糖尿病病因与发病机制课件

1、糖尿病病因与发病机制支忠继河北医科大学第三医院内分泌科糖尿病的概念糖尿病是多种病因引起的持续性代谢紊乱 以长期空腹和餐后高血糖为特征 同时可以有蛋白、脂肪代谢异常 高血糖是胰岛素分泌不足and/or作用缺陷 1型糖尿病胰岛素的分泌绝对不足 2型糖尿病胰岛素抵抗and/or不足 长期代谢紊乱可引起多种慢性进行性病变 组织器官损害：眼、肾、神经、心脏、血管 引起受累脏器组织功能缺陷and/or功能衰竭 病情严重或应激时可以引起急性代谢紊乱 糖尿病酮症酸中毒昏迷（DKA） 高渗非酮症糖尿病昏迷（HNDC）型糖尿病的病因和发病机制 遗传因素 环境因素 遗传环境因素相互作用自身抗体和1型糖尿病 1型糖尿

2、病的发病机制 遗传因素 家族史双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%11%；兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%11%；同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。人类白细胞抗原（HLA）基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由、3类基因编码。类基因区域HLA-A HLA-B HLA-C 类基因区域DR DQ DP 类基因区域C2 C4A C4B TNF HSP HLA与1型糖尿病1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%，在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或H

3、LA-DR4，而非糖尿病者为45%50%，HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用， HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性的抵抗性。 HLA与1型糖尿病亚型 HLA-DR3/DR3，将导致原发性自身免疫疾病，HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应，HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病（如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等），并以女性多见，起病年龄较大，HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。 环境因素 病毒：腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒

4、、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、 E-pstein-Barr病毒 牛奶：牛血清白蛋白，已在大多数1型糖尿病患者体内检测到针对牛血清白蛋白的抗体，该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀乳球蛋白、酪蛋白：亦被认为是1型糖尿病的独立危险因素 1型糖尿病发病环境因素病毒B细胞毒性物质其他腮腺炎病毒苯异噻二嗪牛奶蛋白风疹病毒噻唑利尿酮精神应激柯萨奇病毒B4和B5四氧嘧啶不良生活方式巨细胞病毒链脲霉素脑心肌炎病毒戊双咪Vacor (CN-3吡啶甲基N-P-硝基苯尿素)遗传环境因素相互作用遗传或环境因素对糖尿病发生的单独影响素因境环素因传遗发病年龄100岁0

5、岁自身抗体和1型糖尿病 胰岛细胞抗体(ICA)胰岛素抗体（IAA）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）IA-2和IA-2及其抗体 胰岛细胞抗体(ICA)一般普通非糖尿病人群ICA阳性率小于3%，而新诊断的1型糖尿病患者ICA阳性率为60%-90%ICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体80%-90%的1型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失；10%-15%的患者持续存在超过3年在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：甲状腺和胃的自身抗体；其他自身免疫内分泌病；有强烈的其他自身免疫病的家庭史；女性多见；与HLA-DR3/B8强烈相关ICA在临床1型糖尿病一级亲属中检出率明显高于一般人群，且ICA的

6、检出与随后临床1型糖尿病的发生危险性增加相关前瞻性研究报告：ICAs滴度在49JDF单位和大于20JDF单位的1型糖尿病一级亲属中5年内分别约5%和35%需使用胰岛素治疗，而10年内依赖胰岛素者达60%79%小范围临床报告应用免疫抑制剂和烟酰胺可明显预防或延缓高滴度ICA阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性1型糖尿病 成人隐匿自身免疫糖尿病（LADA） 起病年龄常15岁以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗常在1-4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素ICA阳性、GAD-Ab阳性、C肽水平低及HLA-DR3/4等 胰岛素抗体（IAA）可与胰岛素相

7、结合的自身抗体可出现于未用外源性胰岛素的1型糖尿病患者以及临床前期患者中新诊断的1型糖尿病患者IAA阳性率为40%-50%现有的方法尚不能将IAA从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来与1型糖尿病有关的IAA主要是IgG，偶见为IgMIAAs一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）是抑制性神递质一氨基丁酸的生物合成酶，存在于人类和动物的脑与胰岛组织内两种异构体形式，GAD65和GAD67GAD与1型糖尿病患者胰岛64000蛋白抗原有许多共同的理化特征，被认为是1型糖尿病患者自身免疫反应的主要自身

8、抗原临床价值与ICA相似，但其阳性率和特异性均较ICA高在1型糖尿病一级亲属1型糖尿病临床前期的个体中，GAAs阳性，而ICA和IAA有时阴性；在新诊断的1型糖尿病患者中GAAs阳性率75%90%，在病程长（3-10年）的1型糖尿病患者中阳性率仍可达60%-80%IA-2和IA-2及其抗体 IA-2和IA-2主要存在于胰岛、细胞，胰腺、细胞瘤，垂体、脑组织和肾上腺髓质等神经内分泌组织中目前认为IA-2、IA-2、GAD和胰岛素均是1型糖尿病的自身抗原文献报告IA-2Ab存在于60%-80%的新诊断的1型糖尿病患者中，在糖尿病前期的阳性率为40%-60%，而在健康人群中的阳性率约为1%IA-2A

9、b在新诊断的1型糖尿病患者的阳性率为45%60%，稍低于IA-2Ab的阳性率，两者的阳性率均随着病程的延长和1型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降。 98%新诊断的1型糖尿病患者至少存在一种胰岛自身抗体阳性80%存在两种以上而健康人无一人同时存在两种以上抗体3种抗体（IA-2Ab、GAD-Ab和IAA）均阴性的一级亲属5年内发生糖尿病的危险度小于0.5%仅一种抗体阳性的发病危险度为15%，两种抗体阳性为44%，三种抗体均阳性的危险度为100% 1型糖尿病的自然发病过程第一期（遗传易感染：与HLA某些位点有关）环境因素如病毒感染第二期（启动自身免疫反应，胰岛B细胞损伤）第三期（免疫学异常：循环中可出

10、现多种针对B细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常）第四期（胰岛B细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升高，以致出现糖尿病）第五期（临床糖尿病：胰岛B细胞残存量小于10%，显著高血糖伴临床症状）第六期（临床糖尿病历经数年或多年后，B细胞完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种不同程度的慢性并发症） 1型糖尿病分类免疫介导糖尿病 标志有：胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAA)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体* 成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生- 发病时非肥胖- 胰岛B细胞自

11、身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性- 具有1型糖尿病易感基因特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联1型糖尿病的发病率特点我国根据WHO Diamond Project, 对15岁以下发病的1型糖尿病调查结果：1988年到1995年期间我国儿童1型糖尿病的年发病率在0.19-1.26/10万，显著低于欧美国家同期报道结果中国不同地区儿童1型糖尿病发病率情况地区调查年份发病年龄（岁）年发病率/10万高发年龄组（岁）辽宁1988-1995 0-14 0.19湖南1989-1994 0-14 0.23 10-14山东198

12、9-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47 (汉族) 1.26(维吾尔族)部分国家15 岁以下儿童1型糖尿病发病率CHINA ?DENMARK1型糖尿病发病年龄6个月以

13、内婴儿很少发生1型糖尿病,而发病一般从9个月开始并持续升高国外资料报道12-14岁达高峰,然后下降我国11个地区10-14岁达高峰成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变化1型糖尿病发病率季节春夏季节发病率低,冬秋季高,提示感染因素参与的可能性一些国家或地区1型糖尿病发病呈“流行”趋势,是否与传染病流行有关? 1型糖尿病发病率地域、种族各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，最低年发病率不足1.0/10万,最高为36.0/10万,相差30多倍在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病率最低孪生儿研究 同卵双胎发病一致率50%家族研究1型糖尿病兄妹累积发病率20倍于无家族史人群基因研究

14、DQA1和DQB1等位基因频率的不同可能决定了1型糖尿病的分布形式1型糖尿病的发病机制(1)正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病1型糖尿病胰岛炎1型糖尿病的发病机制(2) 风险预测ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相关; ICA阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群多种抗体联合检测可大大增加对1型糖尿病的预测价值。1型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICA和IAA:两种抗体同时阳性者，发生1型糖尿病的危险性3年内为39%，5年内

15、为68%；三种抗体阳性者，5年内发生1型糖尿病的危险性估计高达100%1型糖尿病的自然病程细胞 (T CELL) 自身免疫第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT)糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, ) 触发因素临床糖尿病时间-细胞数量糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎-细胞损伤100%0%1型糖尿病发生的三步曲免疫失衡 遗传易感 启动免疫 抗体形成 血糖正常 免疫攻击 攻击细胞 细胞减少 分泌不足 血糖渐高胰岛衰竭 细胞死亡 胰岛衰竭 血糖增高 出现酮体-细胞逐渐丧失导致1型糖尿病遗传易感性+环境的诱导 针对胰岛细胞产生抗体T细胞介导的胰岛

16、细胞损伤时间（年）100%10年050%稳定性糖尿病脆性糖尿病（有诱因）酮症酸中毒（无诱因） 型糖尿病的病因和发病机制遗传因素环境因素胰岛素抵抗胰岛B细胞功能障碍胰岛素抵抗和B细胞功能不全的关系胰升糖素与2型糖尿病 胰岛淀粉样多肽与2型糖尿病遗传因素 2型糖尿病的家族聚集是常见的2型糖尿病38%的兄弟姐妹及2型糖尿病患者1/3的后代将表现为糖尿病或糖耐量异常同卵双生子发生2型糖尿病的一致率为90%-100%，而发生1型糖尿病的一致率不到50%在欧洲人口中，如双亲患有糖尿病，估计其后代达60岁时，糖尿病发生率将达60%Visauanthan等报告亚洲印第安人双亲患2型糖尿病，后代糖尿病患病率为5

17、0%，另有12%伴糖耐量减低母亲患糖尿病的遗传倾向高于父亲，有糖尿病的父母所生子女的糖尿病发生年龄早于无糖尿病的父母 环境因素 肥胖体重指数：男性25；女性23腹型肥胖或中心性肥胖（或称恶性肥胖） （一般腰围/臀围比值：女性0.85，男性0.95，或腰围：男性98cm，女性86cm）是预报2型糖尿病的一个较好标志 体力活动不足(n=1051)職 業 分 布饮食结构不合理和能量摄入过多 高脂肪、低碳水化合物饮食和抑制代谢使体重增加而肥胖热量摄入过多，如同时运动不足则过多的热量以脂肪的形式在体内储积而致肥胖低脂肪、高碳水化合物和高纤维素饮食可增加胰岛素的敏感性饮食中缺乏锌和铬等微量元素可使糖耐量减

18、退宫内营养不良宫内营养不良、出生时低体重及生命早期营养不良可能成为成年后发生糖尿病的重要决定性因素宫内营养不良或生命早期营养剥夺与胰岛B细胞发育障碍及脂肪细胞的减少有关胰岛B细胞量的减少可能满足食物供给节俭时的要求，一旦食物供给充足，则可能发生胰岛素缺乏同时体内脂肪细胞肥大，胰岛素抵抗加重，于是出现葡萄糖不耐受，甚至糖尿病胰岛素抵抗 受体前水平受体水平受体后水平 己糖胺/葡糖胺代谢途径与胰岛素抵抗游离脂肪酸与胰岛素抵抗瘦素（leptin）与胰岛素抵抗 TNF-与胰岛素抵抗脂联素与胰胰素抵抗受体前水平主要由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变引致胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成机体胰岛素

19、抵抗，以致糖耐量减退或糖尿病发生目前至少已发现6种胰岛素或胰岛素原基因突变并引发胰岛素一级结构的改变或胰岛素原转变为胰岛素过程障碍 命名 突变位点 碱基置换aa置换发病机制芝加哥B25CC苯丙亮胰岛素辨认受体的部位发生障碍洛杉矶B24TC苯丙丝胰岛素辨认受体的部位发生障碍哥山A3GT缬亮胰岛素与受体的结合部位发生空间构象变化罗得岛B10CG组门冬胰岛素空间构象及电荷改变， 使解酶不能接触其作用部位京都65GA精亮A链和C肽不能裂解东京65GA精组A链和C肽不能裂解常染色体显性遗传；空腹血糖正常或增高伴高免疫活性胰岛素血症；自身血清中提取的胰岛素生物活性降低；对外源性胰岛素的反应正常；体内无胰岛

20、素或胰岛素受体的自身抗体存在。另外，某些患者的胰岛素降解加速（如妊娠时胎盘对胰岛素的降解加速）亦与胰岛素抵抗有关。 受体水平 胰岛素受体是由位于19号染色体短臂上的胰岛素受体基因（150万个碱基对）编码，由22个外显子和21个内含子组成 胰岛素受体突变大部分为点突变，包括无义突变、错义突变和拼接错误，少数为缺失，包括大段缺失及读码框架移位。 胰岛素受体基因突变可通过多种机制影响受体功能的发挥 受体合成时mRNA链提前终止，mRNA表达减少，受体的生物合成率下降致其数目减少；胰岛素受体蛋白翻译后加工和折叠障碍，导致受体从细胞内细胞器向细胞膜转运及插入障碍，因而细胞膜受体数量减少；受体降解加速；受

21、体酪氨酸激酶活性低下；受体再利用障碍；受体与胰岛素的亲和力下降。 胰岛素受体突变一般常有以下共同特点：可呈显性或隐性遗传；临床表现为高度胰岛素抵抗，黑棘皮病及卵巢性高雄激素状态为特征的A型胰岛素抵抗，突变杂合子可仅表现胰岛素抵抗或糖耐量异常，而突变纯合子及复合突变杂合子则可表现为2型糖尿病；儿童突变纯合子或复合突变杂合子除了表现为经典的A型胰岛素抵抗，尚可有宫内发育迟缓及面貌怪异（妖精外貌综合征）或伴松果体肥大，牙齿、指甲发育异常及腹部膨隆（Rabson-Mendenall综合征）；胰岛素受体突变亦可见于经典的2型糖尿病、糖耐量受损或非糖尿病人群中，但发生率较低，估计为5%。胰岛素受体抗体的产

22、生也可导致胰岛素抵抗（B型胰岛素抵抗或B型综合征）除具有A型胰岛素抵抗的某些表现外，血循环中存在胰岛素受体的抗体是其标志患者常同时伴有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、关节炎和慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。胰岛素受体的抗体可竞争性抑制胰岛素与其受体的结合，降低其作用，导致胰岛抵抗伴或不伴高血糖；但在一些患者中胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合后可能具有模拟胰岛素的作用而致空腹低血糖的发生。受体后水平 葡萄糖运载体（ Glut）胰岛素受体底物（IRS） 葡萄糖激酶 线粒体基因突变 葡萄糖运载体（ Glut）葡萄糖进入组织细胞内进一步代谢主要通过管道弥散和位于细胞膜上的特异性Glut运载G

23、lut是一组结构相似的蛋白质，具有组织特异性现已发现5种不同的Glut及其编码的基因，分别主要定位于不同的靶组织如Glutl（红细胞）、Glut2（肝脏和胰岛B细胞）、Glut3（大脑）、Glut4（肌内及脂肪组织）和Glut5（小肠）等Glut4表达的改变与胰岛素作用受损和胰岛素抵抗有关，已发现肥胖症和2型糖尿病患者的脂肪细胞内Glut4基因表达降低，含量减速 少及转位障碍。 胰岛素受体底物（IRS）是胰岛敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的一组信号蛋白，包括IRS1、IRS2、IRS3和IRS4等，其中与胰岛素生物效应关系较大的为IRS1和IRS2。 葡萄糖激酶 葡萄糖激酶是葡萄糖

24、代谢过程中的第一酶，它催化葡萄糖转变为6磷酸葡萄糖，特异性地在肝脏和胰岛B细胞中表达。在肝脏中，它催化葡萄糖磷酸化，促进肝细胞对葡萄糖的摄取和代谢；在B细胞中，葡萄糖的磷酸化是兴奋B细胞分泌胰岛素的一个重要步骤。 青年发病的成人型糖尿病（MODY） 许多家系调查显示：葡萄糖激酶与MODY呈高度连锁葡萄糖激酶突变病多见于MODY糖尿病较轻； 以B细胞分泌功能障碍为主； 早期无需应用胰岛素可纠正高血糖，至少2年； 非酮症趋向； 显性遗传； 起病年龄常25岁 。MODY亚型根据不同的突变位点将MODY分为3个亚型MODY1：定位于染色体20q转录因子HNF4基因突变；MODY3：定位于染色体12q，

25、另一转录因子HNF1基因突变；MODY2：定位于染色体7q的葡萄糖激酶基因突变。 线粒体基因突变糖尿病及耳聋家系多在45岁以前起病，最早11岁，但亦有迟至81岁才起病；患者多为2型糖尿病，无酮症倾向，无肥胖，伴胰岛B细胞功能减低，多数病人在病程中甚至起病时即需要胰岛素治疗；常有轻度至中度神经性耳聋，但耳聋与糖尿病发病时间不一致，可间隔20年；呈母系遗传。 游离脂肪酸与胰岛素抵抗肥胖糖尿病患者的脂肪细胞表达TNF-增加，后者促进脂肪分解，血浆游离脂肪酸（FFA）的浓度增高。不少研究报告血浆FFA增高可抑制胰岛素在胰岛素敏感组织（如肌肉组织和肝脏）中生物效应，同时抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。血浆F

26、FA在其生理浓度范围内（501200mol/L）对组织摄取葡萄糖的抑制作用呈剂量依赖关系。FFA在正常人和2型糖尿病患者中均有同样抑制葡萄糖摄取的作用。在肝脏，FFA还有促进葡萄糖的输出与糖原异生的作用。应用噻唑烷二酮衍生物如罗格列酮和吡格列酮可明显降低血浆FFA的浓度，改善胰岛素抵抗。 瘦素（leptin）与胰岛素抵抗瘦素对胰岛素的分泌有直接和间接抑制作用：瘦素抑制NPY基因表达，进而通过抑制副交感神经减少胰岛素分泌；瘦素直接激活胞膜ATP敏感的K+通道，使胰岛B细胞超极化而抑制胰岛素的分泌。 脂联素与胰胰素抵抗 人血浆脂联素是由脂肪组织分泌的一种胶原样蛋白，血浓度为1.9mmol/L 2型

27、糖尿病患者血浆脂联素水平降低，低脂联素血症的程度与胰岛素抵抗和高胰岛素血症密切相关 在肥胖人群中，血浆脂联素也降低，如通过减肥，体重指数降低215，则指联素水平可升高465胰岛B细胞功能障碍 一般认为大多数2型糖尿病患B细胞功能障碍可能为继发高血糖的毒性作用所致；最近有学者提出“脂毒性”对B细胞功能的影响，在2型糖尿病的发展中也起了重要的作用，认为长期高脂血症，主要是血浆FFA升高，可抑制B细胞对葡萄糖刺激后的胰岛素分泌，尤其在2型糖尿病易感的个体中。 胰岛素抵抗和B细胞功能不全的关系 显性2型糖尿病多同时存在外周胰岛素抵抗和胰岛细胞功能缺陷。大多数糖代谢异常的发展进程为：遗传+环境因素（如肥

28、胖和体力活动少等）胰岛素抵抗（机体代偿性高胰岛素血症伴可能在胰岛素的分泌缺陷，血糖正常）IGT阶段（胰岛素抵抗+高胰岛素血症+B细胞岛素分泌缺陷，尤其是早期岛素分泌或第一时相分泌功能减退+餐后高血糖伴或不伴空腹高血糖）早期糖尿病（胰岛素抵抗+B细胞功能进一步减退传闻或不传闻高胰岛素血症）临床显性糖尿病（空腹血糖+餐后高血糖，多数处于低胰岛素血症状态）。 胰升糖素与2型糖尿病 胰升糖素是对抗胰岛素的一种重要激素2型糖尿病患者胰升糖素正常或增高2型糖尿病空腹高血糖的发生主要与肝脏葡萄糖输出增加有关，提示高胰升糖素血症与2型糖尿病空腹高血糖的发生密切相关尸检证实，2型糖尿病患者胰岛细胞的量是增加的

29、2型糖尿病发病模式 2型糖尿病发病模式 第一期遗传易感性（多基因遗传，单基因突变增加其发生危险，多基因突变具协同作用）+环境因素（肥胖、运动不足、能量摄入过多老龄化等）第二期（糖耐量受损：胰岛素抵抗+胰岛B细胞功能障碍明显高血糖伴或不伴明显症状）第三期（糖耐量受损：胰岛素抵抗+高胰岛素血症+胰岛B细胞功能陷）第四期（临床糖尿病：胰岛素抵抗+胰岛B细胞功能障碍明显高血糖伴或不伴明显症状）第五期（慢性并发症：许多2型糖尿病在临床起病时或若干年后出现不同程度的慢性并发症）2型糖尿病 多基因遗传环境因素胰岛素抵抗胰岛分泌功能缺陷肝糖输出增加以高血糖为特征的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱2型糖尿病的发病机制胰

30、岛素分泌缺陷高血糖肝糖输出增加葡萄糖摄取减少胰岛素分泌与胰岛素敏感性之间动态相互关系 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理 胰岛素 敏感性 胰岛素 分泌大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢 2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）胰岛素分泌胰岛素抵抗血浆胰岛素? 信

31、号胰岛素分泌与胰岛素敏感性的关系血浆胰岛素血浆葡萄糖“胰岛素钳夹试验” 评估胰岛素敏感性120100806040200血浆葡萄糖 (mg/dl)血浆胰岛素 (U/ml)-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120时间（分）“M”, 葡萄糖输入率=代谢的葡萄糖“M”86420葡萄糖输入“M” (mg/,min)时间（分）250200150100500-80 -40 0 20 40 60 80 100 120403520151050动脉血糖锥 (mg/dl)葡萄糖输入率 (mg/kg/min)“胰岛素钳夹试验” 评估胰岛细胞功能胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高动 态 葡 萄 糖 输 注分16012080400四等分1234血浆胰岛素 (U/ml)-30 0 20 40 60 80 100 120血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌之间动态相互关系STARLING曲线OGTT平均血浆胰岛素分泌(U/ml)空腹血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)10080604020080 120 160 2002型糖尿病的病理生理“细胞的衰竭”胰岛素：葡萄糖比率正常2型糖尿病（空腹血糖mmo