GMP内审员培训 (final)课件

1、质量管理体系介绍 拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽自我介绍王丽丽 学历： 1985年获清华大学化学学士学位 工作经验：13年葛兰素制药（重庆），4年，QA 经理武田制药（天津），1年， QA 经理1998年至今, 拜耳医药保健有限公司， QA &QC高级经理 2拜耳医药保健有限公司质量保证系统原则质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药典BHC AG生命科

2、学GMP手册、方针、指南欧洲药典当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚TGA GMP3质量保证管理职责工厂厂长质量控制部经理生产部经理工程部经理物流部经理采购部经理行政、后勤部负责人GMP部经理 生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。 根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！变更管理部项目管理部4拜耳医药保健有限公司GMP体系 中国GMP规定 拜耳全球 GMP 手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求 日本GMP 澳大利亚TGA GMP5 第

3、一章: 通则 第二章: 人员 第三章: 厂房 第四章: 设备 第五章: 清洁与卫生 第六章: 原料、辅料和包装材料 第七章: 生产管理 第八章: 包装和标签 第九章: 文件管理 第十章: 质量管理 第十一章: 自检 第十二章: 销售记录 第十三章: 投诉和药物不良反应报告标准操作规程 (SOP)结构 - 441 SOPsSOP系统章节的组织以中国的GMP为准(1992版)7GMP 文件结构标准操作规程一般文件： 与产品无关验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件工厂基本介绍专用文件： 与产品有关产品生产标准及批生产记录母件产品、物料质量标准和分析方法政府注册文件产品工艺验证文件及清洁验

4、证文件8产品年度质量回顾目的 确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证 12个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等） 偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定） 变更 拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估 超标结果的调查（OoS） 稳定性研究数据的评估（FUS, AS, Long Term) 技术投诉 质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（CAPA)内容生产部质量部10 目的 对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的

5、处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。 偏差管理11 责任 生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、QA经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及需要追加的措施； QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。12 当发生下列

6、事件或结果时，必须填写差异报告 1） IPC试验失败 10）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 11）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常 12）在生产/包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败 13）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 14）超出时限的维护 6） 配方错误 15）一批内设备连续停止超过3小时 7） 操作失误 16）一批内设备同一故障停止超过3次 8） 生产环境异常 17）其他重大事件和结果 9） 缺少生产文件 14 每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息 1）产品物料号和产品名称 8）发生差异/失败的可能原因或解释2）批号 9）差异在药物的风

7、险性中的分类3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他的批次 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施 15每个差异报告 “完成日期” 的规定 正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15个 日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期” 可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。 QA经理须在完成的差异报告上签字确认，表示确认相应措施已经 落实 。

8、17为防止再次发生同样的差异 QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。18偏差及其处理实例 （1）原因举例措施1生产设备或设施异常称的打印机故障，不能打印出称量标签1. 双人复核去离子水及成品乳膏的称量，手工填写标签2. 购买新的称，并按要求安装2物料衡算和/或产率结果超标 包装过程中铝箔的物料衡算超标由于此情况出现较少，通知供应商调查原因，要求供应商做改进3操作失误纸盒上的批号设置错误：把批号中的数字0设置为字母O1. 及时改正批号，更换所有批号错误的纸盒2. 重新培训手工包装操作人员4生产环境异常温

9、度超出限度，持续时间超过4小时工程人员调查原因并检修19偏差及其处理实例（2）原因举例措施5一批内设备连续停止超过3小时 由于灌装后管体表面有小坑，灌装机连续停机超过3个小时进行维修1. 维修时目检每一支药管并挑出所有有缺陷的药管2. 工程人员现场调查原因并检修，检修后设备运行正常6一批内设备同一故障停止超过3次 本批生产中，不下说明书或多张一起下，由说明书导致的故障超过3次更换新的说明书折叠机，通过调试运行正常7其他重大事件和结果中间过程监控间隔应为2030分，但是生产时由于操作工疏忽，发现有一次间隔了40分钟1. 对相应的时间内的产品抽样检查，结果符合要求2. 培训操作工包装过程控制20环

10、境监测符合以下规定:中国 GMP (1998) 及其附录拜耳总部GMP政策文件拜耳总部GMP指导文件工厂内部的 SOPs 监测21为什么对环境进行监测?（1）确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时, 确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。22为什么对环境进行监测?（3）中国GMP 1998 第3章:厂房与设施厂房: 环境整洁、布局合理，不互相妨碍 (贮存区和生产区有足够的空间)设施: 设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施充足的照明空气净化压差温度和湿度水池和地漏人员及物料出入防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气仓储区保

11、持清洁和干燥称量室和配料室检验室和留样室仪器专用室特殊要求洁净区的要求一般要求24在BHC药厂监测什么?生产区 (CCD, E, F)库房微生物实验室取样间试剂库纯化水系统自来水压缩空气系统人员压差温度相对湿度尘埃粒子数微生物(空气, 表面, 压缩空气, 水池 & 地漏)物理化学检测层流装置 风速体检 (SOP2-003, TU.60)25微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1）定义:低于行动限度表明系统与通常情况有潜在的偏差低于报警限度：不必采取其它措施高于报警限度：重复取样连续3次高于：按超出行动限度处理当检测结果超出报警限度时:立即报告相关部门经理5个工作日内重新取样27微生

12、物监测的报警限度（Alert Limit）（2）根据历史数据计算报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度Action levelAlert level (5%results)100BAction levelAlert level (50%action level)A1028微生物监测的报警限度（Alert Limit）（3）计算方法:CCE 空气检测: 6个采样点, 检测频率：每季度两年检测数据: 48个48 * 5% = 2.4 趋大取整 3第3高的检测结果序号12344445464748结果(菌落数/皿)252419181010500报警限度29避免为较差的系统设置过宽的报警限度防

13、止不能起到报警应有的作用避免为良好的系统设置过严的报警限度防止不必要的过早报警微生物监测的报警限度（Alert Limit）（4）限制条件:不得低于行动限度的 10%不得高于行动限度的 50%不包括以下情况:超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据30如果检测方法改变每两年，根据两年的历史数据更新必要时，根据最近一年的数据更新及时报告相关部门并记录微生物监测的报警限度（Alert Limit）（5）文件记录:检测结果超出报警限度时以下情况下，调整报警限度继续31微生物监测的不良趋势定义：系统或区域失控一系列行动限度的超出有影响产品质量的可能当发生不良趋势时: 记录监测结果 填写偏差报告 立

14、即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QA经理 保持可能受影响的批次处于待验状态32人员健康检查33监测数据回顾“在每一年的开始, 进行对上一年度的所有监测数据的回顾. 年度回顾报告需要QA经理批准， 并分发给工厂管理组成员.” - SOP年度监测回顾34监测结果年度总结（1） 结论 空气培养皿法 CCD: 每月（24个取样点） CCE: 每季度（15个取样点） 微生物实验室：每月（10个取样点） 空气空气取样器法 CCD: 每月（7个取样点） CCE: 每季度（15个取样点） 微生物实验室：每月（5个取样点） 表面 CCD: 每月（设备表面或地面，共14个取样点） 微生物实验室：每月，动态（工

15、作台面或地面，共12个取样点）35监测结果年度总结（2） 纯化水 生产用纯化水：每周，关键点（共5个取样点） 每月轮流一次，次关键点（共8个取样点） 实验室用纯化水：每月，共4个取样点, 轮流取样 饮用水 微生物：每季度，共12个取样点 理化全检：每季度，共2个取样点 压缩空气 微生物：每季度，共6个取样点 尘埃粒子数 每半年一次，共66个房间 地漏或水池 每年一次，10个取样点, 测需氧菌总数36监测结果年度回顾之图例37产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规 针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节

16、，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理目的 38上市新产品新的包装规格新规格（含量）撤销产品特定的包装规格特定的规格（含量）其它 变更所涉及到的范围 39其它产品外观产品的成份组成/质量标准/有效期产品的生产工艺和生产过程取样、分析检测方法/放行程序初级包装材料成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更包装材料设计样稿和内容的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更技术变更40变更管理协调员变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人变更行动的执行人申请者变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变

17、更行动的反馈变更可能涉及到的部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责 41提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更程序的流程 42将变更申请表提交给变更管理协调员申请者发放变更申请编号变更管理协调员发放变更申请表给相关部门变更管理协调员将信息反馈给变更管理协调员与变更有关的部门给出是否同意的答复 + 列出相关行动与变更有关的部门提出变更申请申请者发放：获得批准的变更申请 +行动列表变更管理协调员 基本信息 + 批准 + 行动列表 变更管理协调

18、员执行变更相关部门根据行动列表跟踪变更执行情况变更管理协调员变更行动完成通知相关部门行动已经完成变更管理协调员最终批准QA 经理变更生效的反馈相关部门批准是不批准否变更程序管理流程图 43实现变更所需考虑的相关行动： 验证 稳定性研究 修改SOP或相关文件 员工培训等举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等变更批准前的行动 44 职责： 范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变 变更的发起 工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门 变更执行 工程部 变更可能涉及到的部门 使用部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施

19、： 再确认 再验证 校准 风险评估技术变更 45变更管理实例 变更尼膜同素片的IPC硬度从70120N 变更至 90140N（变更号：（ 04 ）028）对拜新同30mg进口成品的公司办公室搬迁的变更（变更号：（ 05 ）001） 变更散力痛10片/盒的注册证从上海罗氏变更至拜耳（变更号：（ 05） 010）多吉美在中国的上市（变更号：（ 06 ）005）变更有效期的计算方法（变更号：（ 06 ）012）根据24号令变更拜唐苹包装材料的设计（变更号：（ 06 ）023）按照总部CCDS15的要求更改拜新同片（当地分装）的说明书（变更号：（ 06 ）120） 46稳定性研究的类型稳定性研究47长

20、期稳定性研究批的选择 在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的 变更要求贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C, 60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。试验间隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 个月 48长期稳定性确认研究批的选择 新产品在市场的投放 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开始，也可在其后开始。 贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C, 60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候

21、区制定标准贮存条件。 试验间隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 个月 49加速稳定性研究 (AS)贮存条件 在中国常规贮存条件为 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速 稳定性试验（中间试验） : 30C 2C, 65%RH 5%RH 试验间隔 至少3？个时间点：0, 1，2，3月，用于批准变更时内部决定的依据。 0,1,2,3,6月，用于官方注册。批的选择 当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。 用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）

22、必须做加速稳定性试验。 变更要求50跟踪稳定性研究 (FUS) 批的选择 单一规格产品 - 每年一批；如果批次100，则每年两批 - 发生变更或差异时 多规格，且贮存条件相同的产品 - 每个规格至少一批 - 如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。 贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 : 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。 试验间隔 至少每年应进行该试验：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期结束时。要保证最少做4个点。 如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加

23、0至24个月间的取样点。如：0, 6, 12, 18, 24月。51发生变更时的稳定性研究 （1）编号变更研究类型编号加速试验长期试验1生产地点的变更 相同设备（相同设计及操作规则）无跟踪稳定性试验 不同设备（不同设计及操作规则）122生产工艺的变更 规模（因子2）12 规模（因子2）无跟踪稳定性试验 工艺（如制粒、混合顺序）12 不同来源的药物原料1跟踪稳定性试验 不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响）12 原料的合成路线变更研究类型根据药物本身可行性研究 药物原料的物理参数变更（如粒径）3再加工的变更124包装工艺的变更无跟踪稳定性试验52发生变更时的稳定性研究 （2）5成份的变更 相

24、同成份新增规格，形状或大小变化12* 相同活性成份，不同比例12 增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+ 光稳定性）跟踪稳定性试验（生产的最初2批） 防腐剂的变更1（+ 防腐剂挑战试验）3 不同成份（如对体外的溶出有影响）136初级包装的变更6.1固体口服制剂 相同材料、包装规格的增减无跟踪稳定性试验* 新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同1跟踪稳定性试验（生产的最初2批） 新包装材料，透湿性高于现有材料12 包材组成的变更（如更换塑料类型）126.2非口服制剂 相同材料，包装规格的增减1跟踪稳定性试验* 变更橡胶塞12 变更组成 （玻璃瓶或塑料瓶类型）12 材料的变更 （如从玻璃瓶到塑料

25、瓶）12* 同类或相关的批次可以使用。53发生变更时的稳定性研究 （3）变更后的稳定性研究类型类型编号存储条件批数测试时间需提交的最少数据备注140 / 751+原始类型0, 1, 2, 3 月3月比较加速试验（至少是试生产的批量）225 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月6月进行中稳定性研究（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）325 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12,

26、 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月12月6月425 / 6030, 12, 24, 36, 60, 月进行中生产批次* 如已存在批准的已知药物的稳定性资料，2批即可。54试验项目 试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。 - 物理化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂） - 含量（所有产品） - 降解产物（所有产

27、品） -防腐剂（如果有） - 微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品） 55稳定性考察举例：达喜前三批（批号：103191、131192、131193）的长期确认稳定性试验 (On-going Stability)（稳定性试验号：114、115、116）变更辅料干燥玉米淀粉的生产商从Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐苹50mg的跟踪稳定性(FUS) （稳定性试验号：1000165）出口日本产品美克软膏的日本铝管改为本地供应商，涉及的加速试验（AS）及跟踪稳定性考察（稳定性试验号：1000174（对比）、1000175）力度伸管帽中干燥剂的更换，涉及的加速试验（AS）（稳定性试验

28、号：1000184（对比）、1000185）及跟踪稳定性考察56生产商管理相关法规生产商资质认定程序生产商审核程序从合格的生产商报告书进行数据转移生产商的变更管理要求 生产商管理57(1998年修订) (局令第9号) 第五章 物 料 第三十八条 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。 第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它 有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。 第四十一条 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。 相关法规（1） 58药品GMP飞行检查暂行规定(国食药监安2006165号)全国药品生产专项检查实施方

29、案(国食药监安2006299号)整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案(国食药监办2006465号)整顿和规范“三品一械”市场秩序专项行动方案京药监办200628号 加强药品生产企业动态监督检查。各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品GMP情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中（4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案

30、应齐全、完整。 相关法规（2） 59 BAG GMP方针第20号 生产商管理要求生产商评估生产商的批准生产商的控制生产商审核 拜耳集团规定60拜耳公司建立了以下5个与生产商管理相关SOPs 10-010 变更管理 10-020 药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试 10-069 可选择的生产商的管理 10-070 生产商管理 10-075 外部分析报告书上结果转移 11-002 生产商审核拜耳公司规定61 新生产商变更申请提供样品BHC进行检测 结果BAG进行检测 调查表 初审 审核报告审核报告给生产商 生产商给出反馈 第2/3次审核样品进行稳定性测试 试机 改进 批准OKNot OKNot

31、 OKOKNot OKOKOKNot OKNot OKNot OKOKNot OKOKNot OK停止Stop停止停止如果过程中有否定项，整个过程可以在任何进程停止。生产商资质认定程序流程图 62出现以下变更须通知拜耳公司许可证更新关键物料生产工艺生产车间生产设备检验方法包装方式其他可能影响产品质量因素只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更！ 生产商的变更管理要求63 生产商信息概况 生产信息 人员和卫生 质量保证和控制 投诉的处理 生产商问卷调查表 包材生产商信息概况 质量保证系统人员和卫生厂房和设施生产和分析设备 来料控制生产和中间过程控制 包装，标识, 储存和发货 成分的质量控制 缺陷物料

32、投诉的管理 文件原辅材料 调查表附件:公司营业执照和产品注册证组织结构图工厂平面布局图生产工艺流程图主要生产设备和QC检验设备清单该厂所生产的产品明细 成品检验报告样本与标准方法有差异的分析方法的明细 64生产商审核程序流程图 65国际生产商数据转移的前提条件: * 批准的合格生产商 * 六批可比性数据 * 确认数据转移报告已批准 * 更新检验规程 从合格的生产商报告书进行数据转移 本土生产商数据转移的前提条件 * 批准为合格生产商已5年 * 2年无1批拒收发生 * 2年无严重投诉 * 6批数据可比性 * 确认数据转移报告已批准 * 更新检验规程 其他要求 * 拜耳公司注册检测方法与生产商采纳

33、的欧洲/美国/英国/日本药典相同 * 每年至少1批进行理化微生物全检 * 如果发现检测结果和质量标准存在偏差,需对数据转移进行再次评估 * 可进行数据转移的生产商应每2年进行回顾66协议通则协议内容变更管理原辅料及包装材料制造，制造程序及批生产记录质量控制及报告质量协议及采购标准（1） 活性成分、混合粉、半成品及成品需与生产商签订质量协议，该协议包括文件、差异及留样贮存及运输条件委托第三方加工药物安全、投诉、药物副反应及执行政府规章罚则协议 附录联系人及责任人协议中的产品目录双方质量责任委托第三方加工67双方批准人日期物料质量标准生产商名称及厂址检验报告书包装材料及包装规格物料的标签运输的托盘

34、要求最少剩余有效期变更管理质量协议及采购标准（2） 辅料、包装材料68QC的管理系统 人员的管理 仪器设备的管理 文件的管理 试剂的管理 检测的管理69人员的管理人员的资质工作职责的描述人员的培训人员的安全管理70仪器设备的管理仪器设备的采购以满足检测要求为前提仪器日志的建立（logbook）仪器的安装验证及功能测试方案报告仪器的操作方法及人员培训操作方法SOP仪器校验或性能测试的SOP人员的培训及记录仪器的维护及记录仪器的周期性验证及再验证71文件的管理文件的种类SOP，标准操作规程技术注册文件（质量标准，检验规程）原始记录及报告文件的培训及记录原始数据的管理实时填写检查复核批准存档超标结果

35、调查72超标结果（OoS）调查流程图73超标结果（OoS）的定义适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包括常温稳定性实验 适用于对下列物料的定性、定量分析： 医药产品（包括生物制剂和医疗器械） 原料和赋形剂 中间体 药物活性组分(APIs) 初级和次级包装材料不包括：与质量评估无直接关系的检查 有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定74超标结果（OoS）的相关定义实验值：指单个检验值，经过计算 (如平均) 可得到报告值报告值:（等同于实验结果）是指可以与检测标准比较的用于最终报告的分析结果。超标结果：是指超过检验标准的有效的报告值。可以是定量的或定性的结果。 75超标

36、结果（OoS）调查的启动发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶液和实验仪器的状态不受改变。一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主管报告,由实验室主管或其指定代理人决定下一步所采取的措施开始OoS调查76超标结果（OoS）调查之实验室错误调查77超标结果（OoS）调查之取样错误调查78超标结果（OoS）调查之生产过程调查 79超标结果（OoS）调查之实验室调查结论80 超标结果调查之重复实验设计 81超标结果调查之质量控制最终报告82超标结果调查之年度回顾83超标结果（OoS）管理实例物料原因检验项目措施结论1辅料（赋型剂）PH 值低于低限PH 值重复实验，结果仍旧低于低限重

37、新取样，换人操作，结果低于低限拒收2铝箔1. 宽度高于高限2. 粘合层的重量稍高于高限1. 宽度2. 粘合层的质量高粘合层的铝箔也是正常规格的一种由于粘合层是均匀的，可以用于生产通知供应商按照标准生产放行3辅料（色素）炽灼失重结果高于高限炽灼失重通过检查中国药典和欧洲药典，发现该辅料的分子式不相同，故不能用中国药典标准衡量放行4片面边缘发现有小黑点外观缺陷评估结果不符合要求通知 供应商，产品退回拒收5塑料硬片总厚度超高限总厚度通过与生产主管讨论，认为此缺陷很小，不对产品质量有影响，认为可以放行。通知供应商放行6外观（铝塑板）药板网格上打印信息不清晰外观生产及时调查原因原因调查: 由于铝箔打印出

38、现问题，通知供应商改进打印质量缺陷评估结果正常拒收84试剂和对照品的管理分类储存 （物料安全数据单MSDS）固体试剂液体试剂易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能混放的剧毒试剂及易制毒试剂单独管理室温、低温普通、干燥器有效期管理配制试剂应有配制方法及记录85测试的管理LabelingLabeling贴签Sampling request请验单Sampling取样Chemical Test & Microbial test化学和微生物检测Release放行Production生产使用Complaints投诉Deviation & Oos偏差和超标调查Documents & Procedure

39、s文件和规程Check双人复核及数据批准Reject拒收Destroy销毁86设备接受功能测试技术接收DQ/IQ/OQ设计确认/安装确认/运行确认Validation验证设备清洁程序验证技术变更工艺验证Change control变更控制 验证总计划验证政策 变更管理 计算机程序验证分析方法验证验证87验证总计划目的组织和责任定义和名词解释技术接收关键参数校准GMP确认工艺验证清洁验证验证/确认方案验证/确认报告最坏条件计算机程序验证方案和报告验证/确认方案验证/确认报告验证/确认清单的更新变更控制验证总计划的变更验证/确认方案的变更工艺的变更工厂信息概况主要设计原则建筑控制文件清单SOP 清

40、单BAG 方针和指南清单技术安装及其确认清单工艺和过程必要性清单分析方法和确认必要性清单清洁验证测试方法的验证清单计算机/IT系统的清单产品信息清单附录88安装确认/运行确认 校准 校准仪器及标准清单及周期 送外校准仪器清单及周期 内部校准仪器清单及周期SOPs 设备清洁 设备操作 设备维修保养 仪器及设备校准SOPs 安装确认/运行确认公用工程设施校准设备分析仪器 厂房生产设备 验证计划 报告书 校准方法 风险分析 新设备的基本清洁报告 人员培训 量器具表 微生物测试报告 设备及仪器校准点清单及周期89产品验证 产品的验证 3批连续性生产批次 正常生产批量 验证文件 验证步骤清单 验证计划

41、设备清单 变更记录 相关文件清单 主要工艺参数 取样计划 验证报告前瞻性验证 同步验证 回顾性验证 再验证 验证方案 验证报告90清洁验证 同一产品不同批次之间 活性成分的残留 不同产品之间 检测接受范围验证计划 取样点计划 (化学和卫生学)目检点清单关注点 取样计划 验证报告文件范围 清洁剂的残留 卫生学，包括指定菌91清洁验证通则 清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始 前设备表面的清洁度符合要求。 对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验 证。 在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：

42、产品变更 处方变更 剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估： 在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后92清洁及清洁程序的一般要求 通常，设备用完后应马上清洁； 如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水； 无论在哪，设备在储存前应干燥； 直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁； 操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小； 清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品） 配方变更（活性成分不变，辅料不同） 强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同） 同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入

43、指定生产区域的清洁 由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间 隔时间。 由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。93参考产品的定义 从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。 每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。 如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特 定的参考产品。94验证循环数 活性成分的化学分析 参考产品： 3个循环 每一个附加的活性成分 1个循环 清洁剂的化学分析 在参考产品的清洁验证期间

44、，对每一设备组执行3个循环验证（与产品无关） 微生物分析 共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后 闲置72小时后进行（与产品无关）95接受标准 （1） 肉眼检查 没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。 清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁 干燥 活性成分 存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污 染将不超过10ppm（百万分之一） 清洁剂 下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100ppm。96 接受标准 （2） 微生物污染 培养皿或擦拭试验 与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度决不能超过 细菌总数： 50 cfu / 25c