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1、文档编码 : CM4Z9J4I8G5 HD5H2C5L10G8 ZW7U3X2T9G6简 介肿瘤标志物的定义:肿瘤标志物是可以在血清、血浆、其他体液、组织提取物或石蜡固定的组织中检测到的自然生长的分子,用于确定肿瘤存在、 评判病人预后以及对病人的治疗成效进行监测;肿瘤标志物存在于细胞浆和细胞核中,与细胞表面膜相连,在血液中进行循环;大多数肿瘤标志物可以用免疫学的技术进行检测;1998 年 5 月,NACB(美国临床生物化学学会)召开研讨会,起草了肿瘤标志物的分析检测以及临床应用的指导原就;1997 年 EGTM(欧洲肿瘤标志物组织)正式成立,进行临床相关的肿瘤标志物及其检测质量把握和标准化治理
2、;质量要求和质量把握肿瘤标志物检测前的要求对病人的信息进行充分明白,确保试验结果的精确性;肿瘤标志物分析检测的要求 中意的测试结果来自于符合要求的标本以及经过室内质控(IQC )和试验室间质量评判(EQA)监测评价的有效的试验方法;室内质控和室间质控的监测评判包括试验的重复性、接受的标准、 所用基质的影响、动力学范畴、参考品、稳固性、分析结果的理论数据、试验方法(具体内容见表 1);自动化的免疫分析仪器所得试验结果的分析内和分析间变异系数分别 5% 和 10% ,这是手工分析难以达到的;各试验室仍应留意影响试验特异性的因素;表 2 总结了三个最重要的可能引起肿瘤标志物检测结果错误的缘由;肿瘤标
3、志物分析检测后的要求 表 3 列出了 EGTM 对肿瘤标志物分析检测后的要求;用 EQC 进行试验室间检测结果的评判和比较特殊重要;表 1:与肿瘤标志物检测质量把握相关的试验因素表 2. 引起肿瘤标志检测错误结果的潜在因素表 3. 肿瘤标志物检测分析后的重点要求乳腺癌通过询问医生猎取病人的临床信息美国 2022 年诊断出 203 ,500 多例乳腺癌新增病例,39 ,600 名妇女死于乳腺癌;美国妇女在一生中大约有 11% 的机会患乳腺癌;目前,美国超过 1000 ,000 的妇女患有、期乳腺癌;虽然目前的医学水平仍不能预防和完全治愈乳腺癌,但随着医学诊断和治疗水平的进展,越来越多患者的病情都
4、能得到有效把握;另外,乳腺癌的早期诊断(包括病人乳房的自我检查、乳房 X 射线检查、和临床检查)能够显著降低病人的死亡率;虽然肿瘤标志物不能代替影像检查,但可以为病人的临床诊治供应有用的信息;肿瘤标志物临床上主要用于选择治疗方案、推测疾病进程和复发以及对治疗成效进行监测;以下为正在使用或建议使用的肿瘤标志物:雌激素和孕激素受体 CA15-3 BR27.29CA27.29 CEA HER-2/neuc-erb B2oncoprotein 雌激素和孕激素受体雌激素和孕激素受体是主要的乳腺癌组织肿瘤标志物,包括 p53,c-erb B2HER-2/neu 等类固醇受体; 类固醇受体是目前纳入标准细就
5、(14-17 )中唯独的组织标志物;虽然 NACB 或 EGTM在起草指导原就时仍来不及考虑其他的指标,但现在 HER-2/neu 的检测结果已经用于准备乳腺癌转移的病人是否应当接受单克隆抗体Herceptintrastuzumab的治疗;雌激素和孕激素受体的临床应用除了乳腺癌的一般特点,如肿瘤大小、病理学类型、腋窝淋巴结状况外,蛋白质生物标志物在评判肿瘤的生长速度、侵袭力和恶变可能的差异上也是很有价值的;雌激素和孕激素受体已经用作激素 如: tamoxifen,toremifene,droloxifene“ 抗雌激素”、medroxyprogesterone acetate和 megestr
6、ol acetate 治疗反应的推测指标;雌激素和孕激素受体的水平仍作为推测指标用于评价激素治疗的么应和副反应;另外,性激素受体也是诊断评判乳腺癌或类似病例的预后因子;总的来说, 雌激素受体阳性的肿瘤病人至少在短期内预后良好,而雌激素受体阴性的病人通常为恶性肿瘤患者;大约 30% 肿瘤雌激素受体阴性或大于 75% 肿瘤雌激素受体阳性的乳腺癌病人会发生肿瘤转移并且在 10 年内死亡;雌激素和孕激素受体已经和其他因子一起作为预后的检测指标以区分高复发危险(预后不良)和低复发危险(预后良好)乳腺癌病人的肿瘤类型;美国临床肿瘤协会(ASCO)的临床实践指导原就同意依据雌激素和孕激素受体的水平确定绝经前
7、和绝经后乳腺癌病人的肿瘤是否转移以及对临床治疗进行指导;参考值范畴由于很少对不患有乳腺肿瘤的妇女进行雌激素和孕激素受体的检测,因此参考值范畴仍不确定;配体结合技术和酶免疫分析技术的测定结果说明,没有肿瘤的乳腺组织中性激素受体含量很低(100fmol/mg提取蛋白时,临床诊断所要求的总不精确度就为 30 40% ;分析后结果报告的留意事项来自临床协作试验 cooperative clinical trials 的资料提示:人乳腺癌活检组织中雌激素和孕激素受体水平小于 10 15 fmol/mg 提取蛋白时无临床意义;Kd 值为 1-9 10 -10M 至 1-910 -11M ,指示高亲和性的雌
8、激素 受体,而 Kd 值为 1-9 10 -9M 至 1-9 10 -10M ,就指示高亲和性的孕激素受体;雌激素 受体和其他性激素受体异构体的配体结合特性也已争论清楚;应依据分析方法报告出 Cut-off 值;有些机构仍建议报告年龄段的受体分布状况,由于受体水平是和年龄相关的(图 1);CA15-3 CA15-3 是高分子量的粘蛋白(糖蛋白),称为 MUC-1;已经由分别出的乳腺癌转移到肝脏中的肿瘤膜纯化提取物的单克隆抗体(clone DF3 )和抗人脂肪球抗体(clone 115D8 )对其进行了鉴定;乳腺癌粘蛋白类的肿瘤标志物包括 BR27.29 ,CA-549 ,MCA,CA-M26
9、和 CA-M29 ;这些粘蛋白具有相像的灵敏度和特异性,使用一种以上的粘蛋白肿瘤标志物并不能供应更多的信息; FDA 只批准了 CA15-3 和 BR27.29 用于乳腺癌和乳腺癌转移病人的临床诊断;临床应用尽管癌胚抗原(CEA)已经用于乳腺癌转移的检测,但近期大量的争论结果确立了 CA15-3的相对优势;简而言之,CA15-3 的水平和病人的临床状态以及肿瘤治疗的应答有关,现已用于60 80% 乳腺癌转移病人的评判;争论结果说明,CA15-3 肿瘤标志物可用于乳腺癌病人治疗过程中病情的进程和消退的监测;EGTM 的指导原就建议同时使用 CA15-3 和 CEA 来提高临床检测的灵敏度;一些争
10、论小组报导,在临床上同时使用 CA15-3 和 CEA 比单独使用 CA15-3 能够检测出更多的早期复发肿瘤患者;肿瘤的肝脏和骨转移病人的早期检查,使用系列肿瘤标志物具有更高的灵敏度,而肿瘤的早期诊断对于病人的治疗和存活都具有极其重要的意义;目前 CA15-3主要用于监测乳腺癌的活动;以后的工作是要制订出 CA15-3 对治疗和预后随访监测临床意义的指导原就;分析测试前预备和样本贮存进行 CA15-3 的检测可以接受新颖分别的血清样本;CA15-3 在 4 下可以稳固 24 小时;建议将血清贮存于-20 (短期)或-70 (长期),以备复试时使用;如需长期贮存,就不能使用变性胶(CA15-3
11、 在变性胶的存在下表现出明显的不稳固);分析中的留意事项每个试验室都应对 CA15-3 的分析方法、分析精密度和参考值范畴进行验证,以确定临床诊断的界限值;分析后结果报告的留意事项应进行进一步的争论来确认性别、种族、年龄和绝经情形对正常人和乳腺癌病人 CA-153 表达的影响,制订出肿瘤标志物的参考值范畴文献;BR27.29CA27.29 BR27.29 是新近争论出的粘蛋白类乳腺癌肿瘤标志物家族(包括 CA15-3 )的成员,是由粘蛋白抗原( MUC-1 )产生的不同类型的抗体;BR27.29 单克隆抗体的反应序列和用于 CA15-3 分析的 DF3 抗体的反应序列在抗原准备簇图谱中相重叠;
12、临床应用已有大量关于 BR27.29 用于乳腺癌的检查和诊断方面的争论;同 CA15-3 一样, BR27.29 可用于乳腺癌的常规检查,但也缺乏灵敏度和特异性;有报导认为,BR27.29 比 CA15-3 灵敏度高但特异性较低;总之,许多机构都用 BR27.29 的水平来评判高复发危险的乳腺癌病人病情复发情形并对晚期病人的病情进展进行监测;这些应用争论认为 BR27.29 的水平反映出肿瘤的活性,为晚期肿瘤转移病人的检查供应了临床证据;已有报导将 BR27.29 用于推测期或期乳腺癌患者的病情复发;近期的争论也提示 BR27.29 的水平可以推测患有骨骼疾病的乳腺癌病人的肿瘤骨转移;分析前留
13、意事项和标本的储存由于 BR27.29 是含糖抗原 MUC-1 家族的成员,所以可以和其他肿瘤相关抗原一样,用经过处理的血清或血浆进行 BR27.29 的测定,但须主要考虑分析过程中抗体的酶裂解;使用新颖分离的血清样本测定 BR27.29 ;样本在 4 下可稳固 24 小时, 为保证其稳固性,建议将其贮存于-20 (短期)和-70 (长期),以备复试之用;冻融对 BR27.29 稳固性的影响需要进行进一步的争论;分析中的留意事项每个试验室应对 BR27.29 的分析方法、精密度、参考值范畴和临床诊断界线值进行验证,BR27.29 分析测试的灵敏度和特异性应符合临床规范的要求;没有常用分析基质对
14、 BR27.29 分析测试影响的报导, 但对此需进行进一步的争论;应对分析方法灵敏度的争论进行重点质量把握;建议建立 BR27.29 的参考样本并将其作为室内质控对测试结果进行评判;分析后结果报告留意事项建议结果报告中声明 BR27.29 的临床应用限于对有进一步病变的乳腺癌患者的随访;NACB 和 EGTM 关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议1 雌激素和孕激素受体的状况被用于判定乳腺癌病人是否对激素治疗(如 tamoxifen )产生应答; ASCO(美国临床肿瘤协会)临床实践指导原就同意对绝经前和绝经后的乳腺癌病人初次就诊时就定量检测这些受体的水平;只有在活检组织的样品量不行能进行受体定量
15、检测的情形下才进行免疫组织化学分析;不能供应新颖组织时,也可使用石蜡包埋的组织进行免疫化学分析;2 雌激素和孕激素受体水平为 3035fmol/mg 提取蛋白时,制订临床治疗方案对测定结果总不精确度的要求是 10 20% ;而雌激素和孕激素受体水平 100fmol/mg 提取蛋白时,测定结果总不精确度的要求就为 30 40% ;3 ASCO 临床实践指导原就认为应对绝经前和绝经后的乳腺癌转移病人进行雌激素和孕激素受体的定量测定, 以帮忙制订临床治疗方案;免疫组织化学分析;只有当活检组织不行能进行受体定量检测时才能进行4 CA15-3 或 BR27.29 的测定对于经治疗后无症状的期和期乳腺癌患
16、者病情复发的早期诊断具有重要意义;乳腺癌病人的高 CA15-3 水平指示存在肿瘤转移;5 体循环中 CA15-3 浓度的降低指示病人的治疗应答良好;而 CA15-3 浓度的连续或上升就指示患者病情进展或治疗应答不佳;因此建议用 CA15-3 跟踪乳腺癌病人的临床情形;另外, EGTM仍建议同时检测 CEA 进行肿瘤转移的早期诊断;6 由于在其他的恶性和非恶性疾病中也可见 CA15-3 水平的上升,因此 ASCO 临床实践指导原就规定不能仅使用 CA15-3 进行乳腺癌的诊断和病情确定;7 BR27.29 的临床应用仅限于有进一步病变的乳腺癌患者的随访;8 应在分别出血清后马上进行 CA15-3 的检测;血清样本贮存于 4 可稳固 24 小时;建议将血清贮存于-20 (短期)或 -7
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