淋巴瘤白血病进入慢病管理时代医药行业肿瘤创新药系列报告申万宏源研究报告

1、淋巴瘤/白血病：进入慢病管理时代肿瘤创新药系列报告之二证券分析师：闫天一 A02300517060001联系人：郑雪轩 A02301181000042018.11.6中国消费行业报告文档资料主要观点 中国每年新发淋巴瘤约8.8万人，白血病7.5万人；美国新发淋巴瘤约8.2万，白血病6万人。在美国，淋巴瘤和部分白血病已经进入了“慢病”治疗时代，5年生存率超过70%，但中国患者的生存期尚不足40%，尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提升。通过分析我们认为市场空间最大的适应症是B细胞淋巴瘤/白血病，与之相关的创新药是CD20单抗与BTK抑制剂： CD20单抗：针对国内最大的淋巴瘤亚型弥

2、漫大B细胞淋巴瘤，国内仅有的CD20单抗利妥昔单抗2017年已经进入医保，且专利已经到期，生物类似物即将上市，对应未来淋巴瘤最大市场空间； BTK抑制剂：针对海外最大的白血病亚型慢性淋巴性白血病，本靶点首款药物伊鲁替尼上市4年收入已达44亿美元，仍有巨大放量空间，对应最大的白血病市场空间 对于国内制药企业，我们认为需要重点关注以下企业： 百济神州(6160.HK)：拥有数据上为BTK抑制剂中Best-in-class的赞布替尼 复星医药(600196.SH)：子公司复宏汉霖的HLX01有望快速抢占CD20单抗市场 其他值得关注：石药集团(1093.HK)，恒瑞医药(600276.SH)，中国生

3、物制药(1177.HK)，信达生物(1801.HK)，豪森制药(港股申请上市) 风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险2中国消费行业报告文档资料主要内容1. 淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流2. 淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析3. 值得关注的标的3中国消费行业报告文档资料1.1 攻克肿瘤是医药行业本轮创新周期的核心驱动力 我们于2018.01.10发布的创新药深度报告创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专题以中美临床指南为基础，参考大量文献，分癌种研究梳理，旨在探索

4、靶向治疗方向，供各位投资者参考。第一篇为乳腺癌专题，本文为第二篇图1：美国1930-2015年各病因死亡占比，攻克心脑血管为上一周期，战胜肿瘤是这一周期40%35%30%25%20%15%10%5%0%心脏病恶性肿瘤脑血管疾病意外事故呼吸系统疾病资料来源：CDC，申万宏源研究4中国消费行业报告文档资料1.2 肿瘤治疗方法的发展：手术放疗化疗 曾经因为高企的致死率，人们可谓谈癌色变。但是随着肿瘤的治疗方法的逐渐发展，癌症的生存期也在逐渐的延长1809年，手术1905年，放疗1953年，化疗 美国人进行了 放射性疗法被 二战中的毒卵巢癌外科切应用于肿瘤治气氮芥被除手术，开启疗，通过用射用于淋巴瘤治

5、了肿瘤外科的线照射的方式疗，开启了化发展杀死肿瘤，解疗时代，转移 外科手术的最大缺点在于部分器官肿瘤无法切除，且对 但放疗仍然只强，且如前文于转移性肿瘤能针对局部肿所言，化疗无无可奈何瘤进行控制，法区分肿瘤和无法应对可转正常细胞，往移的肿瘤往是杀敌一千，自损八百5 化疗毒性过决了部分器官性肿瘤从此有无法进行手术了解决办法的问题中国消费行业报告文档资料1.2 肿瘤治疗方法的发展：靶向免疫未来2001年，靶向2011年，免疫未来，基因编辑 首款靶向肿瘤 抗CTLA-4抗体 人类对肿瘤的药伊马替上市，成为首治疗的探索仍尼上市，可以款免疫治疗的在继续，现在精确杀伤肿瘤药物，与靶向针对不同的基细胞的同时

6、不药不同，免疫因型使用不同影响身体正常治疗是通过激的靶向药和免细胞的活性活人体自身的疫疗法已经成 靶向治疗仍有缺点，包括用药一段时间后会产生耐药性、靶向药不够精确导致新 缺点在于部分毒性等患者使用后无效，仍需进一步研究6免疫系统来杀为趋势，而未伤肿瘤，解决来很有可能通了耐药性，并过直接进行基进一步降低了因编辑来治疗毒性肿瘤，这就有希望从根源上彻底治好癌症中国消费行业报告文档资料1.3 肿瘤的分类 不同肿瘤可以使用的治疗方法是不同的，比如乳腺癌很多都可以通过手术进行切除，而白血病则完全不可能进行手术（因为是血液中的癌症），所以对癌症进行分类也是很有必要的 大体上，癌症可以分为血液瘤和实体瘤两种，

7、各自还有进一步的细分。我们上一篇报告已经详细介绍了乳腺癌的基本情况和治疗方法，本篇报告将介绍血液瘤的两个分支淋巴瘤和白血病表1：血液瘤和部分实体瘤对比，可见：1，血液瘤难以手术；2，血液瘤发病人数较少大类小类常用疗法我国每年发病人数（万人） 我国患者5年生存率（%）血液瘤肺癌手术、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法73.3318.7胃癌手术、放疗、化疗、靶向药67.9130.2食管癌手术、放疗、化疗47.7922.9实体瘤（部分）脑部肿瘤放疗、化疗10.1632.0宫颈癌手术、放疗、化疗、疫苗预防9.8967.6胰腺癌放疗、化疗9.0114.4资料来源：Lancet，CA CANCER J CLIN

8、，申万宏源研究7淋巴瘤放疗、化疗、骨髓移植、靶向药8.8238.3白血病放疗、化疗、骨髓移植、靶向药7.5324.8肝癌手术、栓塞、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法46.6111.7结直肠癌手术、放疗、化疗、靶向药37.6350.5乳腺癌手术、化疗、激素疗法、靶向药27.2483.2中国消费行业报告文档资料1.4 淋巴瘤/白血病基本情况简介 本节主要介绍淋巴瘤和白血病的病因、发病部位、具体亚型的患者流、中美淋巴瘤白血病发病率的异同，以及淋巴瘤白血病治疗方法的发展 下图中展示了各类淋巴瘤和白血病具体是由什么细胞癌变导致的，其中红色为淋巴瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞非霍

9、奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等；蓝色为白血病，包括急性淋巴性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病（CLL）、急性髓细胞白血病（AML），以及慢性髓细胞白血病（CML）图2：淋巴瘤/白血病致病细胞图示骨髓干细胞红色为淋巴瘤蓝色为白血病淋巴祖细胞髓系祖细胞B细胞B细胞淋巴巴瘤、CLL、浆细胞活化T细胞单核细胞多发性骨髓瘤T细胞淋巴瘤CML8Immunubiology粒/单核祖细胞，申万宏源研究Janeways 瘤，ALL瘤嗜碱性粒细胞CML，AML图例：资料来源：T细胞NK细胞瘤、霍奇金淋T细胞淋巴ALL活化NK细胞中性/嗜酸性/NK细胞淋巴瘤中国消费行业报告文档资料1.4.1 淋巴瘤简介 淋巴瘤是淋巴

10、细胞（B细胞、T细胞）等在淋巴结中癌变导致的一种恶性肿瘤，常见的发病区包括脖颈、腋下、腹部、骨盆等。根据发病时细胞形态的不同，又分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种，其中霍奇金淋巴瘤美国的五年生存期达到85%，而非霍奇金淋巴瘤则约为71% 美国的淋巴瘤致死率从1997年左右开始明显下滑（下图画圈处），这与著名的CD20抗体利妥昔单抗上市有直接的关系。利妥昔单抗之后，淋巴瘤新疗法层出不穷，使患者的生存情况得到了极大的改善。图3：美国非霍奇金淋巴瘤发病率、致死率、5年生存期变化图2580%201540%10500%新发/10万人致死/10万人五年生存期资料来源：NIH，申万宏源研究9图4：常见淋巴

11、瘤发病位置70%60%50%30%20%10%资料来源：Cancer Research UK，申万宏源研究中国消费行业报告文档资料1.4.2 白血病简介 白血病与淋巴瘤既有相同点，又有不同点。相同点在于，二者同样是白细胞（导致淋巴瘤的淋巴细胞也是一种白细胞）癌变导致的；不同点则在于白血病并不固定在一个地方形成一个实体瘤，而是弥漫在整个血液循环中。根据发病细胞的不同，白血病可以分为淋巴性白血病和髓细胞白血病，而这两种白血病各自根据发病急缓又可以进一步分为急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)，以及慢性髓细胞白血病(CML) 美国的数据显示，40年来白血

12、病的新发病人数一直处于稳定，而致死率则逐年下降，5年生存期则不断上升，尤其是2001年出现了迅速的上升（下图划圈处），这与人类历史上第一个小分子靶向药伊马替尼（就是电影我不是药神中那款药物的原型）的上市是密切相关的 但是由于目前针对急性髓细胞白血病（AML）尚无非常有效的疗法，白血病整体的5年生存期还是要低于淋巴瘤4200%新发/10万人致死/10万人5年生存率1060%50%40%30%图5：美国白血病发病率、致死率、5年生存期变化图1670%1412108620%10%资料来源：NIH，申万宏源研究中国消费行业报告文档资料1.5 淋巴瘤/白血病各亚型患者比例 淋巴瘤的亚型主要分为霍奇金淋巴

13、瘤（10%）和非霍奇金淋巴瘤（90%）：霍奇金淋巴瘤中以经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）为主要亚型（占霍奇金淋巴瘤的90%）；非霍奇金淋巴瘤种类繁多，中国患者比例较高的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），边缘区淋巴瘤（MZL），结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）等，而美国则患者较多的则为多发性骨髓瘤（MM），小细胞淋 白血病的亚型主要分为淋巴细胞白血病（LL）和髓细胞白血病（ML），每种又可分为急性（A）和慢性（C），所以最常见的四种白血病为ALL、AML、CML和CLL，中国与美国的常见亚型也不同，中国最常见为ALL，美国则为CLLALL48%8%39%35921506830CML19%7%

14、11LL8%53%-44%60683167328资料来源：现代预防医学，诊断学理论与实践，Blood，NIH，申万宏源研究11表2：中美主要淋巴瘤/白血病亚型患者比例及人数对比巴瘤（SLL），滤泡性淋巴瘤（FL）等中国美国比例对比中国每年新患者数 美国每年新患者数现有疗法预期PFS（月）淋巴瘤DLBCL39%23%16%350691920312CHL9%9%0%7590770960MZL9%3%6%8091257220ENKTL7%1%5%5904118910FL6%10%-4%5404847820PCTL5%2%3%416815978SLL5%16%-12%4158

15、1345128MCL3%2%2%3011133915MM2%17%-14%21671378640WM/LPL1%2%-1%559162848MF/SS0%2%-1%206140412其他13%12%1%1170910277白血病AML25%32%-6%19113190406中国消费行业报告文档资料1.6 淋巴瘤/白血病市场规模：慢病的逻辑 尽管淋巴瘤/白血病无论中美，每年新增患者数都不多：中国淋巴瘤年增患者8.8万人，白血病年增7.5万人；美国淋巴瘤年增8.2万人，白血病年增6万人。而且精确到每个具体的适应症，很多年新增患者人数甚至不足一万人 但是淋巴瘤/白血病领域却出了来那度胺、利妥昔单抗、

16、伊马替尼、伊鲁替尼这些超过或曾经达到过40亿美元/年的超级重磅药物，这里面的原因就是慢病的逻辑患者需要长期使用相关药物，患者存量巨大 以BTK抑制剂伊鲁替尼的一个非常小的适应症为例：华氏巨球蛋白血症（WM）美国每年新增病人约1600人，而且WM患者存在部分自然无进展患者，这部分患者无需治疗，而伊鲁替尼也不是一线用药（一线还是化疗），因此每年新增需要使用伊鲁替尼治疗的患者大约只有1000人。但是伊鲁替尼需要一直用药直到进展，目前临床研究伊鲁替尼治疗WM的中位PFS尚未达到，目前是39个月仍有60%的患者尚未进展，我们假设中位PFS是48个月，伊鲁替尼每月费用约12400美元，那么每名用药的WM患

17、者就能为伊鲁替尼带来约60万美元的收入，这样每年新增的病人理论上就能够带来6亿美元的总收入 以上仅仅是伊鲁替尼最小的适应症的情况，据此我们得到慢病的逻辑：慢病长期治疗巨大患者存量超级重磅12中国消费行业报告文档资料1.7 国内淋巴瘤/白血病的额外逻辑：需求未被满足 由于我国上市的相关药物较少，加上医保覆盖不全导致价格较高，我国淋巴瘤/白血病患者很多时候仍处于放化疗后无药可用的状态，从我国淋巴瘤/白血病患者的中位生存期可以看出，我国相关市场空间仍然巨大图6：2010-14年中美癌症5年生存率（%）图7：中美血液癌症5年生存率差异胰腺癌14.411.5肝癌11.717.4食管癌22.920肺癌18

18、.721.2胃癌30.233.1脑部肿瘤3236.5卵巢癌41.843.450%髓系血癌（AML、CML等）24.846.7宫颈癌67.662.6直肠癌49.564.120%结肠癌51.464.9淋巴系血癌（ALL、CLL、淋巴瘤等）38.368.1脑部肿瘤（儿童）41.178.20%ALL（儿童）57.789.5乳腺癌83.290.2恶黑35.690.8淋巴瘤（儿童）61.194.3前列腺癌69.2资料来源：Lancet，申万宏源研究资料来源：Lancet，申万宏源研究1338%68%35%66%61%47%34%19%97.480%70%60%46%41%40%30%25%20%10%美国

19、中国美国中国髓系淋巴系2000-042005-092010-14美国中国中国消费行业报告文档资料1.7 国内淋巴瘤/白血病的额外逻辑：需求未被满足 下表总结了中美用于淋巴瘤/白血病治疗的药物，可以看出：1，国内上市的药物种类非常有限；2，在这些国内上市的几种淋巴瘤靶向药中，伊鲁替尼、O药、K药等优秀药物尚未进入医保，导致价格高企，渗透率非常有限。这两点也是我国淋巴瘤/白血病患者生存率远低于美国患者的最主要原因表3：中美淋巴瘤/白血病上市药物对照，红色为国内未上市药物适应症CHL75907709PD-1Opdivo，Keytruda（均未获批CHL适应症）Opdivo，Keytruda，Libt

20、ayo（L药尚未获得CHL适应症）CD20利妥昔单抗利妥昔单抗，替伊莫单抗，奥法木单抗，阿托珠单抗等BTK伊鲁替尼伊鲁替尼，AcalabrutinibB细胞非霍瘤（包括多发性骨髓瘤）及ALL、CLLCAR-T疗法无KYMRIAH，YESCARTA双抗无BlinatumomabBCL-2无VenetoclaxT/NK细胞淋巴瘤髓系白血病（CML资料来源：NMPA，申万宏源研究14靶点/疗法中国已上市美国已上市PI3K无Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib免疫调节剂沙利度胺，来那度胺沙利度胺，来那度胺，泊马度胺蛋白酶体抑制剂硼替佐米，伊沙佐米硼替佐米，伊沙佐米，卡非佐米H

21、DAC西达苯胺贝利司他，罗米地辛CD30无本妥昔3331223560FLT3舒尼替尼，索拉非尼（但这疗效均不理想）舒尼替尼，索拉非尼，米哚妥林IDH1/2无Ivosidenib，Enasidenib患者数中国美国奇金淋巴103232 106171192025249ABL伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼，博舒替尼，泊那替尼，AML）中国消费行业报告文档资料1.8 本章小结 淋巴瘤/白血病亚型众多，纷繁复杂，而发展至今很多亚型已经成为慢病，疗法中杰出的代表包括CD20抗体利妥昔单抗、BTK抑制剂伊鲁替尼、Bcr-Abl抑制剂伊马替尼等 除了慢病的逻辑，国内还有额外的药物可及

22、性不足的逻辑。根据目前我国用药缺口，以下企业的药品值得关注： 百济神州：BTK抑制剂赞布替尼，PD-1单抗Tislelizumab，来那度胺（引进自新基），阿扎胞苷（独有化疗药，治疗一种罕见CML，引进自新基） 复星医药：利妥昔单抗类似物HLX-01 石药集团：利妥昔单抗类似物SCT400（引进自神州细胞工程），PI3K抑制剂Duvelisib（引进自Verastem），伊马替尼仿制药 信达生物：PD-1单抗信迪利单抗（IBI-308），利妥昔单抗类似物IBI-301 恒瑞医药：PD-1单抗卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab） 豪森制药：Bcr-Abl抑制剂氟马替尼，伊马替尼仿制药，尼洛替

23、尼仿制药 中国生物制药：伊马替尼仿制药，达沙替尼仿制药，来那度胺仿制药15中国消费行业报告文档资料主要内容1. 淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流2. 淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析3. 值得关注的标的16中国消费行业报告文档资料2.1.1 淋巴瘤疗法演进：从放化疗到靶向治疗1949年 放疗首次用于淋巴瘤治疗1945年2003年2013年 利妥昔单抗+CHOP的联合疗 一代神药来那度胺上法获批，非霍奇金淋巴瘤5年 首个用于多发性骨髓市，多发性骨髓瘤治 首款BTK抑制剂伊鲁替尼生存期从50%提高到70%瘤治疗的靶向药疗迎来口服时代上市，非霍奇金淋巴瘤患2002年17者生存期有望继续提升1997年

24、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案获批，非霍奇金淋巴瘤5年生存期提高到50%1976年2006年 经典的淋巴瘤化疗组合方案 首个用于淋巴 首款CD20抗体利妥瘤治疗的化疗昔单抗获批上市，药物氮芥淋巴瘤治疗进入靶获批向治疗时代硼替佐米获批中国消费行业报告文档资料2.1.2 白血病疗法演进：伊马替尼和伊鲁替尼是关键1958年2001年 首个化疗药 骨髓移植被应用于白物氮芥被用于白血病治疗1947年 首个BTK抑制剂伊鲁替尼上市，CLL患者生存情况 首款用于费城阴性白血病的也从此大为改善疗法（此前只有费城阳性患2013年双抗Blinatumomab获批上市18 人类历史上第一款小分

25、子血病治疗，这也是时至今日最有效的白血病疗法1975年 CAR-T疗法上市，为无药可用续生命的优秀疗法2017年 首个联合化疗方案6-巯基靶向药物伊马替尼上市，嘌呤+甲氨喋呤极大的增加了CML患者的获批生存情况2014年的末线白血病患者提供了延者有靶向药）CD3/CD19中国消费行业报告文档资料2.1.3 不同亚型需要不同的针对性疗法 淋巴瘤/白血病难以进行手术，在靶向药出现之前，各种淋巴瘤白血病亚型均以放化疗为主，甚至时至今日放化疗也是绝大多数早期淋巴瘤/白血病亚型的一线疗法。不过随着靶向药和免疫疗法的发展，放化疗逐渐退出晚期淋巴瘤/白血病的治疗 晚期的各亚型淋巴瘤/白血病的疗法不尽相同：比

26、如鼻型节外淋巴瘤仍以放化疗为主，而霍奇金淋巴瘤却已经从放化疗、靶向药，发展到现在的免疫疗法，无法统一论述，因此以下各节将分别介绍各淋巴瘤/白血病亚型的用药演变和市场情况 2.2 霍奇金淋巴瘤，主要介绍PD-1单抗 2.3 B细胞非霍奇金淋巴瘤及B细胞源白血病，介绍CD20单抗、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、度胺/佐米类药物，以及CAR-T疗法等 2.4 T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤，介绍HDAC抑制剂和CD30单抗等 2.5 髓细胞白血病，介绍Bcr-Abl抑制剂、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂等19中国消费行业报告文档资料2.2 淋巴瘤/白血病亚型介绍：霍奇金淋巴瘤 从本节起，将分别介绍4

27、类淋巴瘤白血病。霍奇金淋巴瘤是一种具有鲜明特点的淋巴瘤，最大的特点是可以检测到RS细胞（Reed-Sternberg细胞，一般认为是一种病变的B细胞），在淋巴瘤中占比较低，中美均为10%左右 一般的霍奇金淋巴瘤预后很好，5年生存期超过85%，而且仅需要放疗、化疗即可治愈，只有复发/难治型霍奇金淋巴瘤需要进一步的治疗：首先是抗CD30的本妥昔ADC（Brentuximab Vedotin，该药并未在国内上市 ），之后是PD-1单抗。后文将着重介绍PD-1单抗的具体情况图8：RS细胞与普通淋巴细胞的区别较明显图9：本妥昔ADC疗效显著，但仍需后续治疗资料来源：NIH，申万宏源研究资料来源：JCO，

28、申万宏源研究20中国消费行业报告文档资料2.2.1 PD-1单抗：免疫疗法的最杰出代表 PD-1/L1单抗近几年成为了医药圈追捧的焦点，因为其广谱的性质以及跟许多药物联合用药的潜力，使得市场对于PD-1单抗的未来十分的看好 目前已经上市的PD-1单抗有BMS的Opdivo（nivolumab）和默沙东的Keytruda（pembrolizumab），即常说的O药、K药，以及刚刚上市的再生元/赛诺菲的Libtayo（cemiplimab-rwlc）；已上市的PD-L1单抗包括罗氏的Tecentriq（atezolizumab）、阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）、辉瑞/德国默克的B

29、avencio（avelumab） O、K两款药物已经获批用于难治/复发霍奇金淋巴瘤的二线用药， 如此严苛的用药环境仍取得了约70%的ORR，可见疗效之优秀表4：已上市PD-1单抗情况商品名通用名厂家OpdivoNivolumabBMS37.749.5PD-1KeytrudaPembrolizumab默沙东14.038.1LibtayoCemipimab-rwlc再生元/赛诺菲/Tecentriq Atezolizumab罗氏1.65.0PD-L1ImfinziDurvalumab阿斯利康/BavencioAvelumab辉瑞/德国默克/资料来源：各公司年报，申万宏源研究21图10：Keytr

30、uda的OS数据非常优秀16年销售额17年销售额（亿美元）（亿美元）资料来源：JCO，申万宏源研究中国消费行业报告文档资料2.2.2 PD-1单抗机理图 PD-1（程序性死亡受体1，programmed cell death protein 1）是T细胞表面的一种信号分子，用于调控T细胞的活性。当肿瘤细胞表面的PD-L1与PD-1结合时，会激活PD-1下游的信号通路，从而抑制T细胞的活性 PD-1单抗结合在PD-1上，一方面不会激活PD-1下游的信号通路，另一方面又阻隔了PD-L1对T细胞的激活作用，从而维持了T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。图11：PD-1作用机理图无其他血液瘤和白血病，以各种实

31、体瘤为主；细胞的PD-L1分子上，起到与PD-1单抗类似的功能。但是目前已上市的PD-L1单抗还没有任何血液瘤适应症。资料来源：Annual Review of Immunology，申万宏源研究22O药、K药是PD-1的代表，目前适应症除了霍奇金淋巴瘤以外尚除了PD-1单抗，还有PD-L1单抗，相对应的PD-L1就是作用于肿瘤中国消费行业报告文档资料2.2.3 PD-1单抗治疗霍奇金淋巴瘤的优越性 霍奇金淋巴瘤的RS细胞表面有着非常高表达的PD-L1，而这也是RS细胞逃避免疫系统的主要方式，因此PD-1单抗是非常理想的治疗药物 但是我们注意到并没有任何一个PD-L1单抗获批霍奇金淋巴瘤适应症

32、，究其原因可能是RS细胞除了通过高表达PD-L1来逃避免疫，也会高表达PD-L2，这也是一个特异性结合PD-1从而逃避免疫的方法。PD-1抗体可以通过结合PD-1同时阻断PD-L1、PD-L2，但是PD-L1单抗却无法有效阻断RS细胞通过PD-L2来逃避免疫 但是PD-1单抗并不能广泛的应用于所有淋巴瘤，因为只有少数几种淋巴瘤高表达PD-L1/L2，其他淋巴瘤很可能利用了其他途径逃避免疫表5：各种淋巴瘤亚型PD-L1/L2比例淋巴瘤亚型PD-L1（%）PD-L2（%） 淋巴瘤亚型PD-L1（%）PD-L2（%）经典霍奇金淋巴瘤42/51（82）20/49（41） 脾边缘区淋巴瘤0/5（0）0/

33、5（0）结节性霍奇金淋巴瘤9/12（75）0/11（0）淋巴浆细胞淋巴瘤0/4（0）0/4（0）弥漫大B细胞淋巴瘤13/125（10）5/83（6）外周T细胞淋巴瘤29/112（26）2/113（2）原发纵膈大B细胞淋巴瘤10/19（53）11/14（78） 间变性大细胞淋巴瘤12/15（80）1/15（7）滤泡性淋巴瘤0/163（0）0/163（0） 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤16/20（80）1/20（5）慢性淋巴细胞白血病0/30（0）1/26（4）T淋巴母细胞淋巴瘤0/9（0）0/7（0）套细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤0/2（0）0/2（0）朗格汉斯细胞组织细胞增生症0/2（0）0/3（0

34、）结节性边缘区淋巴瘤0/1（0）0/1（0）组织细胞肉瘤1/2（50）0/2（0）结外边缘区淋巴瘤0/11（0）1/9（9）滤泡树突细胞肉瘤4/5（80）2/5（40）23资料来源：Human Pathology，0/11（0）1/9（9）结外NK/T细胞淋巴瘤35/90（39）0/95（0）B淋巴母细胞淋巴瘤0/5（0）0/4（0）Rosal-Dorfman病0/3（0）0/2（0）申万宏源研究中国消费行业报告文档资料2.2.4 国内领先的6款PD-1单抗数据对比 国际上已经有BMS的Opdivo及默沙东的Keytruda两款药物可用于霍奇金淋巴瘤的治疗，而国内已经申请上市的4款PD-1单抗

35、中，百济神州的tislelizumab、恒瑞医药的camrelizumab、以及信达生物的IBI-308都以霍奇金淋巴瘤为首个上市适应症，一时间硝烟四起 从已有数据来看，百济神州的tislelizumab的疗效数据最可观，可以说遥遥领先，信达的IBI-308则紧随其后表6：国内PD-1单抗玩家临床数据对比信达百济恒瑞君实OpdivoKeytruda适应症cHLcHLcHL恶黑cHL恶黑cHL恶黑人数967013121100210210279ORR74.0%85.7%51.0%20.7%73.0%42.9%68.3%34.0%CR24.0%61.4%7.7%0.8%12.0%11.0%21.7%

36、5.0%资料来源：ASCO，Blood，Lancet，公司公告，申万宏源研究24中国消费行业报告文档资料2.2.5 PD-1单抗市场的决定性因素 除了疗效，价格、上市速度、适应症多寡、联合用药的潜力、能否进医保都是未来决定几款PD-1单抗谁能在市场上取得更好成绩的因素 目前来看，国产4款PD-1中，恒瑞在联合用药方面具备较大优势，百济则具备疗效的优势，信达和君实稍微落后疗效好表7：4款国产PD-1临床进度上市快肝癌重磅炸弹联合用药前景广阔小细胞肺癌安全性好资料来源：Insight，申万宏源研究25百济神州恒瑞医药信达生物君实生物3期3期非小细胞肺癌3期3期3期2期T细胞/NK细胞瘤2期2期2期

37、胃癌2期2期2期适应症广泛食管癌3期3期2期霍奇金淋巴瘤2期2期2期尿路上皮癌2期2期快速进医保黑色素瘤3期总计7743中国消费行业报告文档资料2.3 淋巴瘤/白血病亚型介绍：B细胞淋巴瘤/白血病 B细胞是体内产生抗体的淋巴细胞，由于不同的抗体需要不同的B细胞产生，所以B细胞在体内不断的分化和增殖，面临着较高的癌变风险 B细胞癌变导致的非霍奇金淋巴瘤约占我国非霍奇金淋巴瘤比例的69%，而B细胞癌变导致的白血病则占我国白血病比例的55%。这一比例在欧美更高，淋巴瘤占比84%，白血病占比60% 不同淋巴瘤/白血病亚型疗法不一，本文着重介绍：CD20抗体，BTK抑制剂，PI3K抑制剂，度胺/佐米类药

38、物，CAR-T疗法表8：B细胞淋巴瘤/白血病现有疗法汇总（放化疗除外）细胞类别病症ALLMCLFLDLBCLCLL/SLLMZLWM/LPLMM靶点CD19主要Bcr-Abl抑制药物剂，CAR-T资料来源：淋巴瘤诊疗手册，NCCN，申万宏源研究26BCMA，BTK，PI3K，BTK，PI3K，BTK，PI3K，BTK，PI3KCD20单抗，CD20单抗，CD20单抗，BTK抑CD20单抗，CD20单抗，度胺/佐米，PI3K抑制剂CAR-T制剂，PI3K抑制剂BTK抑制剂BTK抑制剂CAR-T前体B细胞套细胞滤泡性B细胞大B细胞小B细胞边缘区B细胞浆样细胞浆细胞CD19，CD20，CD19，CD

39、20CD19，CD20BTK，PI3KCD19，CD20CD19，CD20BTK，PI3KCD20单抗，BTK抑制剂，度胺/佐米中国消费行业报告文档资料2.3.1 CD20抗体：最经典的B细胞淋巴瘤/白血病疗法 CD20是仅在前B细胞和成熟B细胞中表达的一种分化抗原。由于它在95%以上的B细胞性淋巴瘤/白血病中表达，而在其他正常组织均不表达，因此通过针对该抗原设计抗体药物可以特异性的杀灭B细胞性淋巴瘤和白血病，是几乎所有B细胞性淋巴瘤/白血病的一线首选用药 目前已有三代CD20单抗上市，最早也是目前为止最成功的是1997年上市的利妥昔单抗，至今仍是CD20单抗领域的执牛耳者 国内仅有利妥昔单抗

40、上市，复宏汉霖的利妥昔单抗类似物已经申请上市，未来空间一是利妥昔单抗类似物，一是阿托珠单抗为代表的三代CD20单抗表9：CD20单抗汇总代际通用名厂家类型适应症利妥昔单抗罗氏/Biogen人鼠嵌合76.26所有B细胞NHL，CLL一代替伊莫单抗托西莫单抗GSK鼠源抗体-已经退市二代三代阿托珠单抗罗氏人源化抗体，Fc段改造2.87FL，CLL资料来源：公司公告，Insight，FDA，申万宏源研究27鼠源抗体0.12FL17年销售额（亿美元）Spectrum Pharmaceuticals , Inc. 奥法木单抗Genmab/诺华全人源抗体0.36CLL奥瑞珠单抗罗氏人源化抗体8.97MS中国

41、消费行业报告文档资料2.3.1 CD20单抗机理图 CD20单抗结合在病变B细胞上之后，会诱导抗体依赖细胞毒效应（ADCC），从而使巨噬细胞杀灭被CD20单抗结合的B细胞。除此之外，CD20还会诱导补体依赖细胞毒效应（CDC），导致被结合B细胞被补体系统消灭图12：CD20靶向药机理图源，二者其独特机制是抗体携带放射性元素90-Y和131-I，可利用放射性直接杀伤B细胞；在于他们都是全人源；了糖基化修饰，结合能力更强，资料来源：Nature Reviews，申万宏源研究28是人鼠嵌合体；替伊莫单抗和托西莫单抗同样是第一代CD20单抗，但是是纯鼠奥法木单抗和奥瑞珠单抗是第二代CD20单抗，与第一

42、代的区别阿托珠单抗为第三代CD20单抗，除了是全人源以外，其Fc段经过是罗氏力推的新一代产品中国消费行业报告文档资料2.3.1 利妥昔单抗：30年来依旧是最成功的CD20单抗 罗氏的利妥昔单抗（美罗华）1997年于美国上市，是最早上市的CD20单抗，它的出现标志着B细胞源的各类疾病开始进入靶向治疗阶段。由于上市后持续扩展适应症，全球总销售额也逐年攀升，2017年全球销售75亿美元 目前适应症包括B细胞导致的各种非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴性白血病（CLL），以及B细胞导致的自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎等） 美罗华于2002年在我国上市，2016年之前销量增速缓慢。2017年降价30

43、%进入医保目录，之后迅速放量，2017年PDB销量10.7亿元图13：2017年，利妥昔单抗全球销售额约75亿美金 图14：2017年，利妥昔单抗国内PDB销售额10.7亿元76004.0%300000741174002500007200700068001000006600500006400-1.0%00%2012201320142015201620172012201320142015201620171H18全球销售额（百万美元）YoY销售额（万元）销量（个）销售额增速销量增速资料来源：医药魔方，申万宏源研究资料来源：PDB，申万宏源研究2957,356 20000080%107,545 76

44、,661 2.0%1.5%15000060%94,304 61,648 20%120%100%70051.0%51,586 75003.5%3.0%71522.5%705768500.5%70,085 0.0%-0.5%中国消费行业报告文档资料2.3.1 利妥昔单抗：单药效果一般，联用化疗效果佳 利妥昔单抗单用时疗效只是一般，与化疗疗效相仿（当然毒性会低一些），与化疗联用之后可以大幅增强疗效 目前RCHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）和RCVP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+强的松）为最主流的联合用药方案，针对不同类别的B细胞淋巴瘤/白血病均有出色疗效（5年总生存率超

45、过70%）图15：RCHOP与CHOP疗效对比图16：RCVP与CVP疗效对比资料来源：NEJM，申万宏源研究资料来源：Blood，申万宏源研究30中国消费行业报告文档资料2.3.1 利妥昔单抗：专利已过期，生物类似物上市在即 鉴于利妥昔单抗市场份额如此巨大，因此其生物类似物也如雨后春笋般涌现，国内进度领先的是复星医药旗下的复宏汉霖，其HLX01已经申请上市，并通过了三合一审评 其他进入III期临床的还有神州细胞工程（石药集团已经购买了其商业权益）、信达生物、海正药业等，除此之外中信国健曾经申报过，但是后来撤回了，新东家三生制药也没有继续推进该项目表10：国内利妥昔单抗类似物进度名称企业名称获

46、批临床一期二期三期/BE上市申请获批上市HLX01复宏汉霖IBI301信达生物SCT400神州细胞工程利妥昔类似物海正药业WBP263华兰基因利妥昔类似物上海医药利妥昔类似物正大天晴利妥昔类似物丽珠集团利妥昔类似物南京优科利妥昔类似物山东新时代BAT4306F百奥泰资料来源：Insight，申万宏源研究31中国消费行业报告文档资料2.3.1 替伊莫单抗：一次失败的商业化尝试 Spectrum Pharmaceuticals的替伊莫单抗（泽娃灵）2002年于美国上市，相对于利妥昔单抗，替伊莫单抗最大的特点就是其抗体上有个放射性的钇原子（90-Y），本指望通过这一创新设计实现由CD20单抗靶向B细

47、胞、放射原子直接杀伤B细胞的功能，结果尽管在头对头与美罗华单药的对比中取得了一定的优势（但总生存期并无优势），但是却因为具有放射性，导致只有专门的核医学部门可以开此药的处方，在商业上非常失败 适应症方面，泽娃灵仅有滤泡性淋巴瘤（FL）一种适应症获批，2017年销售额也仅有1200万美元，跟美罗华形成鲜明的反差。图17：2017年，替伊莫单抗全球销售额约1200万美金表11：泽娃灵vs美罗华头对头比对35302520-10%15-20%10-30%5-40%0-50%201220132014201520162017全球销售额（百万美元）YoY资料来源：医药魔方，申万宏源研究资料来源：ASCO，申

48、万宏源研究32泽娃灵美罗华CR30%16%20%290%ORR80%56%1230221811PR45%36%TTS11.2m10.1m中国消费行业报告文档资料2.3.1 第二代CD20单抗：活在利妥昔单抗的阴影里 第二代CD20单抗包括Genmab/诺华的奥法木单抗和以及罗氏的奥瑞珠单抗。这一代的特点是由鼠源或人鼠嵌合抗体改为了全人源，然而这一改动并未取得太多实质性疗效或者安全性上的改进，主要是因为利妥昔单抗本身疗效已经很好，而严重不良反应率又比较低，因此替代空间不大 适应症方面，奥法木单抗为慢性淋巴性白血病（CLL），2017年销售额也仅有3600万美元；罗氏给自家的奥瑞珠单抗定位很清晰，

49、就是利妥昔单抗没有进入的适应症多发性硬化症（MS），该药物为首个治疗原发性MS的药物，2017年第一年上市，销售额8.84亿美元图18：2017年，奥法木单抗单抗全球销售额约3600万美金图19：奥瑞珠单抗用于原发性MS治疗12030%100806040200-40%201220132014201520162017全球销售额（百万美元）YoY资料来源：医药魔方，公司公告，申万宏源研究资料来源：NEJM，申万宏源研究3310%20%690%-10%9677574636-20%-30%中国消费行业报告文档资料2.3.1 第三代CD20单抗：利妥昔单抗Plus有望实现 第三代CD20单抗目前仅有罗氏

50、的阿托珠单抗上市，商品名Gazyva。与第二代相比，第三代CD20单抗不仅是全人源，而且对Fc段进行了改造，真正实现了减少免疫原性的同时增强抗原结合性，有望逐步替代利妥昔单抗的江湖地位，而且在美罗华即将面临生物类似物冲击的压力下，罗氏也在积极推广Gazyva 适应症方面，阿托珠单抗已经获得FL和CLL两项适应症，并且都进入了NCCN的一类推荐治疗方案，与利妥昔单抗地位相同。罗氏也在积极开展阿托珠单抗与BTK抑制剂联用，以求未来取得更多的适应症图20：2017年，阿托珠单抗全球销售额约2.83亿美金图21：Gazyva略微优效于美罗华30025050.0%20015013030.0%10020.

51、0%5010.0%00.0%201520162017全球销售额（百万美元）YoY资料来源：医药魔方，申万宏源研究资料来源：JCO，申万宏源研究3460.0%40.0%283199中国消费行业报告文档资料2.3.2 BTK抑制剂：CD20单抗统治地位的威胁者 尽管CD20单抗可以用于几乎所有B细胞源的淋巴瘤/白血病，但是毕竟疗效还不够好，因此也有许多其他方向的探索，BTK抑制剂就是其中最成功的一种，头对头比对中效果远胜利妥昔单抗。目前BTK抑制剂可以用于MCL、MZL、CLL、WM等疾病 目前已有两款BTK抑制剂上市，分别是2014年上市的伊鲁替尼，以及2017年上市的Acalabrutinib

52、 国内仅伊鲁替尼上市，百济神州的赞布替尼已经申请上市，首个适应症为MCL表12：BTK抑制剂梳理图22：伊鲁替尼与利妥昔单抗CLL适应症头对头比对通用名厂家伊鲁替尼强生/艾伯维44.66Acalabrutinib 阿斯利康0.03MCL赞布替尼百济神州-MCL、CLL、WM资料来源：医药魔方，FDA，申万宏源研究资料来源：Cancer Medicine，申万宏源研究35适应症17年销售额（亿美元）MCL、MZL、WM、CLL中国消费行业报告文档资料2.3.2 BTK抑制剂机理图 BTK全称Bruton酪氨酸激酶（Brutons Tyrosine Kinase），与CD20类似，BTK也是仅在B

53、细胞中表达的一种蛋白。BTK蛋白在B细胞分化、增殖等信号通路种处于核心位置，对其进行抑制可以阻止恶性B细胞继续分裂，从而控制B细胞源的淋巴瘤/白血病图23：BTK抑制剂靶向药机理图在国内上市；抑制剂，相对于伊鲁替尼，它们靶向BTK的特异性更好，因此安全性更好，疗效也更显著资料来源：百济神州招股说明书，申万宏源研究36强生和艾伯维联合销售的伊鲁替尼是第一代BTK抑制剂，目前已阿斯利康的Acalabrutinib和百济神州的赞布替尼是第二代BTK中国消费行业报告文档资料2.3.2 伊鲁替尼：小分子治疗B细胞瘤时代的引领者 强生/艾伯维联合销售的伊鲁替尼2014年于美国上市，是最早上市的BTK抑制剂

54、，目前适应症涵盖MCL、MZL、WM三种淋巴瘤以及CLL。伊鲁替尼已经证明BTK抑制剂在CLL领域疗效远胜于CD20单抗（vs利妥昔、奥法妥木） 上市后迅速成为重磅炸弹，2017年全球销售额达44.66亿美元，增速令人咋舌。EvaluatePharma预测2024年伊鲁替尼将成为全球排名第四的抗肿瘤药 伊鲁替尼已于2017年在我国上市，上市仅一年就迅速进入医保谈判目录，有望借助医保迅速放量图24：2017年，伊鲁替尼全球销售额约45亿美金图25：伊鲁替尼与奥法木单抗头对头比对5000700.0%4500400035003000250020001500100050000.0%2014201520

55、162017全球销售额（百万美元）YoY资料来源：医药魔方，申万宏源研究资料来源：NEJM，申万宏源研究37500.0%300.0%200.0%100.0%4466600.0%3083400.0%1443200中国消费行业报告文档资料2.3.2 Acalabrutinib：伊鲁替尼的第一个挑战者 Acalabrutinib是阿斯利康于2017年推出的BTK抑制剂，目前适应症为MCL，由于刚刚上市，再加上适应症较小，2017年销售额仅为300万美元 Acalabrutinib并没有与伊鲁替尼进行过头对头比对，但是从两者MCL适应症的数据进行简单对比，可以看出Acalabrutinib在疗效上要优

56、于伊鲁替尼 阿斯利康正在积极开拓Acalabrutinib的适应症，目前已有DLBCL、FL、MM、WM等淋巴瘤，甚至还进行了小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤试验（均与Keytruda联用）表13：MCL适应症二者比较表14：CLL适应二者比较伊鲁替尼Acalabrutinib伊鲁替尼AcalabrutinibORR75%81%ORR71%85%CR23%40%CR4%0%PR52%41%PR66%85%资料来源：NEJM，Lancet，申万宏源研究资料来源：NEJM，申万宏源研究38中国消费行业报告文档资料2.3.2 赞布替尼：有成为同品质最优潜力的国产药 百济神州的赞布替尼是全球进度排名第三，同

57、时也是国内企业排名第一的BTK抑制剂，目前已在国内申报上市，适应症为MCL和CLL 赞布替尼已经开展了对伊鲁替尼的头对头试验，从目前的结果来看可谓完胜伊鲁替尼：疗效更优、安全性也更好。而对比Acalabrutinib的WM适应症上的数据，赞布替尼也同样具备一定优势，另外Acalabrutinib的半衰期很短（30min），赞布替尼在用药方式上具备一定的优势 预计将于2019年在美国申请上市，如成功上市将成为走向全球市场的中国第一款创新药，同时数据上也是目前的Best-in-class表15：赞布替尼与伊鲁替尼头对头比对表16：三家在WM适应症上数据对比适应症 指标百济BTK伊鲁替尼WMCLLF

58、L安全性药物相关中断治疗3%资料来源：公司公告，申万宏源研究资料来源：EHA，ASCO，NEJM，Blood，申万宏源研究39Ibrutinib+RPlacebo+Rituxanituxan药物赞布替尼 Acalabrutinib IbrutinibIbrutinib人数5110663307575ORR92%93%91%97%92%47%VGPR43%29%16%17%23%4%3级AE42%52%6.5%ORR77%67%VGPR43%16%来源EHA 2018ASCO 2018NEJM 2015 Blood 2017 ASCO 2018 ASCO2018一线ORR100%86%二线ORR9

59、2%83%ORR41%21%一线停药0%15%二线停药4%22%中国消费行业报告文档资料2.3.3 PI3K抑制剂：前途坎坷，仍有价值 并不是所有新方向的探索都如BTK抑制剂一样成功，PI3K抑制剂就是一个不太成功的尝试 首款针对血液瘤的PI3K抑制剂是吉利德的Idelalisib，该药物与伊鲁替尼同年上市（2014年），针对的适应症也不比伊鲁替尼小，包括CLL和FL，但是销量上却是云泥之别，2017年Idelalisib全球销售额仅为1.49亿美元 另外两款针对血液瘤的PI3K抑制剂是2017年上市的拜耳的Copanlisib，适应症为FL，以及刚刚上市的Verastem的Duvelisib

60、，适应症为CLL和FL 三款PI3K抑制剂均未在国内上市，不过石药集团买了Duvelisib的国内权益表17：PI3K抑制剂研发进度名称企业名称获批临床一期二期三期/BE 上市申请 获批上市IdelalisibGileadCopanlisibBayerDuvelisibVerastem, 石药TaselisibRocheSeletalisibUCBLeniolisibNovartisRP-5264资料来源：药渡，申万宏源研究40Rhizen Pharmaceuticals, TG Therapeutics中国消费行业报告文档资料2.3.3 PI3K抑制剂机理图 PI3K全称磷脂酰肌醇3-激酶（