《药剂》第十五章 药物制剂的设计课件

1、第十五章 药物制剂的设计10/10/20221主要内容1）在处方前，全面掌握药物的理化性质、药理学与药物动力学特性；2）根据药物的性质和临床需要，结合临床前研究结果，确定最佳的给药途径，并选择适当的剂型；3）根据所确定剂型的特点，选择合适的辅料或添加剂；4）采用适当的测试手段，考察制剂的各项质量指标，并根据结果，对处方和制备工艺进行改进、优化或完善。 第一节 概述10/10/20222第二节 制剂设计的基础10/10/20223一、给药途径和剂型的确定1临床用药对给药途径与剂型的要求1）口服给药特点方便、安全。一般不能迅速起效。有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。剂型：片剂、胶囊剂、颗

2、粒剂、丸剂以及溶液剂、混悬剂、乳剂等。10/10/20224口服给药对剂型设计的要求：在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、溶出及吸收；避免胃肠道的刺激作用；克服首过作用；具有良好的外部特征，如外观、味道等；适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。10/10/20225剂型设计的要求：稳定性溶解性安全性，无菌、无热原，不会引起溶血等刺激性10/10/202273）皮肤给药特点：给药方便、安全、缓和，并可随时根据需要中断给药。剂型：软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂、硬膏剂等。10/10/202284）粘膜及腔道给药局部治疗：眼、鼻腔、口腔、耳道、阴道及直肠等全身治疗：口腔、鼻

3、腔、直肠及阴道等常用剂型：滴剂、软膏剂、气雾剂与喷雾剂、膜剂等，直肠、阴道及口腔给药还可以采用栓剂、片剂等剂型。特点：给药面积小、粘膜较敏感易受刺激、粘膜通透性好。要求：制剂体积小、剂量小、刺激性小。10/10/2022102药物的理化性质对给药途径与剂型的要求1）药物的溶解度 易溶于水的药物：各种途径给药 难溶于水的药物：溶出2）药物的脂溶性 油/水分配系数，油相通常为正辛醇。油/水分配系数适中，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。3）药物的稳定性 较稳定的剂型，选择适当的包装。10/10/202211二、制剂设计的基本原则1安全性药物制剂的安全性问题主要来源于药物本身，也与制剂的设计有关。2

4、有效性药物的有效性除了由药物结构决定外，还与剂型因素有关。3稳定性4可控性质量可控5顺应性 选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化制备工艺 10/10/2022122液体制剂与药物吸收 混悬剂、乳剂的吸收与粒子大小有关。血管内给药不存在吸收过程；肌内注射吸收较迅速且完全；眼部给药的溶液剂的吸收与粘度有关。3皮肤、粘膜给药制剂与药物吸收 影响吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮肤状态；2）药物的分子量、脂溶性；3）吸收促进剂；4）给药系统的性质。10/10/202214四、制剂的评价与生物利用度1毒理学评价 2药效学评价 3药物动力学与生物利用度研究生物利用度是评价制剂中药物吸收的速度和程

5、度。是保证药品内在质量的重要指标生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。10/10/202215二、文献检索获取参数的重要途径搜索引擎（Goole学术搜索；PubMed)光盘检索IPA,Drugs&pharmacology,MEDLINECBMDISC,中国期刊光盘数据库10/10/202217（一）溶解度和pKa 药物有机弱碱有机弱酸 溶解分子型 离子型 药物的pKapH条件 吸收三、药物的理化性质测定10/10/202218药物吸收机理药物分子型离子型生物膜

6、血液药物10/10/202219计算分子型、离子型药物的方法HendersonHasselbalch公式 弱酸性药物：pH - pKa = logA-/HA弱碱性药物：pKa - pH = logBH+/B分子型百分率的计算： 弱酸性药物：fu=1/1+10 pH - pKa弱碱性药物：fu=1/1+10 pKa - pH10/10/202220判断亲脂性特性： Ko/w = 油中药物浓度/水中药物浓度 = 正辛醇/水 （二）分配系数（partition coefficient） 生物膜（类脂质膜)亲脂性药物亲水性药物10/10/202221（三）熔点和多晶型（Polymorphism） 有的

7、药物结晶，由于晶格内分子排列形式不同而存在一种以上的晶型，称为多晶型现象。 稳定型溶解度小，熔点高 亚稳定型熔点低，溶解度高，溶解 速度快 不稳定型易转化为稳定型10/10/202222 例如：口 服新生霉素 结晶型 有效 无定型 无效 溶解度大 溶解度小 10/10/202224研究多晶型药物的方法1.溶出速度法2.X-射线衍射法 晶格排列3.红外分析法 晶格排列 能量 改变红外光谱4.差示扫描热分析法 热能与温度的关系5.热台显微镜 双折射现象和外表的变化10/10/202225（五）粉体学性质粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性10/10/202227四、稳

8、定性研究影响药物稳定性的因素：热、光、氧气、水分、pH、辅料为制剂处方设计、辅料及附加剂的选择、工艺条件的选择等提供依据确定合适的保管和贮存药物的条件和方法以及合适的包装设计起重要的指导作用 10/10/202228五、药物配伍研究1固体制剂的配伍研究 将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密闭置于室温以及较高温度（如55），观察其物理性质的变化，同时用DSC、DTA 、TLC或HPLC进行分析，并与以上药物和辅料在同样条件下单独保存的样品进行对比实验。 热分析法研究和预测药物和辅料之间物理化学的相互作用。10/10/2022292液体制剂的配伍研究 1）pH反应速度图溶液和混悬液：在酸性、碱性、

9、高氧环境以及加入络合剂和稳定剂时，不同温度下的稳定性。2）液体制剂注射剂：药物置于含有重金属（同时含有或不含络合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）等附加剂的条件下研究。口服药物制剂，药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、表面活性剂和缓冲液等的配伍。10/10/202230第四节 药物制剂处方的优化设计 优化过程包括1）选择可靠的优化设计方案，以适应线性或非线性模拟2）建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度3）优化最佳工艺条件优化技术的优点省时，降低成本以达到产品设计的要求提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性提高和保证最终产品的质量10/10/202231二、优化法1单纯形优化

10、法2拉氏优化法3效应面优化法4实验设计 1）析因设计：又称析因试验，是一种多因素的交叉分组试验。2）星点设计3）正交设计：是一种用正交表安排的多因素多水平的试验设计，采用普通的统计分析方法分析实验结果。4）均匀设计：多因素试验设计方法，比正交设计法试验次数更少的优点。应用优化技术成功的关键在于实验设计。10/10/202232第五节 新药制剂的研究与申报药品注册申请包括：新药申请、仿制药申请和进口药品申请及其补充申请和再注册申请。10/10/202233新药申请：未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。仿制药申请：生产已经由国家药品监督管理局颁布

11、的正式标准的药品注册申请。进口药品申请：在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正的注册申请。 10/10/2022341、化学药品1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的

12、新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。10/10/2022352、中药、天然药物

13、1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。10/10/2022363、生物制品1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品

14、。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。10/10/202237剂 型制剂基本评价项目片 剂外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性（休止角）、含量均匀度（小剂量片剂）胶囊剂外观、内容物的流动性（休止角）、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量胶囊）、密度、有关物质、含量颗粒剂性状、粒度、溶出度、有关物质、含量、溶化性、干燥失重注射剂外观、色泽、澄明度、PH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒滴眼剂溶液型：性状、可见异物、PH、渗透压、再分散性（多剂量产品）、PH、有关物质、含量软