2022年医学专题-OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用

1、OAB发病(f bng)机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用SNT-2012-SS-07-1158 批准(p zhn)日期 2012年7月 第一页，共五十五页。内容(nirng)OAB的定义和流行病学OAB的发生与M受体舍尼亭有效治疗OAB，指南一致推荐 第二页，共五十五页。OAB的发现 & 最初(zuch)的用词混淆Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.40年前尿动力学检查发现(fxin)，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩unstable bladderdetrusor hyperreflexia斯堪的纳维亚国家丹麦、 挪威、 瑞典、

2、冰岛等英语国家美国、英国、加拿大、新西兰等用词混淆第三页，共五十五页。ICS最初(zuch)的规范用词Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.unstable bladderdetrusor hyperreflexia约1980年无明显病因(bngyn)的不自主逼尿肌收缩有神经系统(shnjngxtng)病因的不自主逼尿肌收缩提出统称：overactive detrusor第四页，共五十五页。ICS于1999年提出(t ch)OABAbrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.overactive bla

3、dder (OAB)detrusor overactivity1999年症状(zhngzhung)综合征，无明确诊断尿动力学检查发现典型(dinxng)的不自主逼尿肌收缩提出第五页，共五十五页。ICS于2002年更新(gngxn)OAB定义Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78.Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.2002年更新：那些只有(zhyu)尿频或夜尿的患者不计入

4、OABUrgency is the pivotal symptom of OAB.第六页，共五十五页。中华医学会泌尿外科学分会的OAB定义(dngy)膀胱过度活动症（OAB）是一种以尿急为特征的症候群常伴有尿频和夜尿症状可伴或不伴有急迫性尿失禁尿动力学可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍无明确(mngqu)病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状中国膀胱(png gung)过度活动症诊疗指南2011年版第七页，共五十五页。尿急是OAB的必要(byo)症状Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.Appr

5、ox 50% urgency have coexisting urgent incontinence;almost urgency have daytime or nighttime frequency.OABOAB dryOAB wet第八页，共五十五页。女性(nxng)OAB与SUI的关系Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.女性(nxng)尿失禁可以为急迫性尿失禁(UUI)，压力型尿失禁(SUI)，或者混合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。第九页，共五十五页。OAB是症状(zhngzhung)诊断与尿动力学结果不完全一致A

6、brams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.尿动力学诊断(zhndun)：detrusoroveractivity第十页，共五十五页。NOBLE研究(ynji)：美国OAB患病率高达16.5%Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20(6):327-36.16.9%16%* 使用(shyng)1999年OAB定义第十一页，共五十五页。EPIC研究(ynji)：欧洲OAB患病率高达11.8%Irwin DE et al. Eur Urol. 2006;50(6):1306-14.总体OAB患病率为11.8%（使用(sh

7、yng)2002年OAB定义）第十二页，共五十五页。总体患病率6.018-40 岁1.118-40 岁男性1.118-40 岁女性141岁及以上11.3男性 10.9女性 11.8中国(zhn u)OAB患病率40岁以上(yshng)人群OAB的患病率11.3%WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011第十三页，共五十五页。中国(zhn u)OAB患者各症状患病率WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011第十四页，共五十五页。中国OAB患者(hunzh)的

8、危险因素Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.第十五页，共五十五页。OAB严重影响(yngxing)患者生活质量Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.第十六页，共五十五页。OAB可引发(yn f)多种相关疾病Darkow T et al. Pharmacotherapy. 2005;25:511-9.发病率（%）第十七页，共五十五页。欧洲OAB患者(hunzh)的治疗现状Milsom I et al, BJU International 2001;87, 760-6来

9、自欧洲多个国家的调查：调查期间仅16.2%的OAB患者正在治疗(zhlio)，从未就诊或就诊但从未治疗(zhlio)的患者高达72.0%第十八页，共五十五页。中国OAB患者(hunzh)的治疗情况王建业. 过亿人OAB八成(bchng)半人不就医N. 健康报, 2010, (2010-01-07). 第十九页，共五十五页。小 结尿急症是OAB的核心症状OAB在中国的患病率高，对患者的生活质量(zhling)影响明显OAB可以引发多种疾病OAB的治疗率有待提高第二十页，共五十五页。内容(nirng)OAB的定义和流行病学OAB的发生与M受体舍尼亭有效治疗OAB，指南一致推荐 第二十一页，共五十五

10、页。 膀胱中有三个部位(bwi)存在M受体*Groi S，BJU Int，2009，104：398405*Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2009，328：893899*Daniel Giglio.Pharmacology 2009;83:259269突触前接头(ji tu)第二十二页，共五十五页。膀胱(png gung)的主要生理功能副交感神经交感神经M3受体M2受体3受体膀胱逼尿肌收缩膀胱逼尿肌舒张排尿(pi nio)期储尿期受体钙内流，激活(j hu)Rho激酶cAMP第二十三页，共五十五页。 膀胱过度活动(hu dng)症的发病机制Campbell-W

11、alsh Urology, 9th ed. Chapter 61Overactive Bladder第二十四页，共五十五页。发病机制尚不完全明了，尿路上皮、传入神经、大脑皮层起重要作用。Yoshida等通过(tnggu)分析离体人类膀胱平滑肌，发现在膀胱充盈期，尿路上皮或上皮下有基础的乙酰胆碱释放。*乙酰胆碱的另一主要来源是副交感神经末梢。异常增多的乙酰胆碱作用于承载M受体的某种粘膜层细胞细胞释放ATPATP通过传人纤维使其产生神经冲动冲动经过反射弧的传导引起逼尿肌收缩出现OAB的相关症状*Ycshida M.Urology，2006，67：425-430第二十五页，共五十五页。M2受体的作用

12、(zuyng)M2M3Tyagi P.Can Urol Assoc J. 2011 Oct;5(5 Suppl 2):S128-30第二十六页，共五十五页。人类(rnli)膀胱尿路上皮的非神经性胆碱能系统ChAT（乙酰胆碱转移酶，合成乙酰胆碱）的免疫组化染色显示(xinsh)：非神经性胆碱能系统广泛表达于人体的多种组织和细胞，包括膀胱尿路上皮及尿路上皮下层非神经诱发的乙酰胆碱释放与年龄成正相关Yoshida M et al. Urology. 2006;67(2):425-30.年龄（岁）年龄（岁）Ach释放，pmol/g组织Ach释放最大值（%）A. 膀胱组织在静息张力为0时，非神经诱发的A

13、ch释放随年龄升高而增加B. 膀胱组织在静息张力为40mN时，牵张诱导的非神经性Ach释放增量随年龄升高而增加* 设静息张力=0的释放为100%第二十七页，共五十五页。舍尼亭是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱M2、M3受体与乙酰胆碱的结合，解除(jich)尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状。M2受体M3受体通过ATP、嘌呤(piolng)受体、c纤维形成异常信号促进膀胱(png gung)逼尿肌收缩尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状XXXX舍尼亭阻断作用通过抑制B3受体第二十八页，共五十五页。舍尼亭均衡阻断M2、M3受体，全面(qunmin)抑致膀胱收缩Malhotra

14、B et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9.第二十九页，共五十五页。小 结OAB发病(f bng)机制复杂M2受体在逼尿肌过度活动中的作用（尤其在病理状态下）受到越来越多的重视C纤维和病理状态下的OAB发生相关，M2受体可以作用于C纤维M2受体可能在膀胱传入的局部胆碱能调节上发挥重要作用舍尼亭，均衡阻断M2、M3受体第三十页，共五十五页。内容(nirng)OAB的定义和流行病学OAB的发生与M受体舍尼亭有效治疗OAB，指南一致推荐 第三十一页，共五十五页。STAT (The Speed of onset of Therapeutic Assessmen

15、t Trial)研究（疗效(lioxio)启动速度评估试验）12周多中心、前瞻性开放标签研究，共纳入1138名患者（其中735人之前(zhqin)未治疗过，403人曾接受过OAB的治疗） 接受托特罗定4mg/d治疗，并在1、4、12周观察疗效疗效评估标准尿急、尿频、尿失禁自基线改善百分比 Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica

16、, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS 第三十二页，共五十五页。托特罗定治疗一周(y zhu)，可快速改善OAB症状托特罗定4mg qd治疗(zhlio)第1周时，患者尿急、尿频、尿失禁情况获得改善；4周以后，该症状可获得最大程度改善；继续服药，则平稳改善 Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clini

17、cal Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS STAT 研究：疗效启动(qdng)速度评估试验* Vs 基线 P0.01*第三十三页，共五十五页。IMPACT研究设计(shj)及患者入组本研究在美国82个基础保健中心及16个妇产科科室进行。患者接受托特罗定缓释片（4mg，qd）治疗12周。主要终点：最不适

18、症状患者治疗12周与基线相比(xin b)的改善率，如尿频、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。次要终点：所有患者治疗12周与基线相比各症状的改善率入选(rxun)患者：896名治疗患者：892名ITT患者：863名脱落患者：134名按成治疗患者：758名V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751第三十四页，共五十五页。托特罗定缓释片显著(xinzh)改善OAB各种症状主要终点：治疗12周时，有最不适症状报告患者的各症状相比基线显著改善(gishn)次要终点：治疗12周时，所有患者的各症状相比基线均显著改善。V. ELINO

19、FF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751IMPACT 研究(ynji)P0.0001 vs 基线*UUI:急迫性尿失禁*n-=892, （美国82个基础保健中心及16个妇科）*第三十五页，共五十五页。IMPACT研究(ynji)结论接受OAB治疗12周后，所有OAB患者(hunzh)，包括有最不适症状报告的OAB患者，无论尿频、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等症状，与基线比较均有显著改善（P0.0001）。第三十六页，共五十五页。托特罗定不增加(zngji)AUR风险，与安慰剂相当Abrams P et al. Neurou

20、rol Urodyn. 2005;24:495-6.Kaplan SA et al. JAMA. 2006;296(19):2319-28.Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004.第三十七页，共五十五页。STAR研究(ynji)再分析A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第三十八页，共五十五页。“STAR研究再分析(fnx)”的背景因STAR研究中，允许患者对4周时的疗效(lioxio)进行评估，并据此提出增加剂量的要求；但托特罗定组增加的是安慰剂，而索利那

21、新组增加活性药物，造成两组实际用药剂量不等，直接比较缺乏公平性。未对治疗4周时的疗效进行分析未比较索利那新组未增加剂量部分患者（即5/d)与托特罗定(4/d)的疗效A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第三十九页，共五十五页。STAR研究再分析：未提出增加(zngji)剂量要求的患者亚组分析4周时，尿急、尿频、夜尿及UUI无统计学差异治疗第4周，索利那新组增加剂量前，除尿失禁及尿垫使用量外，其他(qt)疗效指标无统计学差异P=0.0181P=0.0089A Subanalysis of STAR. European

22、urology .2007;52:1195-1203第四十页，共五十五页。STAR研究(ynji)再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析12周时，索利那新5mg/d与托特罗定4mg/d疗效无统计学差异A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第四十一页，共五十五页。托特罗定和索利那新等效剂量下（各1片），托特罗定组发生口干、便秘(bin m)的趋势更低（12周时的结果） STAR研究(ynji)再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析占患者(hunzh)比例%A Subanalysis of STAR. Europea

23、n urology .2007;52:1195-1203STAR研究再分析第四十二页，共五十五页。“STAR再分析(fnx)”小结：常规剂量下，即索利那新(5/d)疗效(lioxio)未超越托特罗定(4/d)疗效。托特罗定组，总体口干发生率和便秘发生率更低。A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第四十三页，共五十五页。中国研究：托特罗定治疗(zhlio)OAB与索利那新疗效相当吴士良等. 中国(zhn u)泌尿外科杂志. 2009;30(9):630-4.第四十四页，共五十五页。中国2011版OAB诊疗(zhnlio

24、)指南推荐托特罗定为一线药物中国膀胱(png gung)过度活动症诊疗指南2011年版第四十五页，共五十五页。欧洲(u zhu)2011年版尿失禁诊疗指南推荐托特罗定为最首选治疗药物EAU Guidelines on Urinary Incontinence 2011.第四十六页，共五十五页。日本2008版OAB临床指南推荐(tujin)托特罗定作为A类治疗药物日本2008版OAB临床(ln chun)指南第四十七页，共五十五页。总结(zngji)OAB是一种以尿急为特征的症候群，严重影响患者生活质量，并可引发多种疾病膀胱受到交感、副交感神经支配(zhpi)，M2和M3受体对于膀胱收缩和舒张功能具有重要作用。舍尼亭均衡抑制M2、M3受体，有效治疗OAB,循证证据充分，不增加AUR风险。国内外指南一致推荐托特罗定（舍尼亭 ）为OAB一线用药 第四十八页，共五十五页。Many Thanks！第四十九页，共五十五页。舍尼亭安全性信息(xnx)CNRX/SNT/0009/13 批准(p zhn)日期 2013年4月 第五十页，共五十五页。1 产品(chnpn)信息通用名称：酒石酸托特罗定缓释片本品活性成份为酒石酸托特罗定【适应症】本品适用于因膀胱过度活动引起的尿频、尿急和/ 或急迫性尿失禁症状的治疗。【规格