, 3cm上升正常单发结节,2cm门脉压力/胆红素单发结节多结节, 3cmTACE多个肿瘤门脉转移,N1,M1P

2、S: performance status，ECOG体能状态评分 CP: Child-Pugh 评级新药治疗索拉非尼索拉非尼?2肝癌的治疗肝切除肝移植肝动脉栓塞化疗局部消融治疗放射治疗外科治疗系统治疗局部治疗激素治疗免疫和生物治疗化疗治疗分子靶向治疗3根治性治疗肝切除 肝移植肝切除及肝移植的选择术后抗复发转移治疗进展4根治性治疗是早期肝癌治疗主要手段手术治疗是根治的基础早期肝癌患者行根治性治疗后，患者的5年生存率高于其他治疗方法。11. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma.Lancet 2003;362:1907-

3、17.早期肝癌患者行根治治疗后，5年生存率显著增加5肝脏的部分切除术：手术技术的改进 水刀、超声刀、CUSA Tissue Link 残肝功能计算机估计 达芬奇机器人辅助手术治疗手术适应症的相对扩大 术中多模式治疗如外科切除加射频、微波等消融治疗，外科切除加冷冻治疗等微创外科腹腔镜的应用Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:745754.Singal AG, Marrero JA. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26:189195肝切除6肝移植术：肝移植指征的适当放宽（主要是肿瘤大小）Milan 标准单一结节直径5

4、cm；多结节3个，每个直径3cm；无大血管浸润及肝外转移。（5y 73.3%，10y69.6%）UCSF标准 单一癌灶直径6.5cm； 多癌灶3个，每个癌灶直径4.5cm，累计癌灶直径8cm； 无大血管浸润及肝外转移。 肝移植前的降期治疗:TACE RFA活体肝移植（LDLT） 等待供肝 肿瘤进展 1y dropout rate 25%-37.8% .Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:745754.Singal AG, Marrero JA. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26:189195肝移植7肝切除 PK

5、 肝移植局限性肝癌 ,不伴有肝硬化 , 首选肝切除;肝功能失代偿 (ChildPugh C级 ) ,且符合移植条件 ,首选肝移植。对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好（Child Pugh A级 ) , 欧洲专家支持首选肝移植 中国专家：等待时间超过6个月,肝移植与肝切除生存率相似。先行肝切除，待肿瘤复发或肝功能不全时再行肝移植是一种选择。890s后术后生存未再有明显提高复旦研究所 1958-2008 N=10549 随访率 90%术后复发转移成为主要因素！5年复发率61.5%根治性治疗不能解决的问题循环肿瘤细胞播散微小转移灶未能发现的肝内微小病灶早期门静脉浸润9患者相关 年龄小于60岁肿瘤

6、相关 血管侵犯 肿瘤大小 数目 分期 分级 AFP肝脏相关 肝硬化程度 HBV HCV Childpurgh手术相关 切除方式 切缘高危因素10如何降低术后的复发转移？术前TACE术后TACE术后化疗免疫治疗抗病毒治疗Sorafenib、Gefitinib11早期HCC术前TACE辅助治疗患者患者生存无获益 纳入235例可手术切除的肝癌患者，分为术前TACE治疗组（109例）和术前未经治疗组（126例），结果显示，联合治疗的5年生存率低于单用手术组。28 Sasaki AEur J Surg Oncol. 2006 Sep;32(7):773-9. 5年生存率（%）Preoperative T

7、ACE should be avoided for patients with resectable HCC, especially for those without cirrhosis or with an early stage tumor.12早期HCC术后TACE辅助治疗疗效不明确 肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反RCT研究根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率(RCTs&NRCTs)随机效应模型（Der Simonian和Laird法） 29. P. Mathurin, et al

8、. Aliment Phamacol Ther 2003;17:1247-61.16. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:20-37.作 者 (年)病 例 数(TACE vs.对照)3年复发率P值Kohno et al，199648 vs. 4063% vs. 68%nsLai et al，199830 vs. 3682% vs. 52%ns13外科手术与系统化疗的联合作者杂志，年治疗结果Hasegawa K, et al.Hepatology. 2006 切除术+优福定化疗(n=79) vs 切除术(n=80) 中位随访时间4.8年；无复发生存率(P=0.

9、87)和OS相似(P=0.08)但优福定组复发情况更为严重（即多处复发、肝外转移、大血管侵犯，74%vs53%，P=0.02）Ono T, et al.Cancer. 2001 切除术+化疗*(n=57) vs 切除术(n=51)在所有患者中：联合化疗组OS明显低于对照组（P0.05）；而DFS无显著差异在肝硬化患者中：联合化疗组OS和DFS均显著低于对照组（P0.01，P0.05*化疗药物主要有表柔比星、替加氟和卡莫氟备注：表中所列数据均为先联合化疗组，再对照组局部治疗联合系统化疗并未带来明显获益14作者, 年份治疗组患者数3年复发率 Kubo et al, 200116干扰素15 vs 对

10、照 1530 vs 60 （p=0.03）Shiratori et al, 200316干扰素49 vs 对照 2568 vs 48aLin et al, 200316干扰素21 vs 对照 10Mazzaferro et al, 200616干扰素75 vs 对照 74无差异Takayama et al, 200016过继免疫治疗76 vs 对照7433% vs 48%（p=0.008）Junfang Ji,et al.200932干扰素 42 vs 对照55干扰素 vs 对照(低miR组)：P=0.01干扰素 vs 对照(高miR组)： P=0.27 16. Llovet JM et al

11、. J Hepatol 2008;48:20-3732. Junfang Ji,et al. N Engl J Med. 2009; 361(15): 14371447.手术联合免疫治疗效果不确定 术后辅助治疗的作用尚有待证实a：5年复发率b：试验组与对照组生存曲线的比较15抗病毒治疗有抗复发作用：首选恩替卡韦高HBV-DNA滴度预后不好抗病毒治疗提高无瘤生存率16索拉非尼用于切除术、 RFA、 PEI后辅助治疗的全球前瞻性、双盲、期随机对照试验既往治疗 切除术 RFA PEI纳入标准 ChildPugh 57分 中高危复发风险主要终点无复发生存 次要终点至复发时间OS生物标记物其他索拉非尼

12、400mg bid.安慰剂随机化 1:1n=1,100分层 既往治疗 地理区域. NCT00692770 索拉非尼术后辅助治疗（STORM）17 纳入标准:不符合米兰标准（已确认）肿瘤分化较差有微血管侵犯检测指标循环内皮细胞VEGFVEGF R2IL-6随机分4组：索拉非尼200mg qd200mg bid400mg qd400mg bid 2010 ASCO Annual Meeting 肝移植后应用索拉非尼预防肝癌复发 肝移植术后4-12周连续服用索拉非尼6个月试验设计18根治术后预防复发转移措施小结术后TACE：国内专家推荐抗病毒治疗：首选恩替卡韦干扰素治疗：低MicroRNA26表达患

13、者术前TACE：存在争议 需大型RCT确认术后化疗：无益甚至有害索拉非尼：等待临床实验结果 值得尝试日达仙？19肝癌术后发生复发转移的治疗小结外科治疗 再次手术治疗 N=3 5y 40-50% 挽救性肝移植 5y 62% n=16局部治疗1.局部毁损治疗5y 18% n=72 05LU 5y 51.6% n=106 07 choi 2.TACE 多发 富血管肿瘤放射治疗 淋巴结、肾上腺、骨、脑等转移 药物治疗 索拉非尼 folfox4 xeloda 新药20肝癌的治疗肝切除肝移植肝动脉栓塞化疗局部消融治疗放射治疗外科治疗系统治疗局部治疗激素治疗免疫和生物治疗化疗治疗分子靶向治疗21肝癌局部治疗

14、RFATACE、TACE-DC beads、TARETACE+RFATACE+PEITACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植TACE+sorafenibTARE+sorafenib放射治疗22消融治疗RFA多项研究及近期荟萃分析均发现，对于早期HCC，特别是直径大于2cm的肝癌， RFA治疗生存获益明显优于PEI1-41.2010 Apr 19. Epub ahead of print 2. Am J Gastroenterol 2009;104:514-5243. HEPATOLOGY 2009;49:453-4592009年亚洲肿瘤学峰会共识及2010年AASLD肝癌治疗指南均明

15、确指出： RFA优于PEI（证据级别1级）5,6RFA与PEI 3年生存率比较的荟萃分析作者，杂志，年患者例数Lin, Gastroenterology 2004Lin, Gut 2005Shiina, Gastroenterology 2005Brunello, Scand J Gastroenterol 2008总体1571242321396520.10.20.512随机效应模型 (DerSimonian & Laird)比值比OR（95%CI）OR= 0.477 P 0.001有利于RFA有利于PEI4. J Hepatol 2010;52:380-3885. Lancet Oncol.

16、 2009;10(11):1111-1118 6. 2010 July. Epub ahead of print23作者, 年份n肿瘤大小5年生存率（%）Buscarini et al.20014883.5 cm33Lencioni et al.20055187Mean, 2.8 cm58Raut et al. 20056194Mean, 2.8 cm54.4Machi et al.2005765Mean, 3.2 cm39.9Tateishi et al.20058319Mean, 2.6 cm54.3Cabassa et al.2006959Mean, 3.1 cm43.1Choi et

17、al. 200710570Mean, 2.59 cm58射频消融使早期肝癌患者显著获益对于不适于切除术或肝移植的早期肝癌患者，射频消融术是一线治疗方法3。早期肝癌患者行射频消融术后的5年生存率3. Wan Yee Lau,et al. Ann Surg 2009;249: 20254.Buscarini L,et al.Eur Radiol.2001;11:914 921.5.Lencioni R,et al.Radiology.2005;234:961967.6. Raut CP,et al.Ann Surg Oncol. 2005;12:616628.7. Machi J,et al, W

18、orld J Surg. 2005;29:1364 73.8. Tateishi R,et al. Cancer. 2005;103:12019.9. Cabassa P,et al. Am J Roentgenol. 2006;186:316 321.10. Choi D,et al.Eur Radiol. 2007;17:684692.24TACE治疗中期肝癌生存获益明显随机效应模型 (DerSimonian and Laird)优势比 (95% CI)作者,杂志名称 年份总计异质性 P=0.14有利于治疗组有利于对照组患者例数503Lin, Gastroenterology 199863

19、GETCH, NEJM 199596Bruix, Hepatology 199880Pelletier, J Hepatol 199873Lo, Hepatology 200279Llovet, Lancet 2002112z=2.3p=0.0170.010.10.51210100 TAE/TACE vs 最佳支持治疗荟萃分析显示TACE治疗HCC总体 生存获益，中期HCC患者的中位生存期延长至20个月Lancet. 2003;362:1907-1917Cardiovasc Intervent Radiol.2007;30:6-25 25以微球为主的化疗栓塞DC Beads1. Cardiov

20、asc Intervent Radiol. 2010;33:41-52. 2. Hepatology. 2010 Apr 19. Epub ahead of print. 安全性：所有患者与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026）完全缓解客观反应病情稳定 4（25%） 7（44%） 10（63%）3（16%） 7 （37%）12（63%）4（14%）8（29%） 7（17%）20（49%） 6（13%） 18（40%）3（27%） 6（55%）8（73

21、%） 2（15%）4（31%） 7（54%）% 患者706050403020100洗脱微球传统栓塞洗脱微球传统栓塞洗脱微球传统栓塞洗脱微球传统栓塞4(21%)Child Pugh BECOG 1Bilobar疾病复发药物洗脱微球组传统化疗栓塞术化疗栓塞过程21301.02.03.04.05.0治疗过程中的最大值谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术疗效：较晚期的HCC患者6（32%）9(32%) 24（59%） 22（49%）26放射微球的栓塞治疗-TARETARE与TACE的安全性比较中位生存期：TARE vs TACE：6个月vs 6个月 P=0.7J Vasc Interv Radiol. 20

22、10;21:224-230 变量微球放疗栓塞组（n=27）化疗栓塞组 （n=44）P值首次住院率均值 1.71.7 6.011.00.05治疗所有并发症 12（44） 31（70）0.05主要并发症（3-5级） 8（30） 16（36）0.61血液学毒性 1级 2级 3级 4级 5级 3（11） 1（4） 3（11） 3（11） 2（7） 8（18） 7（16） 5（11） 9（20） 2（4）30天死亡率 2（7） 4（9）0.99特殊并发症胃肠道反应 4（15） 9（20）NS骨髓抑制反应 0（0） 10（23）0.01肝功能损伤 6（22） 6（14）NS 其它 2（7） 6（14）NS

23、首次治疗后时间（月）TARE (n=27)TACE (n=44)生存率1.00.80.60.40.20.0010203040506027早期肝癌TACE联合射频未增加获益纳入89例早期肝癌患者(肿瘤直径0.8-3.0cm)，随机分两组，TACE+RFA组（46例）；RFA组（43例）。结果发现， TACE+RFA后总生存时间与RFA组无显著差别。30.Toshiya Shibata,et al. Radiology.2009; 252 (3):905-15.28TACE联合PEIWang W, et al. Liver Int 2010 TACE combined with PEI versu

24、s TACE alone in the treatment of HCC: a meta-analysis 荟萃分析有生存获益29TACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植在切除术前应用降期治疗可使6%-28%的不可切除患者接受手术治疗而肝移植前降期治疗成功后，患者3年意向治疗生存率达60%-70%，患者结局明显好于此类的晚期肝癌患者30降期治疗后肝移植的疗效J Hepatol. 2010;52:930-936 降期治疗可使移植后疗效与符合Milan标准的患者相似31TACE治疗肝癌的局限性局部病灶难以彻底处理32TACE后VEGF水平显著升高是肿瘤复发和转移的重要原因VEGF是肿瘤新

25、血管形成的主要介导因子Nature. 2000;407:249-257Nat Clin Pract Oncol.2007;4:424-432Am J Gastroenterol.2007;102:1-8肿瘤血管生成HIF-1aHIF-1b糖酵解存活/细胞凋亡VEGF基因HRETACE后肿瘤缺氧诱导HIF1的表达上调，在肿瘤浸润的边缘和包膜附近均可看到VEGF强表达,促使新生血管形成。33START研究亚洲地区开展的索拉非尼+TACE治疗中期HCC的国际多中心 临床研究D47D47肝癌患者BCLC BECOG PS 0, 1CP 评分 7最大肿瘤直径 10 cm未经过TACE治疗TACE (阿霉

26、素: 30-60 mg)+索拉非尼： 400 mg BIDTACETACE索拉非尼D47索拉非尼D47D4768周68周68周索拉非尼TACEPoster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL.D47CT评估瘤体34修订的RECIST标准提出存活肿瘤的概念-动态CT或MR动脉期显示造影剂摄取的病灶提出以存活肿瘤作为评估对象-排除坏死肿瘤的影响CR：所有目标病灶动脉期增强显影均消失PR：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小30%SD：缩小未达到PR或增加未达到PDPD：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和

27、增加20%或出现新病灶。35START研究安全性良好看到初步疗效 第二次期中分析结果Adapted from Chung YH et al. Poster presented at: ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL.索拉非尼 + TACE (n=63) 所有级别 3/4级 手足皮肤反应 6210ALT 升高 178白细胞减少 88疲劳/皮疹/其他 4625患者数量40302010 0 CRPR/SDPD反应183036SPACE研究随机化1:1+Cycle=28 daysn=150n=150N=300预计周期20个月一旦观测到预

28、期的151例TTP，结束实验2009年3月2011年3月2010年11月开始TTP数据收集终点分层Alpha-fetoprotein 400 ng/mL400 ng/mLGeographic regionNorth America andEuropeAsia-PacificTACE (DEB) D1 cycles 1, 3, 7 + q6 cyclesTACE (DEB) D1 cycles 1, 3, 7 + q6 cycles索拉非尼+TACE治疗中期HCC的国际多中心双盲随机对照的II期临床研究Poster presented at: ASCO Annual Meeting; June

29、4-8, 2010; Chicago, IL.Sorafenib400 mgbidPlacebobid37随机化1:1n=229n=229N=458Pts age 18 unresectable HCC Child-Pugh A disease with 25% tumor necrosis/shrinkage at 1-3 months following 1 or 2 TACESorafenib400 mgbidPlacebobidPhase III ：TACEsorafenibTTP5.4mVS3.7m p=0.2541% of pts in the S group discontinu

30、ed study due to AEs Median duration 17WAll-grade(TEAEs, HFSR (82% vs. 7%), alopecia (42% vs. 4%), rash/desquamation (43% vs. 16%), diarrhea (36% vs. 12%), and hypertension (33% vs. 9%). Grade 3-4 TEAEs :HFSR (35% vs. 0%), hypertension (16% vs. 2%), and diarrhea (6% vs. 2%).ASCO2010，Phase III study o

31、f sorafenib in patients in Japan and Korea with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) treated after transarterial chemoembolization (TACE).38SIR-sphere联合索拉非尼作为不可手术肝细胞癌患者一线治疗的多中心II期研究 Y-90 SIR-sphere（最大剂量3GBq）+索拉非尼400mg，bid 2010 ASCO Annual Meeting TARE+sorafenibIII期研究正在筹备中研究结论： 索拉非尼联合SIR-sphere 治疗

32、晚期HCC（尤其是在无转移病人）显示了良好的疗效，而且靶器官反应率非常好。CRn(%)PRn(%)SDn(%)PDn(%)中位OS总体(N=35)4(12%)7(21%)16(47%)7(21%)47周BCLC-B（N=12）1470未达到BCLC-C（N=22）339736周39放射治疗：肝癌综合治疗利器肝癌是放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌 （如NPC）放疗禁忌症：Child-purgh C 局限肝内不能切除肝癌TACE放疗提高疗效 VS 单纯TACE 3y OS 24 VS 11门静脉/下腔静脉癌栓放疗效果好，延长生存 n121 35CR 29PR 47 SD 10PD mOS8.9

33、m腹腔淋巴结转移放疗降低死亡率 n63 放疗 VS 非放疗 mOS 9.4m VS3.3m 1y OS 42.1 VS 3.440CASE1CASE241放射治疗：循证医学证据不高肾上腺转移放疗能使病灶缩小n39 mOS13.6m骨转移放疗能明显缓解症状肺转移放疗有一定疗效 n30 CR10皮下转移病灶放疗有一定疗效 n39 17PR脑转移治疗有一定疗效 脑转移率0.9（62/6919） 手术放疗 VS 手术或放疗 VS 不知了 mOS 9m VS 2.5m VS 0.5m42肝癌局部治疗小结RFA 小于3-3.5cm 有并发症患者 根治手段TACE、TACE-DC beads、TARE TA

34、CE为中期患者治疗基石 mOS 20m TACE-DC beads、TARE提高疗效 减轻毒性TACE+RFA 小型临床研究显示无获益 需大型RCT结果TACE+PEI 荟萃分析OS延长TACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植：降期治疗后能手术患者OS明显延长TACE/TARE+sorafenib：初现疗效 需大型RCT结果放射治疗：与TACE治疗无法切除肝癌、门脉癌栓、腹腔淋巴结转移效果好，对骨、肾上腺、皮下、肺、脑转移有一定疗效43肝癌的治疗手术切除肝脏移植肝动脉栓塞化疗局部消融治疗放射治疗激素治疗免疫和生物治疗化疗治疗分子靶向治疗外科治疗系统治疗局部治疗44激素治疗未证实获益C

35、ancer Control. 2010;17:120-129.Cochrane Database Syst Rev. 2004;:CD001024. Hepatology. 2007;45:9-15. 支持他莫昔芬组他莫昔芬组对照组*支持对照组*安慰剂或无治疗45免疫疗法-还在探索作者杂志，年入组患者治疗结果Lai LC, et al.Hepatology. 1993 n=71，不可切除HCC干扰素vs无抗肿瘤治疗明显生存获益（14.5周vs7.5周，P=0.0471）Llovet JM, et al.Hepatology. 2000 n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年

36、生存率:58%vs36%, P=0.192年生存率:38%vs12%, P=0.14)Reinisch W, et al.J Immunother 2002 n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解Lee WC, et al.J Immunother 2005 n=31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40%目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞Cancer Control. 2010;17:120-129Ann Surg Oncol. 2008;15:1008-1014 46化疗进展不令人满意作者, 杂志, 年化疗药物患者人数缓解率(%)

37、Johnson et al. Lancet 1978多柔比星4432Sciarrino et al. Cancer 1985多柔比星1090Halm et al. Ann Oncol 2000聚乙二醇多柔比星160Melia et al. Cancer 1983依托泊苷2413Hochster et al. J clin oncol 1985表柔比星1817Lai et al. Cancer Chemother Pharmocol 1989米托蒽醌200Falkson et al. Cancer 1987顺铂3517Chao et al. Br J Cancer 1998紫杉醇200Patt

38、et al. Cancer 2004卡培他滨3711Yang et al. Cancer 2000吉西他滨2818Fuchs et al. Cancer 2002吉西他滨300OReilly et al. Cancer 2001伊立替康147Stuart et al. Cancer 1999诺拉曲塞268Mok, et al. Cancer Chemother Pharmocol 1999诺拉曲塞vs多柔比星37/170Gish et al. J clin oncol 2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4 vs 4.0Leung et al. Am Soc Clin Oncol 2002T

39、1380672110Posey et al. J clin oncol 2005T138067 vs多柔比星169/170Falcon-Lizaraso et al. Pro Am Soc Clin Oncol 2004伊罗夫文297Yen,et al. Am J Clin Oncol. 2008 奥沙利铂360有效率较低，且未证实有生存获益47联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益化疗联合化疗疗效提高，但毒副反应大作者, 杂志, 年化疗药物患者人数缓解率(%)Al-Idrissi et al. Hepatogastroenterology 1985多柔比星+5

40、-FU+丝裂霉素c4013Ravry et al. Cancer Treat Rep 1984多柔比星+博来霉素6016Ji et al. Korean J Intern Med 1996顺铂+干扰素3013.3Bobbio-Pallavicini et al. Eur J Cancer 1997表柔比星+依托泊苷3639Leung et al. Clin Cancer Res 1999PIAF5026Patt et al. J Clin Oncol 20035-FU+干扰素2814Taieb et al. Cancer 2003吉西他滨+奥沙利铂2119Lee et al. Cancer Chemother Pharmacol 2004顺铂