从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物课件

1、 从抗凝机制的角度 理解和选择抗凝药物北京大学人民医院 心内科 孙艺红 从抗凝机制的角度 理解和选择凝血系统及抗凝治疗靶点Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物抗凝血酶天然抗凝物蛋白C/蛋白S天然抗凝物组织因子途径抑制物多靶点抗凝药肝素类单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII凝血系统及抗凝治疗靶点Alban S. Current Ph抗凝药物的发展历程单靶点、 直接、有效、

2、安全、方便1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT抗凝药物的发展历程单靶点、 直接、有效、安全、方便1930s 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂常用抗凝药物 香豆素类：华法林常用抗凝药物40年代华法林进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低

3、分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血，KP Link 从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床40年代华法林进入临床1930s1940s1980s1990“住手！我能再试试华法林吗？”华法林曾经的“毒药”“住手！我能再试试华法林吗？”华法林曾经的“毒药”凝血因子 活化并结合于磷脂表面1.K

4、O-reductase- warfarin 敏感2.K-reductase -warfarin 相对抵抗 蛋白S 蛋白C7华法林抗凝作用机制凝血因子 活化并结合于磷脂表面1.KO-red肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒基因P450 CYP2C9凝血因子前肽（ 1.5 ）因子叶绿醌 中草药 肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶SR西因治疗急诊住院的药物N Engl J Med 2011;365:2002-12 因治疗急诊住院的药物N Engl J Med 2011;36华法林的利弊有效（当INR 最佳

5、时）,口服,无肝素诱导血小板减少症风险给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢治疗窗狭窄与食物和药物相互作用多出血并发症优点 不足华法林的利弊有效（当INR 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂常用抗凝药物 香豆素类：华法林常用抗凝药物80年代低分子肝素进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaI

6、Ia)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT80年代低分子肝素进入临床1930s1940s1980s19肝素类抗凝药物Alpha granulesPF-4FcgRIIa肝素片段肝素类抗凝药物Alpha granulesPF-4FcgRI2002年磺达肝癸钠进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT2002年磺达肝

7、癸钠进入临床1930s1940s1980s1磺达肝癸钠与肝素比较ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175磺达肝癸钠与肝素比较ACCP7.Chest 2004;126 香豆素类：华法林 间接凝血因子抑制剂依赖体内的抗凝血酶，间接抗凝诱发

8、HIT的风险（磺达肝癸钠除外）随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强常用抗凝药物 香豆素类：华法林常用抗凝药物2004年口服直接凝血酶抑制剂1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖AT2004年口服直接凝血酶抑制剂1930s1940s1980s新型口服抗凝药物TFPI (tifacogin)Fondaparinux

9、Idrabiotaparinux RivaroxabanApixabanDarexabanEdoxabanBetrixabanDabigatranORALPARENTERALDX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAPC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005TTP889新型口服抗凝药物TFPI (tifacogin)Fondap抗Xa还是抗a？抗Xa还是抗a？因子Xa比凝血酶具有更平缓的

10、量效反应曲线这表明，因子Xa抑制剂可能有更广泛的治疗窗 （即更大的治疗剂量范围）020406080100120050100150200250凝血时间 (s)凝血酶因子Xa酶稀释度Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49因子Xa比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线这表明，因子Xa抑制达比加群增加急性冠脉事件ACEv, acute coronary eventsUchino K & Hernandez AV. Arch Intern Med, Published online January 9, 2012.doi:10.1001/archinternmed.2

11、011.1666达比加群增加急性冠脉事件ACEv, acute corona直接凝血酶抑制剂增加急性冠脉事件Meta-Analysis：Randomized Trials with Oral Direct Thrombin Inhibitors（DTIs）-2012 ACC A total of 30470 patients (RELY, RECOVER, THRIVE, SPORTIF III and V) DTIs were associated with significantly higher rates of myocardial infarction as compared to

12、warfarin, OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005The results remained significant when the revised RELY data were used (OR 1,27)Ramin Artang, Oral presentation, Mar 25,ACC 2012直接凝血酶抑制剂增加急性冠脉事件Meta-Analysis：2008年利伐沙班进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂

13、II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖AT2008年利伐沙班进入临床1930s1940s1980s19X-射线单晶衍射结构: 人Xa因子/ 利伐沙班复合物直接因子Xa抑制剂小分子抑制剂直接作用于因子Xa的活性中心无需辅助因子抑制各种状态的因子Xa （血浆中游离的 、凝血酶原酶复合物中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）Roehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005

14、;3:514521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104直接因子Xa抑制剂利伐沙班X-射线单晶衍射结构: 人Xa因子/ 利伐沙班复合物直接因子利伐沙班抑制血浆中游离因子Xa 、纤维蛋白中的因子Xa和凝血酶原酶活性游离因子Xa 1凝血酶原酶活性1纤维蛋白结合的因子Xa 2体外实验利伐沙班浓度 (nM)0.010.11101001,000抑制因子Xa活性 (%)020406080100Data from 1Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; 2Depasse

15、 F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104利伐沙班抑制血浆中游离因子Xa 、纤维蛋白中的因子Xa和凝利伐沙班抑制凝血酶形成时间 (分)01020304050凝血酶 (nM)020406080100120对照5 nM 利伐沙班10 nM 利伐沙班20 nM 利伐沙班50 nM 利伐沙班80 nM 利伐沙班100 nM 利伐沙班体外研究Adapted from Gerotziafas GT et al. J Thromb Haemost 2007;5:886888.利伐沙班抑制凝血酶形成时间 (分)01020304050凝血利伐沙班对血小板聚

16、集无直接影响1Perzborn et al., ICT 2004; 2Fareed et al., ISTH 2005; 3Kubitza et al., ASH 2005利伐沙班对血小板聚集无直接影响1Perzborn et al利伐沙班剂量依赖性抑制血栓形成大鼠静脉血栓形成*Perzborn E, et al. J Thromb Haemost. 2005;3:514-521.Data are mean SEM; *p0.05; *p0.01; *p 120 kg 020406080100120140160180024681012141618202224期: 体重对利伐沙班PK和PD的影响

17、对药代动力学(PK)无相关影响对AUC无影响体重50 公斤的个体中，Cmax增加24%，但不认为具有临床相关性PK和药效学(PD)密切相关Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:21826.利伐沙班10mg利伐沙班血浆浓度 (g/l)时间 (小时)体重7080 kg体重 50 kg 体重I期：肾功能损害对利伐沙班PK、PD的影响肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高药效（如延长的PT）也随肾功能不全程度增加而增加轻、中度肾功能不全的患者已入组临床II期及III期研究时间 (小时)PT (x-fold c

18、hange from baseline)048121620241.01.8健康对照者(CrCl 80 ml/min) 轻度肾功能损害(CrCl 5079 ml/min) 中度肾功能损害 (CrCl 3049 ml/min) 重度肾功能损害 (CrCl 30 ml/min) 04812162024050100150200250利伐沙班血浆浓度(g/l)Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703712利伐沙班 10mgAUC：血药水平时间曲线下面积I期：肾功能损害对利伐沙班PK、PD的影响肾功能损害程度增高肝功能损害对利伐沙

19、班PK、PD的影响轻度肝损害患者与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响中度肝损害患者延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达峰时间和 AUCHalabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635健康者 (n=16) 轻度肝损害(n=8) 中度肝损害(n=8) 4812162024PT (x-fold relativechange from baseline)01.01.52.02.5利伐沙班10mg20024048121620050100150250300利伐沙班血浆浓度(g/l)时间 (小时)肝功能损害对利伐沙班P

20、K、PD的影响轻度肝损害患者Halab利伐沙班 10 mg，一日一次给药方案：对大多数的成人患者均适用在极端人群中，利伐沙班10 mg，一日一次给药，在稳态时利伐沙班血药浓度预测Mueck W, et al. Thromb Haemost. 2008;100:453-461. 024681012141618202224050100150200250300平均水平的患者 (ODIXa-OD.HIP 研究): 65 岁, 75 公斤, CrCL 90 ml/min置信区间年龄90岁的患者 肌酐清除率 30 ml/min的患者 体重40kg的患者年龄90岁、体重40公斤的患者时间 (h)利伐沙班血药

21、浓度 (g/l)利伐沙班 10 mg，一日一次给药方案：对大多数的成人患者新型抗凝药物的PK/PDRuff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41CYP = cytochrome P450; NR = not reported 新型抗凝药物的PK/PDRuff CR and Giugli利伐沙班广泛的临床研究计划全球超过6万例患者入

22、组/利伐沙班广泛的临床研究计划全球超过6万例患者入组http:小结：理想抗凝药物应具备的特点小结：理想抗凝药物应具备的特点小结：不同类型抗凝药物的优点比较小结：不同类型抗凝药物的优点比较Thank You!从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物课件ACCP 指南ACCP 指南华法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaXIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白S华法林Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-237华法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋30年代普通肝素进

23、入临床研究1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 1916年WH Howell（药学家）和J McLean（医学生）从动物肝脏中提取出肝素1930s，生产出无毒肝素水溶剂用于临床目前市售肝素由动物肠子提取，组成差异极大30年代普通肝素进入临床研究1930s1940s1980s11990s直接凝血酶抑制剂-阿加曲班19

24、30s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖AT1990s直接凝血酶抑制剂-阿加曲班1930s1940s1 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比- 不依赖体内的抗凝血酶- 无诱发HIT的风险- 单一因子靶向性抗凝活性常用抗凝药物 香豆素类：华法林常用抗凝药物Xa因子抑制

25、剂纤维蛋白原Factor IIa(凝血酶)纤维蛋白Factor II(凝血酶原)因子Xa是共同凝血途径的第一步抑制因子Xa可抑制凝血酶爆发式生成Xa组织因子VIIaXIIaXIaIXa内源性凝血途径外源性凝血途径Xa因子抑制剂纤维蛋白原Factor IIa(凝血酶)纤维因子Xa抑制剂与凝血酶抑制剂的比较抑制 Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1Xa 因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象2-4Xa 因子抑制剂治疗窗宽5抑制Xa 因子不影响初级止血6Xa 因子作为一个高度专一的靶点，凝血以外的作用有限（仅有促凝和促炎作用）1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:

26、1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612因子Xa抑制剂与凝血酶抑制剂的比较抑制 Xa因子可以更加有效对因子Xa选择性增加对抗凝疗效的影响1. Nurmohamed MT et al. Lancet 1992;340:152156; 2. Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:18331840; 3. Bller HR et al. Ann Intern Med 2004;140: 867873; 4. Bller HR et al. N Eng J Med 2003;349:16951702对因子Xa选择性增加对抗凝疗效的影响1. Nurmohame利伐沙班有效治疗静脉血栓栓塞Biemond et al., Thromb Haemost 2007; 97: 471-477静脉血栓形成模型 - 兔颈静脉血栓模型利伐沙班1.0 mg/kg i.v.3.0 mg/kg i.