妇科恶性肿瘤保留生育及内分泌功能治疗

1、妇科恶性肿瘤保留生育及内分泌功能的治疗袁勇吉林省肿瘤医院前言妇科恶性肿瘤占所有女性肿瘤的12%-15% ，尽管多数发生于老年女性，但仍有21%发生于年轻未育女性，而抗肿瘤治疗经常会对其生育功能有影响。目前，随着手术、放化疗水平及分子生物学的不断进展，肿瘤患者的存活率逐渐上升，临床治疗目的已不限于延长生存期，提高患者的生活质量已成为妇科医师的主要任务因此对于年轻未育患者首先面临的问题是如何保留生育及内分泌功能。 妇科恶性肿瘤保留生育及内分泌功能治疗的理论依据1、宫颈癌 （1）宫颈癌生长速度相对较慢；（2）宫颈癌的直接浸润主要沿主韧带以横向水平为主，很少纵向浸润至宫体（3）向输卵管、卵巢方向转移极

2、少早期宫颈癌的卵巢转移率很低 Bloemers等1研究表明，早期鳞癌的卵巢转移率50岁的b期以前的浸润性癌患者，根治性子宫切除加上盆腔淋巴结清扫是常规术式。手术治疗给这些患者提供了保留卵巢功能的机会。?保留方式：卵巢原位保留卵巢移位保留 卵巢移植 卵巢埋藏 宫颈癌保留内分泌功能临床资料分析易学兰1等对 98 例接受保留卵巢的根治性子宫切除术的早期宫颈癌患者进行半年以上的术后随访，测定性激素（FSH、E2）水平。 临床特征 分组 FSH(IU/L) E2(pmol/L) 年龄 40(n=37) 51.27.5 33.15.2 分期 a (n=59) 31.23.5 65.17.9 b (n=28

3、) 33.53.6 61.27.1 a (n=11) 34.34.3 60.47.5 病理 鳞癌(n=82) 33.88.9 61.37.6 腺癌(n=16) 33.48.7 62.17.1 卵巢移位手术 移位(n=65) 34.28.1 33.77.6 原位(n=33) 33.18.0 33.67.5 术后放疗 是(n=54) 75.16.2 42.87.1 否(n=45) 29.64.8 112.39.8结果：40 岁患者发生术后卵巢功能衰竭和 3个月5例有效，1例复发，4例妊娠122Niwa甲羟孕酮400600 mg/d,连续使用610个月,每4周诊刮1次,随诊30个月以上。所有患者在治

4、疗期间内获缓解,7例接受助孕技术, 5例足月分娩; 8例复发, 4例切除子宫;无远处转移和死亡。203 王华英复旦大学肿瘤医院 口服 醋酸甲地孕酮 160 mg/d每12周进行1次疗效评估；无效者改行手术治疗，完全缓解者巩固1个疗程后进入随访阶段。17例(85.0%)患者完全缓解，所有均存活。4例复发，1例再次行孕激素治疗后缓解，另外3例患者接受手术治疗。6例计划妊娠患者2例自然受孕，其中1例患者已顺产一健康女婴。164钟 梅PR阳性者口服160mg/d 醋酸甲地孕酮，若治疗效果不佳，排除疾病进展后短期联用30mg 他莫昔芬；PR阴性者联用60mg 枸橼酸托瑞米芬治疗 获缓解 11 例( 69

5、%) 复发 1 例( 9%) 自然妊娠 3 例，成功分娩 2 例1 Ota T,YoshidaM,KimuraM, eta.l Clinicopathologic study of uterine endometrial carcinoma in youngwomen aged 40 years and youngerJ. Int JGynecolCancer, 2005, 15(4): 6572Niwa K, Tagami K, Lian Z, et al1Outcome of fertility-preserving treatment in young women with endome

6、trial carcinomas1BJOG,2005, 112: 317-32013王华英等.年轻早期高分化子宫内膜样腺癌或子宫内膜不典型增生保留生育功能的期临床研究.中国癌症杂志,2013,22:424-429.4钟梅等. 16 例早期子宫内膜癌患者保留生育功能的疗效观察.临床肿瘤学杂志.2014,19:164-167.临床资料目前,对孕激素治疗药物的种类、剂量及治疗时间尚不统一；病情缓解后是否继续治疗、分娩后是否预防性切除子宫等尚有争议。孕激素保守治疗患者的妊娠率较低,这可能与孕激素治疗有关,以助孕技术提高妊娠率的安全性还有待进一步研究。子宫内膜癌保留内分泌功能一般认为子宫内膜样癌为激素依

7、赖性肿瘤，卵巢转移率为12%，因此原则上在手术时应切除双侧卵巢。随着内膜样癌年轻化的趋势，目前已有人开始尝试为这些年轻患者保留卵巢的手术治疗选择标准：1.年龄40岁；2.子宫内膜样癌；3.Ia期G1或G2；4.腹腔细胞学阴性；5.术中卵巢活检病理阴性；6.无可疑淋巴结转移；7.患者迫切要求；8.有随诊条件。在选择保留卵巢时，应在术中切下子宫后切开标本，选择子宫病变轻的一侧卵巢保留。临床资料1 张宇等.临床拟诊I期的年轻子宫内膜癌患者保留卵巢的探讨.中华妇幼临床医学杂志.2010,12:387-390.2刘继红等.年轻子宫内膜癌患者保留卵巢功能的可行性分析.海南医学.2013,10:2848-2

8、850研究项目研究对象结果结论中山大学附属医院120002009年收治74例拟诊I期子宫内膜癌患者年轻患者术后不同病理类型、腹水细胞学阳性与否、有无淋巴结转移进行比较，附件转移发生率无显著意义；而不同分化程度及有无肌层浸润比较，有显著意义（P0.05)，5年生存率为100%。病理类型、子宫病灶大小(2 cm)、深肌层浸润、CA125水平是发生卵巢转移的高危险因素(P0.05）。年轻子宫内膜样腺癌患者在进行彻底手术病理分期，确定无卵巢转移高危因素后，可以选择保留卵巢功能，并应对保留卵巢患者严密随访。子宫肉瘤保留生育及内分泌功能治疗全子宫双附件切除术对于希望保留生育功能的年轻妇女，Nam1等认为，

9、如肿瘤较小，低度恶性，并由肌瘤恶变而来，可以考虑保留子宫。年轻子宫肉瘤患者能否保留卵巢的问题一直受到关注。目前认为，保留卵巢应仅限于临床期别早的平滑肌肉瘤，特别是由肌瘤恶变而来的年轻患者。子宫内膜间质肉瘤因其表达雌激素受体，卵巢甾体类激素可以刺激肿瘤的生长，应常规切除卵巢，但仍具争议。 1 Nam JH, Park JY.Update on treatment of uterine sarcomaJ.CurrOpin.Obstet Gynecol 2010; 22(1): 36-421子宫肉瘤保留生育及内分泌功能子宫平滑肌肉瘤（ leimyosarcoma, LMS）保留生育功能手术子宫平滑肌

10、肉瘤年轻未生育患者知情同意肌瘤核除术后宫腔镜、盆腹腔CT/MR、胸片， 各项检查正常有报道，8例平滑肌肉瘤保留生育功能手术， 随访42个月，3例活产，1例死于复发。 Gyencol Oncol 1998,70:348-350子宫内膜间质肉瘤患者25岁高分化子宫内膜间质肉瘤合并低分化子宫腺肉瘤病灶切除术，保留子宫及卵巢术后化疗3疗程：VP-16 100mg 5d DDP 75mg 5d 米非司酮 20mg/d40个月后足月分娩 Lei Yan,Fertil Steril,2010，93：269 e1-e3. 子宫内膜间质肉瘤（endometrial stromal sarcoma,ESS）保留生

11、育功能手术早期平滑肌肉瘤、绝经前患者可考虑保留卵巢子宫平滑肌肉瘤(LMS)子宫内膜间质肉瘤(ESS)保留卵巢国内外争议目前，国内学者认为，子宫内膜间质肉瘤对激素敏感,双附件切除术已经成为标准手术的组成部分，因为雌激素可能是ESS的激动剂，具有刺激肿瘤生长的作用和增加肿瘤复发的风险1。但Chu等研究表明，保留卵巢是否会增加复发风险尚未达成一致,切除双附件是否增加生存优势也未得到验证,因此,对年轻、未绝经妇女常规切除双附件可能会导致过度治疗2。 1李桂兰等.子宫肉瘤治疗新进展.国际妇产科学杂志.2013,6:262-265 2Chu MC, Mor G, Lim C, et al. Low-gra

12、de endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects. Gynecol Oncol, 2003, 90:170-176. 卵巢癌保留生育及内分泌功能治疗上皮性肿瘤育龄：17.4%生殖细胞恶性肿瘤：可见于2030岁，罕见20岁：70%的卵巢肿瘤为生殖细胞来源其中1/3为恶性，75%无性细胞瘤发生于10-30岁，10%-15%为双侧颗粒细胞瘤：青春期前患者占5%；其它分布于各年龄段；双侧病变仅占2%。支持细胞间质细胞肿瘤：罕见，常见于20-40岁，40岁占75%，双侧性探查或活检均阴性） 细胞分化好(G1) 有密切随访条件 完成生育后根据情况再行子宫和对

13、侧附件切除术 基本一致的谨慎意见存在的疑问I期G1、G2肯定安全吗？I期G1、G2 ，患者强烈要求？除分期、分化程度外，组织学亚型？“保留生育功能的手术”范围？对侧楔切？腔镜手术？术后如何监测？是否化疗？完成生育后或多次尝试未生育根据情况再行子宫和对侧附件切除术？是否可以超促排卵？卵巢生殖细胞恶性肿瘤 （OGCT）5年存活率：40岁：96.8%、95.4%、74.5% I-II期：97.6% III-IV期：85.5% 未成熟畸胎瘤：94.3% 无性细胞瘤：99.5% 内胚窦瘤：85.4% 只切除患侧附件，几乎不受期别限制 除内胚窦瘤外，Ia期术后随访 Ia期及内胚窦瘤，术后化疗：BEP、PV

14、BGerm Cell TumorsNCCN未强调做分期手术！卵巢性索间质肿瘤颗粒细胞肿瘤占70%80%5年生存率：期：90%、期5574% -期2250%患侧附件切除，须做分期手术I期术后可不化疗可远期（20年后）复发完成生育后是否行根治术尚有争议Sex cord-stromal TumorsNCCN强调做分期手术！再次强调-大部分强调做分期手术！要有原则，更需充分知情同意！卵巢性索间质肿瘤卵巢上皮癌临床资料法国妇科肿瘤协会一项多中心研究, 分析卵巢上皮性癌患者采取保留生育功能手术的临床结局和生育情况。入组标准:同一病理学家诊断,患者年龄40岁,行保留生育功能手术,有明确的手术病理分期,Ic期

15、以上的患者行铂类化疗,随诊1年以上。因此,该中心建议,Ia期以上的卵巢上皮性癌患者不宜行保留生育功能手术。N(34例) 复发（11例）妊娠Ia Ic IIa30 3 1 Ia Ic 7 4 9例11次卵巢上皮癌临床资料 浙江大学医学院附属妇产科医院2000年-2005年 入组标准：组织病理学诊断为上皮性卵巢癌;年轻、渴望保留生育功能;已接受了保留子宫和一侧卵巢或部分卵巢的保留生育功能的手术。共13例，随访到8例。结论:Ia期,G1上皮性卵巢癌患者保留生育功能的治疗是安全的, 但是Ic期患者应谨慎。N(13例)Ia Ic IIIa无瘤生存带瘤生存妊娠(次)7 5 171 5卵巢上皮癌临床资料 但

16、有学者将手术指证扩大至G3、IC期Raspagliesi ：保守手术 Ia 2例、Ic 2例和c 6例，无一例复发Schilder：52例Ia、Ic(Gl-G3)患者行保守手术，5年、10年生存率分别为98、93，与接受根治术者相当Olivier： 复发于保留卵巢：Ic：11% Ic期5例保守者：3例复发，2例死亡Morice： 在所有高于Ia接受保守手术患者中，810例发生了复发， Ic全部复发因此，对于Ia期卵巢上皮癌保留内分泌功能是可行的,但是高于Ia期尚无定论。卵巢生殖细胞恶性肿瘤临床资料因此认为,保留生育功能的手术联合术后化疗,晚期肿瘤患者同样也可保留生殖功能。总数 64例1 Tan

17、gir 16例2 EL-Lamie 共妊娠29例Ic、IIc、IIIa各2例，IV期1例，因外院术后转入未分期9例1例IIIA期未成熟畸胎瘤患者出现局部复发和远处转移外,其他患者均无复发迹象。13例恢复正常月经,3例怀孕 结果 I 20例 II 8例 III 1例1 Tangir J,Zelterman D, Ma W, et al1Reproductive function after conservative surgery and chemotherapy for malignant germ cell tumors of the ovaryJ1Obstet Gynecol, 2003,

18、101(2):251-25712 EL-Lamie I K, Shehata N A, Abou-Loz S K, et al1Conservative surgical management of malignant ovarian germ cell tumors: the experience of the Gynecologic Oncology Unit at Ain Shams UniversityJ.Eur J G ynaecol Oncol, 2000,21(6):605-6091NCCN我国临床指南 2006年，美国临床肿瘤学会(ASCO)发表了第1个肿瘤患者(包括成人和儿童)保留生育功能诊治的临床指南：2012年，该指南由专家小组修订，新版指南的总体推荐原则基本未变。根据我国的具体情况，借鉴ASCO制定保留生育功能诊治临床指南的经验，汇总和分析相关数据库的重要文献，通过妇科肿瘤学、生殖医学、妇科内分泌学专家充分讨论，达成共识，制定了中国第一部妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南。指南的不足目前尚缺大型和 (或) 随机对照的临床试验。现有数据循证医学的证据不强。多中心临床研究刚起步，因而判断干预手段是否有效、是否从肿瘤控制和生育结局等方面综合评价疗效以及对后代的长期健康问题认识等方面证据不