基因变异和疾病

1、关于基因变异与疾病第1页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四疾病基因型基因表型基因或基因组中存在的变异或多态性基因变异在表达产物的表现蛋白质修饰状态的改变功能改变疾病的分子机制第2页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四第十章基因变异与疾病第3页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四前言性状：生物所具有的形态、功能或生化的特点基因变异：在世代传递过程中，基因的组成和结构发生的改变，从而引起性状的改变单核苷酸多态性拷贝数多态性意义进化的源泉表型多样性和疾病易感性的遗传学基础遗传病产生的根源第4页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期

2、四致病突变：导致疾病发生的基因变异生殖系突变体细胞突变突变基因可通过生殖细胞产生的配子传递给后代，使后代产生遗传病，是人类遗传病的本质之一生殖细胞以外的突变 是引发肿瘤的重要因素前言第5页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四第一节 基因变异的基本概念一、基因变异包括DNA多态性和致病突变二、人基因组中有多种类型的基因变异三、基因变异是可以遗传的基因变异：是指DNA的序列组成或结构在传递过程发生了改变，也称基因突变第6页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四一、基因变异包括DNA多态性和致病突变依据基因变异在人群中的分布和生物学效应，将其分为DNA多态性和致病突

3、变DNA多态性 着重说明DNA序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性致病突变 强调遗传变异会引起基因功能的显著改变中性突变：发生在结构基因上而不影响基因功能的基因突变第7页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四二、人基因组中有多种类型的基因变异依据：DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响点突变（point mutation）大片段突变（gross mutation）短串联重复突变（short tandem repeat mutation, STR mutation）拷贝数变异（CNV）每一类基因变异均包含DNA多态性和致病突变第8页，共32页，2022年，5月20日

4、，5点52分，星期四人基因组中三类常见的DNA多态性变异类型定义人基因组中的频率SNP给定人群中基因组的给定位点发现的单个核苷酸变异，人群中出现的频率1%人基因组中约有1000万个STR可变数目的16bp核心单元组成的重复序列，一般总长度1%时，称为拷贝数多态性目前尚不清楚，估计50kb的LCV约占人DNA序列的12%第9页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四第10页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四几种常见的结构基因突变点突变突变类型定义生物学效应同义突变发生在三联密码子的第三位碱基仍编码相同的氨基酸，不影响蛋白质结构，可不产生表型变化错义突变通常涉及三

5、联密码的头二位碱基中的一个氨基酸发生改变，当影响蛋白质活性中心时，影响其功能，有时不影响蛋白质的活性，无明显表型改变无义突变突变使编码氨基酸的密码子变成三个人类基因终止密码子之一多肽链合成提前终止，通常产生无活性的多肽链第11页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四突变类型定义生物学效应剪接突变位于内含子与外显子内或交界处影响RNA剪接的突变使剪接效率降低或产生异常剪接子，抑制正常基因表达启动子突变位于启动子区影响基因转录的突变使受累基因转录水平抑制或增强移码突变在DNA分子中插入、缺失少数几个非三的整倍数的碱基突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变，由于其下游出现新终止密码使产

6、生缩短或延长的多肽链，蛋白质失活或功能异常几种常见的结构基因突变点突变第12页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四几种常见的结构基因突变大片段突变和STR突变突变类型定义生物学效应大片段 突变缺失在特定位点减少了一段数十到数千个碱基对DNA片段结构基因序列丢失使基因产物缺如；重排造成编码产物异常或影响基因表达插入在特定位点增加了一段数十到数千碱基对DNA片段使插入点序列重排导致受累基因表达失活或激活重排特定位点的DNA片段的排列顺序改变，如倒位、重复等通常可使基因表达产物剂量增加或影响基因表达，导致细胞功能的紊乱STR突变三联体重复扩增DNA中的三个核苷酸重复序列的拷贝数异常

7、扩增一般发生在结构基因区，通过影响基因的表达导致受累基因功能异常第13页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四返回目录返回主页第14页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四返回目录返回主页第15页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四基因变异与蛋白质的活性改变的关系第16页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四返回目录返回主页第17页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四三、基因变异是可以遗传的第18页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四第二节 基因变异的生物学效应功能失去性突变功能获得性突变使基

8、因功能减弱使基因功能增强单倍型不足反义RNA转录/基因组修饰转录因子基因变异影响mRNA稳定性的变异显性负效应转录增强作用增强子的位置效应剂量效应SNP创造新启动子获得性RNA堆积第19页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四单倍型不足给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持正常的细胞功能GATA3与HDR综合征抑癌基因失活与肿瘤使基因功能减弱的变异单倍型：人体二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全部基因组第20页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四反义RNA转录/基因组修饰结构完整的基因由于反义RNA封闭和甲基化作用

9、而沉默使基因功能减弱的变异第21页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能减弱的变异转录因子基因变异转录因子的基因发生突变，产生异常的调节因子，即会影响其调节的下游基因的正常转录，导致基因功能减弱的生物学效应GATA1与-地贫HSF4与儿童白内障 -珠蛋白正常表达-珠蛋白正常表达量减少第22页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能减弱的变异影响mRNA稳定性的变异mRNA非翻译区的变异导致mRNA稳定性下降-珠蛋白变异与-地贫第23页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能减弱的变异显性负效应基因变异导致参与组成蛋白质复

10、合体的某一成员蛋白产生功能缺陷，该突变蛋白虽仍能与野生型蛋白形成多蛋白复合体，但却是该蛋白复合体完全或部分丧失了功能，引发显性表型P53与肿瘤长Q-T间期综合征第24页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四第二节 基因变异的生物学效应功能失去性突变功能获得性突变使基因功能减弱使基因功能增强单倍型不足反义RNA转录/基因组修饰转录因子基因变异影响mRNA稳定性的变异显性负效应转录增强作用增强子的位置效应剂量效应SNP创造新启动子获得性RNA堆积第25页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能增强的变异转录增强作用一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基因表

11、达水平提高，产生异常表型人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFH）另一方面，一些转录因子与某些DNA特异性序列结合，可抑制基因转录活性当该转录因子的编码基因发生变异或者与之结合的DNA序列产生突变时，其结合性能改变，从而使其对下游的靶基因失去转录抑制作用WT1与Wilms肿瘤第26页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能增强的变异增强子的位置效应 -地贫增强子：距离调控的靶基因启动子130Kb 通过调节特有的染色质高级结构及其特异性蛋白因子的结合作用接近被调节的靶基因第27页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能增强的变异剂量效应基因拷贝数

12、的变异是使基因功能增强的主要机制之一PMP22基因扩增与腓骨肌萎缩病的C-MYC基因扩增与肿瘤第28页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能增强的变异SNP创造新启动子SNP：给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异不直接影响基因编码功能，但有一些有潜在的调节功能-地贫第29页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四使基因功能增强的变异获得性RNA堆积不同致病基因缺陷引起具有共同临床表型肌强直性腺衰竭胰岛素耐药性心血管畸形白内障肌营养不良强直性肌营养不良症第30页，共32页，2022年，5月20日，5点52分，星期四基因突变对于基因功能的影响，其本质性生物学效应可以理解为以下两方面突