强化胰岛素治疗(IIT)仍然是ICU基本治疗课件

1、强化胰岛素治疗（IIT）仍然是重症患者的基本治疗 B. Braun SGC (Space Glucose Control)中山大学附属佛山医院重症医学科周立新2015-4-11 广东肇庆内容 高血糖危害与IIT血糖研究热潮 2012指南后，RCT与Meta分析 低血糖危害与血糖变异4123从NICE-SUGAR看指南变迁 IIT的未来在哪里?52CABG, coronary artery bypass graft.Furnary AP et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:1007-1021.心血管相关死亡非心血管相关死亡0246810121416

2、250平均血糖水平 (mg/dL)死亡率 %血糖水平升高与死亡率密切相关33高血糖与死亡率的相关性111 145全部样本量 216,775146 199200 300 300平均血糖值 (mg/dL)Adjusted Odds Ratio012345Falciglia M, et al. Crit Care Med. 2009;37:3001-3009.44强化胰岛素治疗概述强化胰岛素治疗（intensive insulin therapy, IIT）:在1993年6月世界卫生组织(WHO)“糖尿病控制与并发症试验 “的报告中首次提出，与胰岛素常规治疗（conventional insulin

3、 therapy ,CIT）相对常规治疗一般将血糖控制在10-11.1 mmol/L(180-200mg/dl)以防止低血糖、酮症酸中毒及高渗状态的发生。强化治疗方案要求尽早对重症患者开始血糖监测，当血糖超过6.1 mmol/L(110mg/dl)时即开始静脉泵注胰岛素，其血糖控制目标是4.46.1 mmol/L(80-110mg/dl)从2001年Van Den Berghe等提出lIT能减少外科重症患者42的住院病死率之后，重症患者的IIT治疗日益受到国内外学者的广泛重视5内容 高血糖危害与IIT血糖研究热潮 2012指南后，RCT与Meta分析 低血糖危害与血糖变异4123从NICE-S

4、UGAR看指南变迁 IIT的未来在哪里?57Trial N Setting Primary Outcome Odds Ratio(95% CI)P valueVan den Berghe20061200MICU Hospital mortality 0.94 (0.84-1.06) N.S.Glucontrol2007 1101ICU ICU mortality 1.10(0.84-1.44) N.S.VISEP2008 537 ICU 28-d mortality 0.89(0.58-1.38) N.S.De La Rosa 2008 504SICUMICU 28-d mortality N

5、R N.S.NICE-SUGAR20096104ICU 3-mo mortality 1.14(1.02-1.28) 0.05Rabbit 2 Surgery2011211SICUComposite of postop outcomes3.39(1.50-7.65)0.003CGAORea20132648SICUESICU MICU90-d mortality 0.92(0.78-1,78)N.S.几项大规模RCTs研究ICU血糖控制88脓毒症指南血糖控制水平变迁2004脓毒症指南维持血糖水平150mg/d推荐级别：D2008脓毒症指南维持血糖水平150mg/d推荐级别：2C2012脓毒症指南

6、维持血糖水平180mg/dl时进行程序化的血糖管理，上限目标是血糖180mg/dl，而非110mg/dl(1A)从静脉给予胰岛素的患者都推荐给予葡萄糖作为能量来源，在开始推荐每隔1-2小时测一次血糖，在血糖值和胰岛素输注速率稳定后，推荐每隔4小时测一次血糖 (1C)由于末梢血糖值不能准确反映动脉或血浆血糖值，推荐慎重对待实时测定的末梢血糖水平 (UG)2012脓毒症指南NICE-SUGAR研究Dellinger RP. Crit Care Med,2012,41,580-63711重症患者血糖控制目标 2013年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊疗指南血糖持续高于10 mmol/L(180mg/

7、dl)的患者，应该起始胰岛素治疗。一旦开始胰岛素治疗，建议大多数重症患者将血糖控制在7.810.0 mmol/L之间(140.4-180mg/dl)（A）更严格的目标，如6.17.8 mmol/L(110-140mg/dl)对某些患者可能是合适的，只要在无明显低血糖的前提下能达到这一目标（C）重症患者需要静脉应用胰岛素，这已经证实是安全有效的，可降血糖控制在目标范围，不会增加严重低血糖的风险（E）12两个里程碑实验不同点比较Van den BergheNICE-SUGAR对照组血糖目标 (mg/dL)180-215140-180采血方式动脉血动脉和毛细血管血糖检测方法血气分析仪多种方式（包括P

8、OC）患者来源外科ICU综合ICUSacks DB. Nat Rev Endocrinol. 2009,5,474-47714POC检测方法的局限与血气分析仪对比，两者体积、重量、定期维护保养、校准频率、血量需求等区别明显POC血气分析仪体积与重量（英寸、克）4，11325,31750定期维护保养不需要需要校准频率每日一次每日多次血量需求1ml5mlSacks DB. Nat Rev Endocrinol. 2009,5,474-47715NICE-SUGAR局限性最初血糖目标未实现强化治疗组的治疗目标未完成血糖测量的多样性，血糖标本来源和监测方法不统一，缺乏标准化流程未提供营养方案：热卡及葡

9、萄糖输注量在强化治疗组存在更多的糖皮质激素治疗未能明确解释强化治疗组死亡率上升的原因约10%的强化治疗组早期脱离Finfer S, et al. N Engl J Med. 2009;360:1283-1297.17NICE-SUGAR局限性（2）NICE-SUGAR研究，测量方法包括手持血糖仪及血气分析仪2008年美国病理协会公布的研究，调查19597例数据中，不同方法差异巨大，约12-14%，最高造成的实验偏倚可达41%如套用到NICE-SUGAR研究的对照组中，8mmol/L(144mg/dl)的结果可能产生至少1.6mmol/L(28.8mg/dl)变化，这就意味着POC可能导致更多低

10、血糖发生，而实验结果则存在明显地区别Sacks DB. Nat Rev Endocrinol. 2009,5,474-47718内容 高血糖危害与IIT血糖研究热潮 2012指南后，RCT与Meta分析 低血糖危害与血糖变异4123从NICE-SUGAR看指南变迁 IIT的未来在哪里?519外科ICU病人严格血糖控制减少并发症死亡率无区别住院时间IIT缩短12.326.59.84.1P=0.04P=0.028Okabayashi T.Diabetes Care,2014,37,1-820中度血糖控制相比增加非糖尿病ICU病人死亡率P 3 mg/dL1.101.30*机械通气2.11*2.43*

11、严密血糖控制1.59*0.67*APACHE II 评分1.07*1.14*年龄1.011.03*严重低血糖(40 mg/dL)2.28*Krinsley JS, Grover A. Crit Care Med. 2007;35:2262-2267.2525Kosiborod M, et al. JAMA. 2009;301:1556-1564.急性冠脉综合征低血糖的死亡率低血糖非低血糖P 值全部样本n=482n=7338院内死亡率61 (12.7%)701 (9.6%)0.026未接受胰岛素治疗n=136n=4639院内死亡率25 (18.4%)425 (9.2%)0.0003接受胰岛素治疗

12、n=346n=2699院内死亡率36 (10.4%)276 (10.2%)0.922727严格血糖控制治疗重症儿童的神经认知功能4年的演变 -A Randomized Controlled Trial16岁以下儿童，ICU内行TGC,普通病房常规护理TGC没有影响智商、死亡率及其他恶性功能丧失运动协调性与认知灵活性更加出色结论：短时间低血糖对神经功能没有影响Mesotten D.JAMA,2012,308,1641-165028低血糖早产儿15年追踪研究1990-1991年出生3天以上的早产儿体重均小于1850g，以出生后是否存在低血糖（小于2.5mmol/h）对比研究15年跟踪观察发现两组患

13、儿在智力、运动、认知等方面均没有明显差异结论：没有证据提示短期低血糖对新生儿产生严重的影响Tin W.Pediatrics Med,2012,130,1497-150329血糖变异在以往对重症患者进行的研究中，并没有分析血糖变化幅度对患者的影响2006年， Egi M对7049例重症患者的资料进行回顾性分析后发现，存活者血糖变化幅度明显低于死亡者，而且统计学分析结果提示血糖变化幅度与存活率密切相关Egi M,Anesthesiology: 2006,105(2):244-5230血糖变异图解假想图：假设两个患者，20小时内血糖平均值均为135mg/dl，标准差也相同，45mg/dl；但两者的M

14、AG（平均血糖变化-血糖变异）明显不同，左图为5mg/dl/hr，右图为86mg/dl/hr31血糖变异与ICU死亡率相关2010年研究，显示血糖变异增加ICU患者死亡率高变异率结合高血糖则死亡风险更高严密血糖控制减少了血糖变异率1432例死亡患者，显示血糖值15.8、血糖变异值为137-160.1之间，死亡率最高，达到24.5%Hermanides J.Crit Care Med,2010,38,838-84232内容 高血糖危害与IIT血糖研究热潮 2012指南后，RCT与Meta分析 低血糖危害与血糖变异4123从NICE-SUGAR看指南变迁 IIT的未来在哪里?533重症病人血糖控制

15、研究展望目前可获得的数据表明，临床需要严格监测血糖并静脉应用胰岛素控制 ，但要使医源性副作用降低到最小；最新的未来IIT应用方面在哪里？34控制血糖新方法年度控制血糖方法第一作者低血糖发生率血糖变异死亡率2013software-guided与Paper-based protocol 比较Saur NM下降下降没有统计学差别2013计算机控制的强化胰岛素方案Marvin MR下降未注明未注明2014glucagon-like peptide-1 (736) amideGaliatsatosP下降下降未注明2014close-loop systemOkabayashi T下降未注明未注明Saur

16、 NM. Mayo Clin Proc,2013,88,920-929Marvin MR. Diabetes Technol Ther,2013,15,246-252 Galiatsatos P.Crit Care Med,2014,42,638-645Okabayashi T.Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2014,17,190-19935Tight computerized versus conventional glucose control in the ICU: a randomized controlled trialKalfon P. Intens

17、ive Care Med,2014,40,171-18136The responsibility of undertaking large randomized controlled trialsNICE-SUGAR的缺陷（包括设计与完成几个方面）RCT实验的社会责任与科学态度比结果更重要实验的设计应该更加严密Preiser JC. Intensive Care Med,2014,40,266-26837重症病人血糖控制研究的质量控制在常规运行的ICU中，严格控制血糖并不容易完成需要团队中有一位有说服力的领导者监督并指导临床实施需要完整、合理的方案，标准的流程需要有经过充分培训的护士队伍，因为

18、是她们直接调整胰岛素的输入38B. Braun SGC (Space Glucose Control) 唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案引 言将向各位展现划时代的产品：B. Braun SGC (Space Glucose Control) 唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案血糖控制的背景B.Braun SGC 组件B.Braun SGC 操作B.Braun SGC 产品特点背景: 血糖控制41 针对血糖/血糖控制的关注和研究持续了十几年 里程碑性的研究起始于：Dr. Van den Berghe 2001年在新英格兰杂志发表的危重症病人的强化血糖控制 42里程碑：SGC I Leu

19、ven 研究危重患者的强化胰岛素疗法Leuven医院某一中心的前瞻性随机对照试验1548 名（大部分接受了手术治疗）成年患者治疗设备：强化胰岛素疗法将血糖浓度控制在80-110mg/dl传统的治疗方法将血糖浓度控制在180 -200 mg/dlvon den Berghe et al., NEJM 2001;345：1359-67死亡风险减少了近42%住院天数传统治疗强化治疗ICU的生存率（%）里程碑：SGC II Leuven 研究von den Berghe等, NEJM 2001;345：1359-67van den Berghe. N Engl J Med 2006结局的次要终点：每个

20、并发症的相对风险降低共有1,200 名患者纳入了分析某些并发症发生风险是降低的，如败血症和多发性神经病43死亡率 败血症 透析 输血 多发性神经病血糖过高、血糖过低、血糖变异度对于ICU内糖尿病人和非糖尿病人死亡率的影响多中心研究项目背景：血糖与ICU病人死亡率的相关性高血糖和死亡率低血糖和死亡率血糖变异和死亡率糖尿病人非糖尿病人背景：血糖与ICU病人死亡率的相关性死亡率%死亡率% 血糖过高，ICU内的非糖尿病人的死亡率呈正相关； 血糖过低，ICU内的非糖尿病人和糖尿病人的死亡率呈反相关； 血糖变异度，变异程度与ICU内的非糖尿病人和糖尿病人的死亡率呈正相关； 不论糖尿病人还是非糖尿病人，IC

21、U均应对其开展血糖控制，控制并预防的重点是：高血糖、低血糖和血糖变异度。背景：小结经过14年的研究关于葡萄糖控制依然存在争议（强化？宽松？）除去以上争论，达成共识的有：ICU需要进行血糖管理和控制；按照严格方案执行的血糖管理相较个人经验控制的结果更好；基于纸质方案的血糖控制方案种类繁多，严格执行非常困难；因医院益发紧张的人员情况，医生护士急需血糖控制的自动化解决方案；基于医院质量控制的要求，医生急需安全的、统一的、标准化的解决方案；解决方案应能同时控制并预防高血糖、低血糖和血糖变异过大。背景：传统血糖控制采 血血糖检测分析计算给 药背景：统一的、安全的、标准化的血糖控制自动化解决方案在在哪里？

22、经证实有效保持血糖稳定在一个目标范围（血糖变异度）外部环境变化时，能立即给出血糖控制方案综合考虑营养输入、个体差异和生物钟影响等和目前静脉输注速率联动对将来转为皮下注射胰岛素的时间选择和剂量选择提供明确的指南对下一次血糖检测提供明确的指示49计划详解持续时间： 48 个月预算： 11.3 mio EC资助： 7.5 mio 开始时间： 2004.01结束时间： 2008.03参与伙伴： 13国家： 7Clinicip 项目 成员和详解B.Braun Melsungen AG Institute of SpectroscopyDortmundUniversity of CambridgeRoya

23、l BromptonHospital LondonKatholiekeUniversiteitLeuvenSensLabGesmbHCharles University PragueGambroDialysatorenGmbHRoche DiagnosticsMedicalUniversity GrazTechnicalUniversity GrazJoanneum Research GmbHInstitute of AppliedPhysicsFlorence49背景：传统的血糖控制-动态扩展方案和其他方案：多达50个步骤！测试结果操作测定ICU葡萄糖水平BG11.1 mmol/l?BG 1

24、1.1-6.1 mmol/l? BG7.8 mmol/l? 提高胰岛素剂量，幅度为1-2 IU/hBG 5.1-7.8 mmol/l? 提高胰岛素剂量，幅度为0.5-1 IU/hBG接近正常范围？ 调整胰岛素剂量，幅度为0.1-0.5 IU/h每4小时测定一次葡萄糖浓度BG接近正常范围？调整胰岛素剂量，幅度为0.1-0.5 IU/hBG 正常？不调整胰岛素剂量 BG 下降剧烈？胰岛素剂量减半，测定频率增加BG 3.3-4.4 mmol/l?降低胰岛素剂量，1小时内测定BG水平BG 2.2-3.3 mmol/l?停止胰岛素输入，确保基线水平葡萄糖摄入充足并在1小时内测定BG水平BG 2.2 mm

25、ol/l?停止胰岛素输入，确保基线水平葡萄糖摄入充足，每次IV推注10g葡萄糖，在1小时内测定BG水平1.使用胰岛素a. 为所有胰岛素依赖型病人和TX病人输注胰岛素b. 为其他病人推注胰岛素2. 胰岛素输注准备a. 标准浓度为50ml 羟乙基淀粉中100IUb. 溶液稳定时间不超过24小时3. 测定频率i. 输注后第一次测定ii. 每天至少测定六次，或者如果主治医生要求，每隔1-2小时测定一次iii. 每次干预（输注速率改变或者推注）60分钟后测定iv. 葡萄糖输注或者营养输注停止60分钟后4. 葡萄糖目标值a. ICU： 4.4-6.1 mmol/l (低于6.6 mmol/l)b. 普通病

26、房：12.2 mmol/l （BG 220 mg/dl） 8 IU/hii. 8.3 mmol/l BG 12.2 mmol/l (150 mg/dl BG 220 mg/dl) 6 IU/hiii. 6.7 mmol/l BG 8.3 mmol/l (120 mg/dl BG 150 mg/dl) 4 IU/hiv. 3.3 mmol/l BG 4.4 mmol/l (60 mg/dl BG 80 mg/dl) 停止输注胰岛素v. 3.3 mmol/l BG (60 mg/dl 12.2 mmol/l （BG 220 mg/dl） 8 IU/hii. 8.3 mmol/l BG 12.2 m

27、mol/l (150 mg/dl BG 220 mg/dl) 6 IU/hiii. 6.7 mmol/l BG 8.3 mmol/l (120 mg/dl BG 150 mg/dl) 4 IU/h基础起始剂量血糖推注胰岛素（IU）起始输注胰岛素速度（ml/h）6.5-7.9018-9.95110-12.97213-15.910316-19.913420或者更高155如果出现下列情况，在开始输注胰岛素2小时内测定血糖水平：血糖干预手段测定血糖时间20.0推注15IU， 速度提高5 ml/h1小时如果连续两次测定血糖浓度降低超过8 mmol/l， 输注速度降低一半，呼叫ICU医生血糖值输入SGC系

28、统自动分提供血糖控制方案点击确认等待系统提示背景：统一的、安全的、标准化的血糖控制自动化解决方案在在哪里？SGC (Space Glucose Control) 唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案B. Braun SGC (Space Glucose Control) 唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案Space GlucoseControl 整合在Space 泵系统中 全面考虑与血糖相关的所有因素 自动化、实时给出血糖控制即血糖控制方案 52B. Braun SGC 系统的组件肠内营养输注模块肠外营养输注模块胰岛素输注模块SGC模块53肠内营养肠外营养Perfusor 注射器和输液管

29、SGC 报告工具Space输液系统的肠内安全性线54B. Braun SGC 唯一的、平稳可靠的实时血糖控制解决方案B. Braun SGC 只需三步，轻松实现实时血糖控制55治疗方案自动应用下一次检测自动提醒自动考虑营养数据，个体差异和生物钟影响给出合适的胰岛素输注率和下次检测血糖的时间血糖值输入SGC系统自动分提供血糖控制方案点击确认等待系统提示SGC-eMPC算法 模型所衍生出的测血糖间隔时间算法56t0t1距离下次测量的时间间隔95 +/- 15(80 - 110)更短的测量间隔和较高的预测值准确性使得血糖波动较小。预测漏斗可接受临界值目标控制值浓度11080血糖水平(mg/dl)57

30、NIS非介入性试验的执行总结很多试验已经表明，整合在B. Braun SGC中的算法 eMPC 是经过临床证实的最近在9个欧洲国家17个中心进行了非介入性试验。邀请了所有重症监护科在日常工作中使用SGC的医院加入试验，得到了以下令人印象深刻的结果SGC非介入性试验的结果508名患者（在9个欧洲国家17个地点进行的多中心试验）使用的血液来源：61%采自动脉12%采自毛细血管27%采自静脉测定血糖的设备类型检测平均间隔时间达标的平均时间血糖平均值胰岛素平均输注率在目标值内的时间百分比整个试验首次血糖达标后Space血糖控制的临床发展人体试验这些研究对不同ICUs的第一版算法中使用80-110 mg/dl (4.1-6.3 mmol/l)的目标血糖范围与当地的血糖控制标准方法进行了比较： 58患者群体达到目标血糖范围的时间标准方法MPCeMPCGraz, 内科 ICU 患者 119 %52 %80%London, 心外科 ICU 患者 227.5 %60.4 %80%London, 心外科 ICU 患者 3